EA016300B1 - НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB - Google Patents

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB Download PDF

Info

Publication number
EA016300B1
EA016300B1 EA200800175A EA200800175A EA016300B1 EA 016300 B1 EA016300 B1 EA 016300B1 EA 200800175 A EA200800175 A EA 200800175A EA 200800175 A EA200800175 A EA 200800175A EA 016300 B1 EA016300 B1 EA 016300B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
haloalkyl
heteroaryl
Prior art date
Application number
EA200800175A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800175A1 (ru
Inventor
Йоханн Лебан
Харальд Шмитт
Кристина Вольф
Стефано Пегораро
Андреас Вуцик
Original Assignee
4ЭсЦэ АГ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2005/008261 external-priority patent/WO2006032322A1/en
Application filed by 4ЭсЦэ АГ filed Critical 4ЭсЦэ АГ
Publication of EA200800175A1 publication Critical patent/EA200800175A1/ru
Publication of EA016300B1 publication Critical patent/EA016300B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ih), или их фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или их фармацевтически приемлемым пролекарствам или стереоизомерам, где значения радикалов такие, как они определены в описании изобретения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (Ш), или их стереоизомеру, или их возможным фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или фармацевтически приемлемым пролекарствам этих соединений для применения в качестве лекарственного средства. Соединения по изобретению особенно полезны для лечения заболеваний, ассоциированных с аномальной и гиперпролиферацией клеток млекопитающих, в особенности людей. В частности, они полезны для лечения заболеваний, характеризующихся гиперпролиферацией Т-клеток.
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые подходят для лечения заболеваний, которые можно лечить путем модуляции клеточных сигнальных каскадов у эукариот, например рака, иммунологических или воспалительных заболеваний и вирусных инфекций; и к дополнительным способам получения этих соединений и их применению.
Гомеостаз Т-клеток является критическим для поддержания иммунной толерантности. Дефекты Тклеточного гомеостаза могут привести к аутоиммунной патологии. Аутоиммунные заболевания включают широкий спектр клинически различных форм, которые имеют общую этиологию, неправильный, направленный против собственного организма иммунный ответ.
Такой иммунный ответ также может быть следствием трансплантации органа. На основании данных предполагается, что при аутоиммунных заболеваниях первичную роль играет Т-клеточная реактивность. Измерение пролиферативных ответов в Т-лимфоцитах представляет собой широко используемый анализ измерения иммунокомпетентности (КШе^еш, 1. е! а1. 1. №иго1тшипо1. 133, 217-24, 2002).
Авторы изобретения использовали нерадиоактивный способ измерения Т-клеточной пролиферации ίη νίίτο (Ме55е1е. Т. е! а1. Сйшса1 апб ΌίαβηοΠίο ЬаЬогаЮгу 1тшипо1оду 687-692, 2000). Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) выделяли из человеческой крови, полученной от доноровдобровольцев. РВМС выделяли путем центрифугирования в системе АССиЪРГЛ, используя Ш8ТОРАО1;Е.
РВМС стимулировали РНА (фитогемагглютинин) и пролиферацию клеток измеряли с использованием колориметрического способа с включением бром-уридина, используя набор для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) фирмы Росйе.
Регуляция иммунного ответа контролируется различными сигнальными путями, такими как передача сигналов с рецепторов Т-клеток или ΤΝΡ (фактор некроза опухоли) (Сйеп, О. е! а1. 8с1епсе 296, 1634-1635, 2002). Для дополнительной характеристики мишеней соединений, которые, как обнаружили авторы изобретения, активны в анализе Т-клеточной пролиферации, авторы изобретения тестировали соединения на их способность ингибировать человеческую протеосому.
Наибольшей нейтральной протеолитической активностью в цитозоле и ядре обладает протеосома, представляющая собой 208 частицу (700 кДа), обладающую множественной пептидазной активностью. Непрерывный оборот клеточных белков по убиквитин-протеосомным путям используется иммунной системой для скрининга присутствия аномальных внутриклеточных белков (ОапШта, Ν.Ρ. е! а1. Иа1. Бю1есЬпо1. 2000, 18(5), 538-43; Оо1бЬегд, А.Ь. е! а1. Уинге 357, 375, 1993).
Убиквитин-протеосомный путь играет важную роль в регуляции активности ΝΕ-κΒ, являясь ответственным за деградацию ингибитора ΙκΒ-α. Для того чтобы стать мишенью для деградации в протеосоме, ΙΚΒ-α сначала должен быть подвергнут селективному фосфорилированию по сериновым остаткам 32 и 36, а затем убиквитинилированию (Сйеп, Ζ.Τ е! а1. Се11 84, 853-862, 1996; Βτο^η, К. е! а1. 8с1епсе 267, 1485, 1995).
Транскрипционный фактор ΝΕ-κΒ регулирует транскрипцию важного набора генов, вовлеченных в воспалительные ответы Р.А. е! а1. Се11 87, 1, 13-20, 1996). Ингибиторы протеосомы блокируют деградацию ΙκΒ-α и активацию ΝΕ-κΒ (Тгаескпег е! а1. ΕΜΒΟ 1. 13, 5433, 1994).
Патенты, в которых описаны ингибиторы протеосом, указаны в обзорах (Абашк, 1. е! а1. Апп. Рет. Меб. Сйет. 31, 279-288, 1996) и в патентах И8 6117887, И8 5834487, XVΟ 00/004954, ΧΧΌ 00/04954, ΧΧΌ 00/170204, ΧΧΌ 00/33654, ΧΧΌ 00/64863, ΧΧΌ 00/114324, ΧΧΌ 99/15183, ΧΧΌ 99/37666.
В данном изобретении авторы описывают новые химические соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении протеосом.
ΝΕ-κΒ (ядерный фактор-κΒ) представляет собой эукариотический транскрипционный фактор ге1семейства, который локализуется в цитоплазме в неактивном комплексе в виде гомо- или гетеродимера. Преимущественно он существует в виде гетеродимера, состоящего из субъединиц р50 и р65, связанных с ингибиторными белками семейства ΙκΒ, обычно ΙκΒ-α (Ό. Тйапок е! а1., Се11 80, 529, 1995). ΝΕ-κΒ активируется в ответ на различные стимулы, среди которых имеются воспалительные цитокины, ультрафиолетовое (УФ) излучение, форболовые эфиры, бактериальные и вирусные инфекции. Стимуляция запускает высвобождение ΝΕ-κΒ из ΙκΒ вследствие фосфорилирования и последующей деградации белка ΙκΒα (Р.А. РаенеНе е! а1., Аппи. Рет. Тшшипой 12, 141, 1995) с помощью протеосомы. После высвобождения ΝΕ-κΒ перемещается в ядро, где он связывается с ДНК в специфических κΒ-сайтах и индуцирует транскрипцию различных генов, кодирующих белки, вовлеченные в контроль иммунных и воспалительных ответов, среди прочих, интерлейкины, Т№-а, ΝΟ-синтаза и циклооксигеназа ΙΙ типа (8. Сптт е! а1., 1.
- 1 016300
Вюсйет. 290, 297, 1993). Соответственно, считают, что ΝΡ-кВ является ранним медиатором иммунных и воспалительных ответов и вовлечен в контроль клеточной пролиферации и в патогенез различных заболеваний человека, таких как ревматоидный артрит (Н. Векег е! а1., Сйп. Ехр. 1ттипо1. 99, 325, 1995), ишемия (А. 8а1ттеп е! а1., Вюсйет. Вюрйуз. Вез. Сотт. 212, 939, 1995), артериосклероз (А.8. Ва14^1п, Аппа1з Веу. 1ттипо1. 212, 649, 1996), а также в патогенез синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
Ингибирование ΝΡ-кВ-опосредованной транскрипции генов может достигаться путем ингибирования фосфорилирования ингибиторного белка 1кВ, ингибирования деградации 1кВ, ингибирования ядерной транслокации ΝΡ-кВ (р50/р65), ингибирования связывания ΝΡ-кВ с ДНК или ΝΡ-кВопосредованной транскрипции ДНК (1.С. Ерша! е! а1., Опсодепе 18, 6896, 1999).
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (1п), или его фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемым пролекарствам или стереоизомерам
где А представляет собой ΝΒ2, 8 или О;
! равно 0-4;
г равно 0 или 1;
В2а независимо представляет собой Н, ОН, 8Н, ΝΗ2, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;
В3а независимо представляет собой Н, ОН, 8Н, ΝΗ2, ^(ΝΒ7)ΝΒ7'Β8, -(СН2)рарил, -(СН2)уВ7В8, -С(О^В7В8, ^=СВ7В8, ^В7С(О)В8, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;
Ва представляет собой Н, галоген, алкил, -С^ВУв7'В8, -(СН2)рарил, -(СН2)уВ7В8, -С(О^В7В8, ^=СВ7В8, циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
В1 представляет собой -С(О)В7а, -С(О)СНВ7В8, -КОУВ В8 -С(О)ОВ7, -В7С(О)В8 или -С(8)В7Ь;
В2 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, или В1 и В2 вместе с атомом Ν или атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную или, по меньшей мере, частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере один или более чем один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, и кольцо может быть замещено одним или более чем одним В9;
В3 представляет собой Н, -С(О^ВаВь, галоген, алкил, галогеноалкил, арил, гетероарил, ОН, 8Н, \В4ОВ'5, Ν^ гидроксиалкиламино, алкиламино, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил или галогеноалкилокси;
Ва представляет собой Н, галоген, алкил, ^(ΝΒ7)ΝΒ7 В8, -(СН2)рарил, -(СНДуВ^8, арил, -Ο^ΝΒ^8, -Ν ΓΒΊβ8, -ΝΒ^^Β8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино или гетероарил;
Вь независимо представляет собой Н, -СН -ОН, -8Н, -СО2В4', -С(О)В4', ЛОЛК4. -ΝΒ4'Β5', -С^^В^В8, -8О2-алкил, -8О2В4', 8О3В4', -Ν^Β^Β5', -ΝΒ^ΟΒ4, ^В^-СО-галогеноалкил, -ΝΘ2, -ΝΒ4'8О2-галогеноалкил, ^В^ЗО^алкил, -ΝΒ4-СО-алкил, -ΝΒ4 (СН2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -((ΝΒ4 )ΝΒ4бензимидазолил, -((ΝΒ4 )ΝΒ4бензтиазолил, -((ΝΒ4 )ΝΒ4бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
В4', В4'', В5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, ^(ΝΒ^ΝΒ^Β8, -(СН2)рарил, галогеноалкил, -(СНДуВ^8, -ССО^В”^8, -^СВ^^ВУО^8, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
В7, В7', В8 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ариламино, гетероарил или арил;
В7а представляет собой циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
В7Ь представляет собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
X представляет собой ΝΒ2, О или 8;
Ζ представляет собой Ν или СВ2;
- 2 016300
К2 представляет собой Н, алкил, -0(Θ)ΝΚ7, -С(О)КЬ, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
р равно 1-6;
ц равно 1-6;
К9 независимо представляет собой Н, -ΟΝ, -ОН, -ЗН, алкокси, алкилтио, -СО2К4', -С(О^К7К8,
^К4-8О2-галогеноалкил, ^К4-8О2-алкил, -ΝΚ4-СО-алкил, -ΝΚ4(СН2)ргетероарил, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоген, галогеноалкил, алкиламино, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3,
-С^К4 )ΝΚ4 бензимидазолил, -С^К4 )ΝΚ4 бензтиазолил, -С^К4 )ΝΚ4 бензоксазолил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галогеноалкилокси, гетероциклоалкил, -(СН^^^СОК8, арил или гетероарил;
где С1-С6алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С1-С6алкил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К'', -СОNНК, -СК''О, -ЗО^К'', -ΝΚ''-СО-галогеноалкил, ^О2, ^К'^ЗО^галогеноалкил, ^К'^ЗО^алкил, -ЗО2-алкил, -ΝΕ''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К'' независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;
С2-С6-алкенильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С2С6алкенил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем К';
алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С1-С6-алкильную, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К'; где К' является таким, как определено выше;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от з до 8 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен К', как определено выше;
алкоксигруппа означает группу О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено вы ше;
алкилтиогруппа означает группу З-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеноалкильная группа означает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкил^-Ν- или группу НО-алкил^Н-, где алкильная группа является такой, как определено выше;
алкиламиногруппа означает группу Н^алкил или Ν-диалкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
ариламиногруппа означает группу Н^арил или Ν-диарил, где арильная группа является такой, как определено выше;
гетероарильная группа означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, где гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим кольцом, и указанные гетероциклическая группа или конденсированное кольцо могут быть независимо замещены одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
при условии, что исключены следующие соединения:
о где К1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил или замещенный арилалкил;
К2 независимо представляет собой -ΝΚ3Κ4,
К3 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К4 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К5 независимо представляет собой Н, СОК6, СО2К6, 8ОК6, 8О2К6, 8О3К6, алкил, циклоалкил, алкокси, -ΝΗ2, алкиламин, -НК7СОК6, галоген, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К6 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -ΝΗ2, алкиламин, арил или гетероарил;
К7 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, арил или гетероарил;
р равно 0 или 1; ς равно 0 или 1;
X представляет собой СО или 8О2.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (1й) или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к композиции, содержащей соединение общей формулы (Ш), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (1й), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей соединение общей формулы (Ш), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток.
В предпочтительном воплощении заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией клеток, выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, гнездной алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи, плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, обыкновенного псориаза, псориаза волосистой части головы, каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции, аллергической контактной экземы, раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующегося пемфигоида слизистых оболочек, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы, липоидного некробиоза, узловатой эритемы, лишая Видаля, простого ограниченного хронического пруриго, узловатого пруриго, острого пруриго, линейного 1дА-зависимого дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи, лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы, фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции трансплантат против хозяина, акне, розацеа, рубцевания, келоидов, витилиго, актинического кератоза, гиперкератозов, таких как эпидермолитический гиперкератоз, персистирующий чечевицеобразный гиперкератоз, волосяной кератоз, и ихтиоза.
В еще одном предпочтительном воплощении заболевание, характеризующееся гиперпролиферацией клеток, выбрано из группы, состоящей из гематологических или солидных опухолей.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (Ш), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, включающей сердце, мозг, периферическую конечность, почку, печень, селезенку и легкое, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или
- 4 016300 где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей соединение общей формулы (ЧН), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, включающей сердце, мозг, периферическую конечность, почку, печень, селезенку и легкое, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения общей формулы (ЧН), или его фармацевтически приемлемой соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера.
Настоящее изобретение также относится к применению композиции, содержащей соединение общей формулы (ЧН), или его фармацевтически приемлемую соль с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемое пролекарство или стереоизомер и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменция с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III), или их фармацевтически приемлемым солям с кислотой или основанием, или их фармацевтически приемлемым пролекарствам или стереоизомерам
где К1 представляет собой -С(О)К7а, -С(О)СНК7К8, -ε(Ο)ΝΚ7Κ8, -С(О)ОК7, -К7С(О)К8 или -С(8)К7Ь;
К2 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, или К1 и К2 вместе с атомом N или атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную или, по меньшей мере, частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере один или более чем один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из О, N и 8, и кольцо может быть замещено одним или более чем одним к9;
К4а представляет собой Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, -С( Ν Κ7)ΝΚ7 К8, -(СН2)рарил, -(СЧ 12)р\Ч<Ч<8, -С(О):^7К8, -Ν СЧКЧК8, -ΝΚΥ^Κ8, галоген, гетероарил или арил;
К3 представляет собой Н, -С(Ο)NΚаΚЬ, галоген, алкил, галогеноалкил, арил, гетероарил, ОН, 8Н, ΝΚ^Κ5, ΝΗ2, гидроксиалкиламино, алкиламино, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил или галогеноалкилокси;
К4 представляет собой Н, ОН, 8Н, ΝΗ2, алкокси, галогеноалкилокси, галоген, алкил, -€(ΝΚ7)ΝΚ7Κ8, -(СН2)рарил, -(€Η2)ρΝΚ7Κ8, -С(О)\Ч<Ч<8, -Ν СЧКЧК8, -ΝΚΥ^Κ8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
К5 представляет собой галоген, алкил, -€(ΝΚ7)ΝΚ7Κ8, -(СН2)рарил, -(€Η2)ρΝΚ7Κ8, -С(О)\Ч<Ч<8, -Ν=€Κ7Κ8, -ΝΕΥ^)^, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
Ка представляет собой Н, галоген, алкил, -€(ΝΚ7)ΝΚ7Κ8, -(СН2)рарил, -(ΟΗ2)ρΝΚ7Κ8, -С(О)\Ч<Ч<8,
- 5 016300
-Ы=СК7К8, -ΝΚ7Ο(Θ)Κ8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
Кь независимо представляет собой Н, -СН -ОН, -ЗН, -СО2К4', -С(О)К4', -8Ο2ΝΚ4', -ΝΚ4'Κ5', -С(О)ХВ7К8, -ЗО2-алкил, , -ЗО2К4', ЗО3К4', -Ы=СК4'К5', -ЫК4'С(О)К4, -ЫК^-СО-галогеноалкил, -ΝΟ2, -ΝΚ4’ЗО2-галогеноалкил, -ИКАЗО^алкил, -И^-СО-алкил, -ХК4(СН2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, -О(СН2)Р[О(СН2)Р]ЧОСН3, -^ХК^^ЫК^ензимидазолил, -ί.’(ΝΚ4 '^М^'бензтиазолил, -С(ХК4)ХК4'бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
К4, К4, К5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, -^ΝΚ7)ΝΚ7'Κ8, -(СН2)рарил, галогеноалкил, -(СН2)РМВ7К8, -С(О)МК7К8, -Ы=СК7К8, -МК7С(О)К8, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
К7, К7', К8 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ариламино, гетероарил или арил;
К7а представляет собой циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
К7Ь представляет собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
А представляет собой СО или ЗО2;
X представляет собой ΝΚ2, О или З;
Ζ представляет собой Ν или СК2';
К2 представляет собой Н, алкил, -С(О)ЫК7, -С(О)КЬ, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
р равно 1-6;
с.| равно 1-6;
К9 независимо представляет собой Н, -ΟΝ, -ОН, -ЗН, алкокси, алкилтио, -СО2К4', -С(О)К4а, -С(О)МК7К8, -ЗО;\К4. -ЫК4'К5', -ЗО2-алкил, -ЗО2К4', ЗО3К4', -Ν==СК4'К5', -ХК4'С(Ο)К4, -МК4'-СОгалогеноалкил, -ЫО2, -ЫК4'-ЗО2-галогеноалкил, -ХК^ЗО^алкил, -ХВ4'-СО-алкил, -ХК4'(СН2)ргетероарил, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоген, галогеноалкил, алкиламино, -О(СН2)Р[О(СН2)Р]ЧОСН3, -^Х^'^Х^'бензимидазолил, -С(ХК4)ХК4'бензтиазолил, -Ο(ΝΒ'4)ХВ4'бензоксазолил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галогеноалкилокси, гетероциклоалкил, -(СН2)РЫК7СОК8, арил или гетероарил;
где С1-С6-алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С1-С6алкил, предпочтительно имеющий линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода, который может быть замещен одним или более чем одним заместителем К';
С2-С6-алкенильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С2-С6алкенильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 2-6 атомов углерода, который может быть замещен одним или более чем одним заместителем К';
алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С1-С6-алкильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К';
К' независимо представляет собой Н, -СО2К'', -СОХНК, -СК''О, -ЗО2ХВ, -ЫК''-СО-галогеноалкил, -ЫО2, -ХК-ЗО2-галогеноалкил, -ЫК''-ЗО2-алкил, -ЗО2-алкил, -ЫК''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -ЗН, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К'' независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 8 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен группой К', которая является такой, как определено выше; С3-С8циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, включающей -цикло-С3Н5, -цикло-С4Н7, -циклоС5Н9, -цикло-С6Н11, -цикло-С7Н13, -цикло-С8Н15;
гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν и З, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен К', как определено выше; предпочтительные гетероциклоалкильные группы представляют собой морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пиперидинил, пирролидинил, азепан-1-ил;
алкоксигруппа означает группу О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
алкоксигруппа представляет собой предпочтительно метокси-, этокси-, изопропокси-, трет-бутоксиили пентоксигруппу;
алкилтиогруппа означает группу З-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
- 6 016300 галогеноалкильная группа означает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеноалкильная группа представляет собой предпочтительно -С(К10)3, -СК10(К10)2, -СК10(К10)К10 , -С2(К10)5, -СН2-С(К10)з, -СН2-СК10(К10')2, -СН2-СК10(К10')К10, -Сз(К10)7 или -С2Н4-С(К10)з, где К10, К10', К10 представляют собой Г, С1, Вг или I, предпочтительно Г;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкилоксигруппа представляет собой предпочтительно -ОС(К10)з, -ОСК10(К10')2, -ОСК10(К10')К10, -ОС2(К10)3, -ОСН2-С(К10)з, -ОСН2-СК10(К10')2, -ОСН2СК10(К10)К10, -ОС3(К10)7 или -ОС2Н4-С(К10)3, где К10, К10, К10 представляют собой Г, С1, Вг или I, предпочтительно Г;
гидроксиалкиламиногруппа означает группу (11О-а.лки.л )2-Ν- или группу НО-алкил-ΝΉ-, где алкильная группа является такой, как определено выше;
алкиламиногруппа означает группу Н№ алкил или Ν-диалкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше; арильная группа представляет собой предпочтительно бензильную группу, фенильную группу, -орто-С6Н4-К', -мета-С6Н4-К', -пара-С6Н4-К', 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил, где К' является таким, как определено выше;
ариламиногруппа означает группу Н^арил или Ν-диарил, где арильная группа является такой, как определено выше;
гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и 8. Эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом. Например, эта группа может быть выбрана из группы тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, бензоксазол-2-ил, бензоксазол-4-ил, бензоксазол-5-ил, бензоизоксазол-3-ил, бензоизоксазол-4-ил, бензоизоксазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,4тиадиазол-3-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, бензоизотиазол-3ил, бензоизотиазол-4-ил, бензоизотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 1,2,5тиадиазол-4-ил, 4-имидазолил, бензимидазол-4-ил, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-фуранил, 3фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, 3-пиранил, 4-пиранил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2,4-диметокси-6-пиримидинил, 3пиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,5-триазол-6-ил, 2,4-диметокси-1,3,5триазол-6-ил, 1Н-тетразол-2-ил, 1 Н-тетразол-3-ил, тетразолил, акридил, фуразан, индазолил, феназинил, карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7индолил, 1-изоиндолил, 3-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6-изоиндолил, 7-изоиндолил, 2индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, бензо [Ь]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо[Ь]тиофенил, бензимидазол-2-ил, 1Н-бензимидазолил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, бензимидазол-7-ил, бензотиазолил, хиназолинил, хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидротиено[3,4й]имидазол-2-он, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-2-ил, 2,3дигидробензо[1,4]-диоксин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-6ил, 2,6-диметоксипиримидин-3-ил, 2,6-диметоксипиримидин-4-ил, тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин, 4-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиридин-3-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-4-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-5-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-3-ил и триазолопиридазин. Эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
при условии, что исключены следующие соединения:
о
- 7 016300 где К1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил или замещенный арилалкил;
К2 независимо представляет собой -ΝΚ3Κ4,
К3 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К4 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К5 независимо представляет собой Н, СОК6, СО2К6, 8ОК6, 8О2К6, 8О3К6, алкил, циклоалкил, алкокси, -ΝΗ2, алкиламин, -ХК7СОК6, галоген, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К6 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -ΝΗ2, алкиламин, арил или гетероарил;
К7 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, арил или гетероарил;
р равно 0 или 1;
ц равно 0 или 1;
X представляет собой СО или 8О2.
Настоящее изобретение также относится к соединениям общей формулы (Ш), или их фармацевти-
г равно 0 или 1;
К2а независимо представляет собой Н, ОН, 8Н, ΝΗ2, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;
К3а независимо представляет собой Н, ОН, 8Н, ΝΙΙ2, ^(ΝΚ7)ΝΚ7Κ8, -(СН2)рарил, -(СН2)рКК.7К8, -С(О)НК7К8, -Ν СКА8, -ХК7С(О)К8, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;
К4 представляет собой Н, галоген, алкил, ^(ΝΚ7)ΝΚ7Κ8, -(СН2)рарил, -(СН2)рНК7К8, -С(О)КК7К8, -Н=СК7К8, -ЧК7С(О)К8, циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
К1 представляет собой -С(О)К7а, -С(О)СНК7К8, -иОЛКС -С(О)ОК7, -К7С(О)К8 или -С(8)К7Ь;
К2 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, или К1 и К2 вместе с атомом Ν или атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную или, по меньшей мере, частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере один или более чем один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, и кольцо может быть замещено одним или более чем одним К9;
К4а представляет собой Н, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ^(ΝΚ7)ΝΚ7Κ8, -(СН2)рарил, -(СНДДКК8, -СДОАКА8, -Ν САА8, -НК7С(О)К8, галоген, гетероарил или арил;
К3 представляет собой Н, -С(О)НкаКЬ, галоген, алкил, галогеноалкил, арил, гетероарил, ОН, 8Н, ЧК4ОК5, ΝΙΙ2, гидроксиалкиламино, алкиламино, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил или галогеноалкилокси;
Ка представляет собой Н, галоген, алкил, Υ(ΝΚ7)ΝΚ7Κ8, -(СН2)рарил, -(СН^рНКк8, -С^ИКК8, -И=СК7К8, -ЫК7С(О)К8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
КЬ независимо представляет собой Н, -СЫ, -ОН, -8Н, -СО2К4', -С(О)К4', -8О2ЫК4', -ΝΚ4Κ5', -С(О)ЫК7К8, -8О2-алкил, , -8О2К4', 8О3К4', -КСАА’, -ΝΚ^ΟΚ4, -NΚ4'-СО-галогеноалкил, -ΝΘ2, -ΝΚ4'8О2-галогеноалкил, -НК4-8О2-алкил, -ΝΚ4-СО-алкил, -ΝΚ4 (СН2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкила
- 8 016300 мино, алкокси, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -С(НК4)МВ4'бензимидазолил, -С(НК4)НК4'бензтиазолил, -С(ХВ4 )ХВ4'бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
В4', В4, В5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, -^ΝΒ7)ΝΒ7'Β8, -(СН2)рарил, галогеноалкил, -(ΟΗ2)ΡΝΒ7Β8, -С(О)ЯВ7В8, -Ы=СВ7В8-ХВ7С(О)В8, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
В7, В7, В8 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ариламино, гетероарил или арил;
В7а представляет собой циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
В7Ь представляет собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
X представляет собой ΝΒ2', О или 8;
Ζ представляет собой Ν или СВ2';
В2 представляет собой Н, алкил, -С(О^В7, -С(О)Вь, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
р равно 1-6;
с.| равно 1-6;
В9 независимо представляет собой Н, -ΟΝ, -ОН, -8Н, алкокси, алкилтио, -СО2В4', -С(О)В4а, -С(О)ЯВ7В8, -8Ο2ΝΒ4', -ΝΒ4'Β5', -8О2-алкил, -8О2В4', 8О3В4', -Ν СЮИ/ -ΝΒΑ(Ο)Β4, -Р1В4'-СОгалогеноалкил, -ΝΟ2, -ЫВ4'-8О2-галогеноалкил, -ХВ4'-8О2-алкил, -ХВ4'-СО-алкил, -ХВ4'(СН2)ргетероарил, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоген, галогеноалкил, алкиламино, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -С’(ХВ'|)ХВ'|'бензимидазолил. -С(ХВ4)ХВ4'бензтиазолил, -С(ХВ4)ХВ4'бензоксазолил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галогеноалкилокси, гетероциклоалкил, -(СНД^ВАОВ8, арил или гетероарил;
где С1-С6-алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С1-С6алкил, предпочтительно имеющий линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-5 атомов углерода, который может быть замещен одним или более чем одним заместителем В';
С2-С6-алкенильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С2-С6алкенильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 2-6 атомов углерода, который может быть замещен одним или более чем одним заместителем В';
алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С1-С6-алкильную, предпочтительно линейную или разветвленную цепь, состоящую из 1-6 атомов углерода, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем В';
В' независимо представляет собой Н, -СО2В, -СОХНИ, -СВО, -8Ο2ΝΒ, -ΝΒ''-СО-галогеноалкил, -ΝΟ2, -ХВ-8О2-галогеноалкил, -ЫВ-8О2-алкил, -8О2-алкил, -ΝΒ'' -СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
В независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;
циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 8 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен группой В', которая является такой, как определено выше; С3С8циклоалкильный остаток может быть выбран из группы, включающей -цикло-С3Н5, -цикло-С-Н-, -цикло-С5Н9, -цикло-С6Н11, -цикло-С7Н13, -цикло-С8Н15;
гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен В', как определено выше;
предпочтительные гетероциклоалкильные группы представляют собой морфолин-4-ил, пиперазинил, 1-алкилпиперазин-4-ил, пиперидинил, пирролидинил, азепан-1-ил;
алкоксигруппа означает группу О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
алкоксигруппа представляет собой предпочтительно метокси-, этокси-, изопропокси-, трет-бутоксиили пентоксигруппу;
алкилтиогруппа означает группу 8-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеноалкильная группа означает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеноалкильная группа представляет собой предпочтительно -С(В10)3, -СВ10(В10')2, -СВ10(В10')В10, -С2(В10)5, -СН2-С(В10)3, -СН2-СВ10(В10')2, -СН2-СВ10(В10')В10, -С3(В10)7 или -С2Н4-С(В10)3, где В10, В10', В10 представляют собой Р, С1, Вг или I, предпочтительно Р;
гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой,
- 9 016300 как определено выше;
галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше; галогеноалкилоксигруппа представляет собой предпочтительно -ОС(К10)з, -ОСК10(К10')2, -ОСК10(К10')К10, -ОС2(К10)5, -ОСН2С(К10)з, -ОСН2СК10(К10')2, -ОСН2СК10(К10')К10, -ОСз(К10)7 или -ОС2Н4С(К10)з; где К10, К10', К10 представляют собой Е, С1, Вг или I, предпочтительно Е;
гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкил)2-Ы- или группу НО-алкил-ХН-, где алкильная группа является такой, как определено выше;
алкиламиногруппа означает группу НХ-алкил или Ν-диалкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше; арильная группа представляет собой предпочтительно бензильную группу, фенильную группу, -орто-С6Н4-К', -мета-С6Н4-К', -пара-С6Н4-К', 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антраценил или 2-антраценил; где К' является таким, как определено выше;
ариламиногруппа означает группу НХ-арил или Ν-диарил, где арильная группа является такой, как определено выше;
гетероарильная группа означает 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, N и 8. Эта гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим ароматическим кольцом. Например, эта группа может быть выбрана из группы тиадиазол, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-з-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, бензоксазол-2-ил, бензоксазол-4-ил, бензоксазол-5-ил, бензоизоксазол-з-ил, бензоизоксазол-4-ил, бензоизоксазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-з-ил, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-з-ил, 1,2,5-оксадиазол-4-ил, 1,2,4тиадиазол-з-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил, изотиазол-з-ил, изотиазол-4-ил, изотиазол-5-ил, бензоизотиазол-зил, бензоизотиазол-4-ил, бензоизотиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-з-ил, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 1,2,5тиадиазол-4-ил, 4-имидазолил, бензимидазол-4-ил, 1-пирролил, 2-пирролил, з-пирролил, 2-фуранил, зфуранил, 2-тиенил, з-тиенил, 2-пиридил, з-пиридил, 4-пиридил, 2-пиранил, з-пиранил, 4-пиранил, 2пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2,4-диметокси-6-пиримидинил, зпиридазинил, 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 1-пиразолил, з-пиразолил, 4-пиразолил, 1,2,з-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, 1,3,5-триазол-6-ил, 2,4-диметокси-1,3,5триазол-6-ил, 1Н-тетразол-2-ил, 1Н-тетразол-з-ил, тетразолил, акридил, фуразан, индазолил, феназинил, карбазолил, феноксазинил, индолизин, 2-индолил, з-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7индолил, 1-изоиндолил, з-изоиндолил, 4-изоиндолил, 5-изоиндолил, 6-изоиндолил, 7-изоиндолил, 2индолинил, 3-индолинил, 4-индолинил, 5-индолинил, 6-индолинил, 7-индолинил, бензо[Ъ]фуранил, бензофуразан, бензотиофуразан, бензотриазол-1-ил, бензотриазол-4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6ил, бензотриазол-7-ил, бензотриазин, бензо [Ъ]тиофенил, бензимидазол-2-ил, 1Н-бензимидазолил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил, бензимидазол-7-ил, бензотиазолил, хиназолинил, хиноксазолинил, циннолин, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидротиено[з,4й]имидазол-2-он, пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазин, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-2-ил, 2,3дигидробензо[1,4]-диоксин-3-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-5-ил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-6ил, 2,6-диметоксипиримидин-з-ил, 2,6-диметоксипиримидин-4-ил, тетрагидроизохинолинил, пурин, фталазин, птеридин, тиатетраазаинден, тиатриазаинден, изотиазолопиразин, изотиазолопиримидин, пиразолотриазин, пиразолопиримидин, имидазопиридазин, имидазопиримидин, имидазопиридин, имидазолотриазин, триазолотриазин, триазолопиридин, триазолопиразин, триазолопиримидин, 4-[1,2,4]триазоло[4,за]пиридин-3-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-4-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-5-ил, 1-фуро[2,3-с]пиридин-3-ил и триазолопиридазин. Эта гетероциклическая группа может быть замещена одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
при условии, что исключены следующие соединения:
где К1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил или замещенный арилалкил;
К2 независимо представляет собой -ХК3К4,
- 10 016300
К3 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил,
К4 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К5 независимо представляет собой Н, СОК6, СО2К6, 8ОК6, 8О2К6, 8О3К6, алкил, циклоалкил, алкокси, -ΝΗ2, алкиламин, -ИК7СОК6, галоген, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
К6 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -ΝΗ2, алкиламин, арил или гетероарил;
К7 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, арил или гетероарил;
р равно 0 или 1;
с] равно 0, или 1;
X представляет собой СО или 8О2.
Предпочтительное воплощение изобретения в соединениях формулы (III) представляют собой соединения формулы (111а)
где К3 представляет собой Н, метил, метокси, СР3 или ОСР3;
К4, К5, К7а являются такими, как определено выше;
X представляет собой ΝΗ2, О или 8;
Ζ является таким, как определено выше.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (Ша), где ΙΥ--ΝΙ 1-арил.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (ШЬ)
где К3 представляет собой Н, метил, метокси, СР3 или ОСР3;
К5 является таким, как определено выше;
X представляет собой ΝΠ2, О или 8;
если Ζ представляет собой Ν, то X представляет собой Ν&2, О или 8, или если Ζ представляет собой СК2, то X представляет собой О;
Υ' представляет собой О или Ν&2, где К2 является таким, как определено выше.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (Шс)
- 11 016300
где К11, К12 независимо представляют собой Н, -ΟΝ, -ОН, -8Н, -СО2К4, -С(О)К4, -8Θ2ΝΚ4, -ΝΚ4Κ5, -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', ^=СК4'К5', -ΝΚ4Ο(Θ)Κ4, -Ж4'-СО-галогеноалкил, -ΝΟ2, -ΝΚ4'-8Θ2галогеноалкил, -Ν^-8О2-алкил, -ΝΚ4-СО-алкил, -ΝΚ4 (СН2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -С(\1<' )ΝΚ4бензимидазолил, -С(\1<' )ΝΚ4бензтиазолил, -('(ХК'1 )ΝΚ4бензоксазолил гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;
К4, К4 , К5 являются такими, как определено выше;
К3 представляет собой Н, метил, метокси, СТ3 или ОСГ3;
X представляет собой ΝΕ2, О или 8, К4 является таким, как определено выше, К7 и К7 являются та кими, как определено выше,
К11, К12 независимо представляют собой Н, -ΟΝ, -ОН, -8Н, -СО2К4, -С(О)К4, -ЗО^К4, -Ж4 К5, -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', -^СК^К5', -NК4'С(Ο1)К4, -ЖАСО-галогеноалкил, -Ш2, -НК4'-8О2галогеноалкил, -Ν^4-8О2-алкил, -ХК^-СО-алкил, -Ν^ (СН2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -С^К4 )ΝΗ4бензимидазолил, -С^К4 )ΝΗ4бензтиазолил, -С^К4 )Ν^ бензоксазолил гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл; и К4', К4, К5' являются такими, как определено выше;
где К3 представляет собой Н, метил, метокси, СТ3 или ОСГ3;
X представляет собой ЫК2, О или 8;
К4 является таким, как определено выше;
К7 и К7' являются такими, как определено выше;
Υ и К11, К12 являются такими, как определено выше для формулы (111с);
Υ представляет собой О или Ν^2;
К2 являются такими, как определено выше.
В еще одном более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (111е)
где К3, К4 и К5 являются такими, как определено выше;
X представляет собой О или 8;
К11 и К12 являются такими, как определено выше в формуле (111с), и если Ζ представляет собой Ν, то X представляет собой ИК2, О или 8, если Ζ представляет собой СН, то X представляет собой О.
- 12 016300
В еще одном более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (III) представляют собой соединения формулы (III!)
где Ζ представляет собой N или СН;
К3 представляет собой Н, метил, метокси, СГ3 или ОСГ3;
X представляет собой ΝΚ2, О или 8;
К является таким, как определено выше;
К7 и К7 являются такими, как определено выше;
К2 является таким, как определено выше;
Υ и К , К , К , К являются такими, как определено выше в формуле (Ше).
Предпочтительным воплощением изобретения являются соединения формулы (Ша)
где К1 представляет собой СОК7а;
К2 и К3а представляют собой Н;
А представляет собой ΝΗ;
К7 является таким, как определено выше;
Ζ представляет собой Ν;
X представляет собой Νβ2, О или 8;
К3 представляет собой Н, метил, этил, метокси, амин, алкиламин, морфолино, Ν-метилпиперазин, СГ3 или ОСГ3;
I равно 0;
г равно 1;
К2а представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (Ίη) представляют собой соединения формулы (Ша), где К7а представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (Ш) представляют собой соединения формулы (ШЪ)
где К3а представляет собой Н; А представляет собой ΝΗ;
X представляет собой Νβ2, О или 8;
Υ' представляет собой О или ΝΗ2;
К2' является таким, как определено выше;
К3 представляет собой Н, метил, этил, метокси, амин, алкиламин, морфолино, Ν-метилпиперазин, СГ3 или ОСГ3;
I равно 0;
- 13 016300 г равно 1;
К2а представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил.
В еще одном более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы (Ιη) представляют собой соединения формулы (Ше)
где К3а представляет собой Н;
А представляет собой ΝΗ;
X представляет собой НК2, О или 8;
К11 и К12 независимо представляют собой Н, -СН, -ОН, -8Н, -СО2К4, -С(О)К4, -8О2НК4, -НК4 К5, -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', -Н=СК4'К5', -НК4'С(О)К4, -НК4'-СО-галогеноалкил, -НО2, -НК4'-8О2талогеноалкил, -НК4-8О2-алкил, -НК4-СО-алкил, -НК4 (СН2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, -О(СН2)р[О(СН2)р]чОСН3, -С(НК4 )НК4бензимидазолил, -С(НК4 )НК4бензтиазолил, -С(НК4 )НК4 бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, арилалкил или гетероцикл;
К4, К4 , К5 являются такими, как определено выше;
К2 является таким, как определено выше;
К3 представляет собой Н, метил, этил, метокси, амин, алкиламин, морфолино, Н-метилпиперазин, СЕ3 или ОСЕ3;
I равно 0; г равно 1;
К2а представляет собой возможно замещенный арил, бензил или гетероарил.
Кроме того, в настоящем изобретении предложены способы получения соединении по изобретению.
Соединения по изобретению могут быть получены различными способами.
Пиперидин-4-ил-тиазол-4-карбоксамид может быть получен различными способами, описанными в литературе. Один такой пример представляет собой окисление соответствующих 2,5-дигидротиазолов, как описано в НоиЪеп-^еу1, 2002, 730. Дигидротиазолы также можно синтезировать способами, описанными в той же ссылке, или как описано в Уои, 8., Кагау1, Н., Ке11у, .1.\\'. Апде\у. СЕеш. 2003, 115, 87 или в КаПйзку, А.К., Са1, С., 8и/ик1, К., 8шд11, 8.К. I. Огд. СЕеш. 2004, 69, 811-814, и в ссылках, упомянутых в обеих статьях. Альтернативные способы описаны в УазисШка, 8. е1. а1. Не!егосус1ез, νοί. 57, Но. 5, 2002.
Соединения формулы (II), (1с) и (III), несущие дополнительный заместитель на гетероцикле, могут быть получены различными способами, описанными в Огдатс 8упШезез, Со11. νο1. 9, р. 155; и νο1. 74, р. 229; I. Огд. СЕеш., 1975, νο1. 40, Но. 10, р. 1521, I. Ат. СЕет. 8ос. 96:19/8ер!ешЪег 18, 1974; I. Огд. СЕет., 1990, 55, 4484-4487; СЬеншсйе ВепсЬ1е 1968, 101 (1), 302-307; АдНси11ига1 Сйет181гу апд Вю!есЕпо1оду, 2002, 45 (1), р. 37-42.
Одна из возможностей синтеза соединений формулы (III), замещенных бензимидазолом, описана в 8упШез18, 2006, 4, 597-602.
Одна из возможностей синтеза соединений формулы (Ша, с и На, Ъ) (см. схему 1) включает стадию взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) в классических условиях реакции сочетания амидов, таким как, например, НВТи (О-бензотриазол-Н,Н,Н',Н'-тетраметилурония гексафторфосфат), 1Рг2НЕ1, ΏΜΕ (диметилформамид), от 0°С до комнатной температуры (к.т.) с получением промежуточного соединения (VII). Другой альтернативой для этой стадии может служить реакция (V) с соответствующим хлорангидридом (VI) с получением (VII). На второй стадии соединение (VII) омыляют раствором 1 М НаОН с получением ожидаемой кислоты (VIII) с почти количественным выходом. Эта стадия также может быть осуществлена в кислых условиях. Наконец, еще одна стадия сочетания амидов (с первичными или вторичными аминами), которая идентична стадии 1, описанной выше, завершает синтез соединений типа (Ша, с и На, и Ъ).
- 14 016300
Схема 1
Синтез производных типа (Ша, с) и (На, Ь).
(V) (VI) ОШ)
Соединения, имеющие структуру (ШЬ, б, е, ί) и (Нс, б), могут быть синтезированы в соответствии со способом, представленным на схеме 2. Здесь гетероцикл (IX) подвергают взаимодействию с бромсодержащим соединением (X) посредством реакции нуклеофильного замещения с получением бициклического сложного эфира (XI), который затем омыляют в стандартных и хорошо известных условиях до кислоты (XII), завершая синтез еще одной стадией сочетания, описанной выше на схеме 1.
Схема 2
Синтез производных типа (ШЬ, б, е, ί) и (Нс, б), где Ζ=Ν.
Если Ζ=€.’Η, то структуры (ШЬ, б, е, ί) и (Нс, б) типичных соединений могут быть легко синтезированы в соответствии с протоколом, представленным на схеме 3, где гетероцикл (XIII) превращают в соединение (XV) на стадии циклоконденсации. После омыления соединение (XVI) подвергают сочетанию с амином с получением желаемого продукта (ШЬ, б, е, ί) или (Нс, б).
- 15 016300
Схема 3
Синтез производных типа (ШЬ, 6, е, ί) и (Не, 6), где Ζ=ΌΗ.
Для соединений по изобретению выше термин стереоизомер означает цис/транс- или Ε/Ζизомерию. Более конкретно, возможная(ые) двойная(ые) связь(и), представленные в различных заместителях соединений по настоящему изобретению, могут иметь Е- или Ζ-конфигурацию. Эти чистые или неочищенные геометрические изомеры сами по себе или в виде смеси образуют неотъемлемую часть соединений по изобретению. Термин стереоизомер также включает все изомерные формы сами по себе или в виде смеси, образующиеся в результате присутствия одной(го) или более осей и/или центров симметрии в молекулах и приводящие к вращению луча поляризованного света. Более конкретно, он включает энантиомеры и диастереоизомеры в чистой форме или в виде смеси.
Соединения по изобретению могут образовывать соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, нетоксичные неорганические или органические соли, такие как ацетат, полученный из уксусной кислоты; аконитат, полученный из аконитовой кислоты; аскорбат, полученный из аскорбиновой кислоты; бензоат, полученный из бензойной кислоты; циннамат, полученный из коричной кислоты; цитрат, полученный из лимонной кислоты; эмбонат, полученный из эмбоновой кислоты; энантат, полученный из гептановой кислоты; формиат, полученный из муравьиной кислоты; фумарат, полученный из фумаровой кислоты; глутамат, полученный из глутаминовой кислоты; гликолят, полученный из гликолевой кислоты; хлорид, полученный из соляной кислоты; бромид, полученный из бромистоводородной кислоты; лактат, полученный из молочной кислоты; малеат, полученный из малеиновой кислоты; малонат, полученный из малоновой кислоты; манделат, полученный из миндальной кислоты; метансульфонат, полученный из метансульфоновой кислоты; нафталин-2-сульфонат, полученный из нафталин-2-сульфоновой кислоты; нитрат, полученный из азотной кислоты; перхлорат, полученный из перхлорной кислоты; фосфат, полученный из фосфорной кислоты; фталат, полученный из фталевой кислоты; салицилат, полученный из салициловой кислоты; сорбат, полученный из сорбиновой кислоты; стеарат, полученный из стеариновой кислоты; сукцинат, полученный из янтарной кислоты; сульфат, полученный из серной кислоты; тартрат, полученный из винной кислоты; толуол-пара-сульфат, полученный из пара-толуолсульфоновой кислоты и другие. Такие соли могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники и описанными в предшествующем уровне техники.
Другие соли, такие как оксалат, полученный из щавелевой кислоты, который не является фармацевтически приемлемым, могут быть подходящими в качестве промежуточных соединений для получения соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтически приемлемых пролекарств или их стереоизомеров.
Изобретение охватывает указанные выше фармацевтически приемлемые соли, а также соли, обеспечивающие возможность для подходящего разделения или кристаллизации соединений формулы (1а), (1Ь), (1с), (II) или (III), такие как соли, полученные с хиральными аминами.
Соединения по изобретению выше также включают пролекарства этих соединений.
Используемый здесь термин пролекарство относится к соединениям, которые при введении пациенту сами по себе не являются фармацевтически активными (пролекарства), но которые химически
- 16 016300 и/или биологически превращаются в свою фармацевтически активную форму (соединения по изобретению) ίη νίνο, т.е. у субъекта, которому введено данное соединение.
Соединения по изобретению и приготавливаемые из них лекарственные средства в целом подходят для лечения расстройств клеточной пролиферации, для лечения или прфилактики иммунологических заболеваний и состояний (как, например, воспалительных заболеваний, нейроиммунологических заболеваний, аутоиммунных заболеваний или других). Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, вызванных злокачественной клеточной пролиферацией, таких как все формы солидных опухолей, лейкозы и лимфомы. Таким образом, соединения по изобретению и приготавливаемые из них лекарственные средства в целом полезны для регуляции клеточной активации, клеточной пролиферации, клеточного выживания, клеточной дифференцировки, клеточного цикла, клеточного созревания и клеточной гибели, или для индукции системных изменений в метаболизме, таких как изменения сахарного, липидного или белкового метаболизма. Они могут быть также использованы для поддержания образования клеточной популяции, включая рост и генерацию клеток крови (кроветворный эффект) после истощения или разрушения клеток, вызванного, например, токсичными веществами, радиацией, иммунотерапией, дефектами роста, неполноценным питанием, нарушением всасывания, иммунной разрегуляцией, анемией и т. п., или для обеспечения терапевтического контроля за воспроизведением и разрушением тканей и терапевтической модификации поддержания клеток и тканей, а также гомеостаза клеток крови.
Эти заболевания и состояния включают, но не ограничиваются этим, рак, такой как рак крови (например, лейкоз, лимфома, миелома) или солидные опухоли (например, рак молочной железы, предстательной железы, печени, мочевого пузыря, легкого, пищевода, желудка, колоректальный, мочеполовой, желудочно-кишечного тракта, кожи, поджелудочной железы, головного мозга, матки, толстой кишки, головы и шеи, шейки матки и яичников, меланома, астроцитома, мелкоклеточный рак легкого, глиома, базальноклеточная и плоскоклеточная карцинома, саркомы, такие как саркома Капоши и остеосаркома), или соединения могут применяться для лечения заболеваний, которые лечат или облегчают путем ингибирования одной или нескольких киназ и/или фосфатаз.
Предполагают, что лечение в соответствии с настоящим изобретением означает полное или частичное излечение заболевания, или облегчение или прекращение развития данного заболевания.
Таким образом, в одном из воплощений изобретение относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых пролекарств или стереоизомеров, при желании, с соответствующими вспомогательными веществами и добавками для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией кератиноцитов и/или Т-клеток, в особенности воспалительных и иммунных расстройств, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из болезни Аддисона, гнездной алопеции, анкилозирующего спондилита, гемолитической анемии (апеш1а йаето1уБса), пернициозной анемии (апет1а регшсюка), афт, афтозного стоматита, артрита, артериосклеротических расстройств, остеоартрита, ревматоидного артрита, нарушения спермиогенеза, бронхиальной астмы, аутоиммунной астмы, аутоиммунного гемолиза, болезни Бехчета, болезни Бека, воспалительного заболевания кишечника, лимфомы Беркитта, болезни Крона, хориоидита, неспецифического язвенного колита, целиакии, криоглобулинемии, герпетиформного дерматита, дерматомиозита, инсулинозависимого диабета I типа, ювенильного диабета, идиопатического несахарного диабета, инсулинзависимого сахарного диабета, аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний, контрактуры Дюпюитрена, энцефаломиелита, аллергического энцефаломиелита, факоанафилактического эндофтальмита, аллергического энтерита, аутоиммунного энтеропатического синдрома, узловатой лепроматозной эритемы, идиопатического лицевого паралича, синдрома хронической усталости, ревматической лихорадки, гломерулонефрита, синдрома Гудпасчера, болезни Грейвса, болезни Хаммена-Рича (Нагптап-КюБ), болезни Хашимото, болезни Хасимото, внезапной потери слуха, сенсорно-нейрональной потери слуха, хронического гепатита, болезни Ходжкина, пароксизмальной гемоглобинурии, гипогонадизма, регионарного илеита, ирита, лейкопении, лейкоза, диссеминированной красной волчанки, системной красной волчанки, кожной красной волчанки, злокачественной лимфогранулемы, инфекционного мононуклеоза, тяжелой псевдопаралитической миастении, поперечного миелита, первичной идиопатической микседемы, нефроза, симпатической офтальмии, гранулематозного орхита, панкреатита, пузырчатки, вульгарной пузырчатки, нодозного полиартериита, первичного хронического полиартрита, полимиозита, острого полирадикулоневрита, псориаза, пурпуры, гангренозной пиодермии, подострого тиреоидита, синдрома Рейтера, саркоидоза, атаксического склероза, прогрессирующего системного склероза, склерита, склеродермии, множественного склероза, рассеянного склероза, приобретенной атрофии селезенки, бесплодия, обусловленного наличием антисперматозоидных антител, тромбоцитопении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, тимомы, острого переднего увеита, витилиго, СПИД, ВИЧ (вируса иммунодефицита человека), 8СГО (тяжелого комбинированного иммунодефицита) и заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барра, таких как синдром Шегрена, В-клеточной лимфомы, ассоциированной с вирусами (СПИД или ЕВУ (вирус ЭпштейнаБарра)), паразитарных заболеваний, таких как лейшманиоз; и болезненных состояний, ассоциированных с ослабленным иммуннитетом, таких как вирусные инфекции после аллотрансплантации, СПИД, рак,
- 17 016300 хронический активный гепатит, диабет, синдром токсического шока и пищевое отравление.
Кроме того, изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, включающему введение эффективного количества соединений по изобретению, или их фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтически приемлемых пролекарств, или их стереоизомеров.
В изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению в свободой форме или в форме фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемых пролекарств вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
В предпочтительном воплощении изобретение относится к применению соединений по изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или фармацевтически приемлемых пролекарств или их стереоизомеров, при желании, с подходящими вспомогательными веществами и добавками для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения кожных заболеваний, в которых играют роль Т-клетки; особенно предпочтительно, когда кожные заболевания выбраны из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, гнездной алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи, плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, обыкновенного псориаза, псориаза волосистой части головы, каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции, аллергической контактной экземы, раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующегося пемфигоида слизистых оболочек, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы, липоидного некробиоза, узловатой эритемы, лишая Видаля, простого ограниченного хронического пруриго, узловатого пруриго, острого пруриго, линейного ^Л-зависимого дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи, лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы, фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции трансплантат против хозяина, акне, розацеа, рубцевания, келоидов и витилиго.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, причиной которых является ишемия и/или реперфузионное повреждение органов и/или частей организма, выбранных из группы, состоящей из сердца, мозга, периферических конечностей, почки, печени, селезенки и легких, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, такие как окклюзионная болезнь периферических артерий, например критическая ишемия ног, инфаркта миокарда и ишемические заболевания органов, например почек, селезенки, мозга и легких.
Соединения по данному изобретению могут быть использованы для профилактики и лечения неврологических заболеваний или расстройств (заболеваний или расстройств, ассоциированных с головным мозгом и нервной системой), включая, но не ограничиваясь этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменцию с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера. Другие неврологические заболевания и расстройства будут очевидны специалистам в данной области и охватываются данным определением, как оно использовано в данном изобретении.
Соединения по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для заболеваний, которые вызваны протозойной инвазией у человека и животных. Такими патогенными для животных и человека простейшими являются предпочтительно внутриклеточные активные паразиты типа Лрюотр1еха или 8агсота5йдорйога, особенно Тгураиозота, ИазтоШа, Ьеййташа, ВаЬсз1а и ТВеИеНа, Стур!озропШа. 8астосу5Йба, ЛтоеЫа, СоссШа и ТпсйотопаШа. Эти активные вещества или соответствующие лекарственные средства особенно подходят для лечения тропической малярии, вызванной Иазтобшт Га1с1ратит, трехдневной малярии, вызванной Иазтобшт νίνηχ или Иазтобшт оуа1е, и для лечения четырехдневной малярии, вызванной Иазтобшт та1апае. Они также подходят для лечения токсоплазмоза, вызванного Тохор1азта допби, кокцидиоза, вызванного, например, Еозрога ЬеШ, кишечного саркоспоридиоза, вызванного 8атсосу8Й8 вшйотшв, дизентерии, вызванной ЕгИатоеЬа ЫзЮуйса, криптоспоридиоза, вызванного СгурЮзропбшт ратуит, болезни Чагаса, вызванной Ттурапозота сгихк сонной болезни, вызванной Тгурапозота Ьгисе1 г1юбе51еп5е или датЫепзе, кожной и висцеральной, а также других форм лейшманиоза. Они также подходят для лечения животных, инфицированных патогенными простейшими, такими как ТНеПепа ратуа: патоген, вызывающий тейлериоз у крупного рогатого скота; Ттурапозота сопдо1епзе сопдо1епзе или Ттурапозота утуах утуах, Ттураиозота Ьтисе1 Ьгисек патогены, вызывающие болезнь Нагана у крупного рогатого скота в Африке; Ттураиозота Ьтисе1 еуапзг патоген, вызывающий трипаносомоз; ВаЬеыа Ыдетпа: патоген, вызывающий техасскую лихорадку у крупного рогатого скота и буйволов; ВаЬеЦа Ьохй: патоген, вызывающий бабезиоз у европейского крупного рогатого скота, а также бабезиоз у собак, кошек и овец; 8атсосу5Й8 отюапй и оуИейз: патогены, вызывающие саркоцистоз у овец,
- 18 016300 крупного рогатого скота и свиней; Сгур!окрогт61а: патоген, вызывающий криптоспоридиоз у крупного рогатого скота и птиц; видами Е1тегта и 1кокрога: патогены, вызывающие кокцидиоз у кроликов, крупного рогатого скота, овец, коз, свиней и птиц, в особенности у кур и индюшек. Применение соединений по настоящему изобретению является предпочтительным, в частности, для лечения инфекций кокцидиоза или малярии или для приготовления лекарственного средства или кормового продукта для лечения данных заболеваний. Это лечение может быть профилактическим или терапевтическим. При лечении малярии соединения по настоящему изобретению можно объединять с другими противомалярийными средствами.
Соединения по настоящему изобретению, кроме того, могут быть использованы для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний, вызванных, среди прочего, бактериями и вирусами, включающими оппортунистические инфекции у млекопитающих, включая человека. Указанный способ включает введение млекопитающему по меньшей мере одного соединения по изобретению и/или его фармацевтически приемлемых солей в количестве, эффективном для профилактики и/или лечения указанного инфекционного заболевания и/или оппортунистической инфекции.
Инфекционные заболевания могут быть выбраны из группы, включающей СПИД, заболевание, вызванное альвеолярным эхинококком (АНИ, эхинококкоз), амебиоз (инфекция, вызванная Еп!ашоеЬа йгк1о1убса). ангиостронгилидоз, анизакиаз, сибирская язва, бабезиоз (инфекция, вызванная ВаЬек1а), балантидную инфекцию (балантидиаз), байлисаскаридоз (аскарида енота), бильгарциоз (шистосомоз), инфекцию, вызванную В1ак1осукБк йотгшк (бластомикоз), боррелиоз, ботулизм, диарею Вгагпегб, бруцеллез, В8Е (губчатая энцефалопатия крупного рогатого скота), кандидоз, капилляриоз (инфекция, вызванная СарШапа), СБ8 (синдром хронической усталости), болезнь Чагаса (южно-американский трипаносомоз), ветрянку (вирус ветряной оспы, инфекцию, вызванную СЫатуШа рпеитошае, холеру, синдром хронической усталости, СГО (болезнь Крейтцфельда-Якоба), клонорхоз (инфекция, вызванная С1опогсЫк), СЬМ (Си!апеоик Ьагуа М1дгапк, анкилостомоз), кокцидоидомикоз, конъюнктивит, вирус Коксаки А16 (пузырчатка полости рта и конечностей), криптококкоз, инфекцию, вызванную Сгур!окрогт6шт (криптоспоридиоз), Си1ех токсщйо (переносчик вируса западного Нила), СгЦапеоик Ьагуа М1дгапк (СЬМ), циклоспориаз (инфекция, вызванная Сус1окрога), цистицеркоз (нейроцистицеркоз), цитомегаловирусную инфекцию (СМУ), лихорадку денге, инфекцию, вызванную И1ру116шт (гельминт, переносимый блохами собак и кошек), геморрагическую лихорадку, вызванную вирусом Эбола, эхинококкоз (инфекция, вызванная альвеолярным эхинококком), энцефалит, инфекцию, вызванную ЕйотоеЬа сой, инфекцию, вызванную ЕЩотоеЬа Шкраг, инфекцию, вызванную ЕЩотоеЬа йайтапш, инфекцию, вызванную ЕЩотоеЬа 1нк1о1уйса (амебиоз), инфекцию, вызванную ЕйотоеЬа ро1еск1, энтеробиоз (инфекция, вызванная острицами), энтеровирусную инфекцию (не полиовирус), инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барра; инфекцию, вызванную ЕксйепсЫа сой; пищевую инфекцию; ящур (£оо!-ап6-шои!й Шкеаке), грибковый дерматит, гастроэнтерит, заболевание, вызванное стрептококком группы А, заболевание, вызванное стрептококком группы В; заболевания, вызванные стафилококковыми инфекциями (8!арйу1ососсик аигеик и другие виды 8!арйу1ососсик); заболевания, вызванные инфекциями Ркеиботопак аегидшока и другими видами Ркеиботопак; инфекции, вызванную Вшкйо16епа серааа; болезнь Гансена (лепра), хантавирусный легочный синдром, заражение головными вшами (педикулез), инфекцию, вызванную НейсоЬас!ег ру1оп; гематологическое заболевание, инфекцию, вызванную вирусом Хендра, гепатит, опоясывающий герпес (опоясывающий лишай), ВИЧ-инфекцию, эрлихиоз человека, инфекцию, вызванную вирусом парагриппа человека, грипп, изоспороз (инфекция, вызванная 1кокрога), лихорадку Ласса, лейшманиоз, кала-азар (кала-азар, инфекция, вызванная Ье1кйташа), лепру, вши (нательные (платяные) вши, головные вши, лобковые вши), болезнь Лайма, геморрагическую лихорадку Марбург, корь, менингит; заболевания, передающиеся москитами; инфекцию, вызванную комплексом МусоЬас!егшш аушт (МАС); инфекцию, вызванную №ед1епа; нозокомиальные инфекции, непатогенную интестинальную амебную инфекцию, онхоцеркоз (речная слепота), описторхоз (инфекция, вызванная Ор1к!йогс1к), парвовирусную инфекцию, чуму, РСР (пневмония, вызванная Рпеишосукйк саппл), полиомиелит, О-лихорадку, бешенство, инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом (КБУ), ревматическую лихорадку, лихорадку РифтВалли, речную слепоту (онхоцеркоз), ротавирусную инфекцию, инфекцию вызванную круглыми червями, сальмонеллез, инфекцию, вызванную 8а1шопе11а Еп!егйг61к, чесотку, шигеллез, опоясывающий лишай, сонную болезнь, натуральную оспу, стрептококковую инфекцию, тениидоз (инфекция, вызванная Лаеша), столбняк, синдром токсического шока, туберкулез, язвенные заболевания (пептическая язва), лихорадку долины Рифт; инфекцию, вызванную У1Ьгю рагайаето1уйсик; инфекцию, вызванную У1Ьгю уц1ш£1сик; вирусную геморрагическую лихорадку, бородавки, инфекционные заболевания, передающиеся через воду, инфекцию, вызванную вирусом Западного Нила (энцефалит Западного Нила), спазматический кашель, желтую лихорадку.
Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены животным, предпочтительно млекопитающим, и, в частности, людям, собакам и курам в качестве лекарственных средств как таковых, в смесях с другим лекарственным средством или в форме фармацевтических препаратов, допускающих энтеральное или парентеральное применение, и которые, являясь активным компонентом, содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по изобретению или его
- 19 016300 соли в дополнение к общепринятым фармацевтически безвредным эксципиентам и добавкам. Соединения по изобретению также могут быть введены в форме их солей, получаемых путем взаимодействия соответствующих соединений с физиологически приемлемыми кислотами и основаниями.
Приготовление лекарственных средств, содержащих соединения формулы по изобретению, и их применение может быть осуществлено в соответствии с хорошо известными фармацевтическими способами.
Хотя соединения по изобретению для применения в терапии могут быть введены в форме сырого химического соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним вспомогательным веществом, наполнителем, носителем, буфером, разбавителем и/или другими общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами. Такие соли соединений могут быть безводными или сольватированными.
В предпочтительном воплощении данного изобретения предложены лекарственные средства, содержащие соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые пролекарства или их стереоизомеры вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть приемлемым(и) с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции и безвредными для их реципиента.
Лекарственное средство по изобретению может представлять собой средство, подходящее для перорального, ректального, бронхиального, назального, местного, трансбуккального, сублингвального, трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожные, подкожные, внутримышечные, интраперитонеальные, внутривенные, внутриартериальные, внутрицеребральные, внутриглазные инъекции или инфузии) введения, или иметь форму, подходящую для введения путем ингаляции или инсуффляции, включая введение порошков и жидкого аэрозоля, или с помощью систем с замедленным высвобождением. Подходящие примеры систем с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, причем указанные матрицы могут иметь форму профилированных изделий, например, пленок или микрокапсул.
Таким образом, соединения по изобретению вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем или разбавителем могут быть приготовлены в форме лекарственного средства и его стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошковые и гранулированные формы, и жидкости, в частности водные и безводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры и капсулы, заполненные тем же самым содержимым, для перорального применения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального введения. Такие лекарственные средства и его стандартные лекарственные формы могут содержать стандартные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или действующими компонентами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента соответственно предполагаемому используемому диапазону суточной дозы.
Соединение, используемое в соответствии с изобретением, может быть введено в различных пероральных и парентеральных стандартных лекарственных формах. Для специалистов в данной области очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента любое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или его стереоизомер.
Для приготовления лекарственного средства из соединений по изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, драже, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или несколько веществ, которые могут действовать также в качестве разбавителей, корригентов, солюбилизаторов, смазывающих веществ, суспендирующих агентов, связующих веществ, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в соответствующих пропорциях и спрессован в желаемой формы и размера. Подходящие носители представляют собой карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метил целлюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Предполагают, что термин препарат включает приготовление активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, находится в ассоциации с ним. Аналогично включены саше и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, гранулы, саше и лепешки могут быть использованы в виде твердых форм, подходящих для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, например смесь глицерида жирной кислоты или масло какао, и активный компонент гомогенно распределяют в нем, например, путем смешивания. Расплавленную гомогенную смесь разливают затем в формы подходящих размеров,
- 20 016300 оставляют охлаждаться и при этом затвердевать. Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые, как известно из уровня техники, являются подходящими. Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Например, жидкие препараты для парентеральных инъекций могут быть приготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Соединения по настоящему изобретению, таким образом, могут быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения (например, путем инъекции, например, болюсной инъекции или продолжительной инфузии) и могут быть представлены в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, инфузиях малого объема или в многодозовых контейнерах с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и могут содержать агенты для препаратов, такие как суспендирующие агенты, стабилизаторы и/или диспергаторы. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, для разведения подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой, перед применением.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем растворения активного компонента в воде и добавления при желании подходящих красителей, корригентов, стабилизаторов и загустителей. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким веществом, таким как натуральные или синтетические смолы, полимеры, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, или другими хорошо известными суспендирующими агентами.
Также включены препараты в твердой форме, предназначенные для превращения в препараты в жидкой форме для перорального введения непосредственно перед применением. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Данные препараты могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизаторы и т.п.
В одном из воплощений настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно или системно или посредством комбинации этих двух путей.
В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения лекарственное средство применяют местно. Это снижает возможные побочные эффекты, и ограничивает необходимое лечение только пораженными областями.
Предпочтительно, чтобы лекарственное средство было приготовлено в форме мази, геля, пластыря, эмульсии, лосьона, пены, крема на основе смешанной фазы или амфифильной эмульсионной системы (масло/вода-вода/смешанная масляная фаза), липосомы, трансферсомы, пасты или порошка.
Мази и кремы, например, могут быть приготовлены на водной или масляной основе с добавлением подходящих загустителей и/или желатинизирующих агентов. Лосьоны могут быть приготовлены на водной или масляной основе и обычно содержат один или более чем один эмульгатор, стабилизатор, диспергатор, суспендирующий агент, загуститель или краситель.
Композиции, подходящие для местного применения в полости рта, включают лепешки, содержащие активный агент во вкусовой основе, обычно сахарозе, аравийской камеди или трагаканте; пастилки, которые содержат активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, которые содержат активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы и суспензии вводят непосредственно в полость носа с использованием общепринятых средств, например с помощью флакона-капельницы, пипетки или спрея. Композиции могут быть предложены в однодозовой или многодозовой форме. В последнем случае применения флакона-капельницы или пипетки пациенту вводят подходящий заранее определенный объем раствора или суспензии. В случае применения спрея процесс осуществляют, например, с помощью дозирующего пульверизатора.
Введение в дыхательные пути также может быть осуществлено с помощью аэрозольного препарата, в котором активный ингредиент находится в герметичной упаковке под давлением с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (СЕС), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Для удобства аэрозоль может также содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного средства можно контролировать с помощью мерного клапана.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть предложены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (РУР). Порошковый носитель обычно образует гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, например, из желатина, или блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора.
В композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая композиции для ин
- 21 016300 траназального введения, соединение обычно имеет малый размер частиц, например порядка 5 мкм или меньше. Такой размер частиц может быть получен способами, известными в данной области, например посредством микронизации.
При желании, могут быть использованы композиции, адаптированные для замедленного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты представлены предпочтительно в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на однократные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, например таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу, таблетку, саше или лепешку, или она может представлять собой подходящее количество любых из этих форм в упаковке. Таблетки и капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии представляют собой предпочтительные композиции.
Дополнительную информацию о способах приготовления и введения композиций можно найти в самом последнем издании КсттдЮп'х Рйагтасеийса1 8с1спес5 (Мааск РиЫЫппд Со. ЕаЛоп. Ра.).
Фармацевтические композиции также могут содержать два или более соединения по изобретению или их фармакологически приемлемых солей, а также другие терапевтически активные вещества.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде отдельного соединения или в комбинации с другими активными соединениями, например, с уже известными лекарственными средствами для лечения вышеупомянутых заболеваний, причем в последнем случае отмечается благоприятный дополнительный усиливающий эффект. Подходящие для введения количества лекарственного средства могут варьировать от 5 до 500 мг.
Для приготовления фармацевтических препаратов могут быть использованы фармацевтически инертные неорганические или органические эксципиенты. Для приготовления драже, таблеток, таблеток с покрытием и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. Эксципиенты для мягких желатиновых капсул и суппозиториев представляют собой, например, жиры, воска, полутвердые и жидкие полиолы, природные или отвердевшие масла и т.п. Подходящие эксципиенты для приготовления растворов и сиропов представляют собой, например, воду, сахарозу, инвертированный сахар, глюкозу, полиолы и т.п. Подходящие эксципиенты для приготовления растворов для инъекций представляют собой, например, воду, спирты, глицерин, полиолы или растительные масла.
Доза может варьировать в широких пределах и должна подбираться в зависимости от индивидуальных условий в каждом конкретном случае. Адекватная дозировка для вышеуказанных применений будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного состояния, которое лечат, и желаемого эффекта. Однако, как правило, удовлетворительные результаты достигаются при дозировке в диапазоне от примерно 1 до 100 мг/кг массы тела животного, предпочтительно от 1 до 50 мг/кг. В целом подходящая дозировка для более крупных млекопитающих, например людей, может находиться в диапазоне от примерно 10 мг до з г/сутки, вводимых однократно, дробными дозами 2-4 раза в сутки или в форме для замедленного высвобождения.
Как правило, суточная доза, составляющая от приблизительно 10 до 5000 мг, предпочтительно от 50 до 500 мг на человека, является подходящей в случае перорального введения. В случае других форм введения суточная доза находится в похожих диапазонах. Для местной доставки, в зависимости от проницаемости кожи, типа и тяжести заболевания и в зависимости от типа препарата и частоты приема, различных концентраций активных соединений в лекарственном средстве может быть достаточным достижение терапевтического эффекта при местном применении. Предпочтительно концентрация активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли или физиологически функционального производного или его стереоизомера в лекарственном средстве по данному изобретению находится в диапазоне от 1 мкмоль/л до 100 ммоль/л.
Следующие примеры и графические материалы включены для демонстрации предпочтительных воплощений изобретения. Специалисты в данной области техники должны учитывать, что методика, раскрытая в последующих примерах, представляет собой методику, открытую изобретателями для обеспечения хорошего функционирования изобретения на практике, и, таким образом, представляет собой предпочтительные способы его применения. Однако в свете описания настоящего изобретения специалистам в данной области техники понятно, что возможно множество изменений в конкретных воплощениях, которые раскрыты, без отклонения от сущности и объема изобретения, как это представлено в прилагаемой формуле изобретения. Все цитируемые ссылки включены в описание путем ссылки.
- 22 016300
Примеры
Сокращения: мин - минута(ы); ч - час(ы); к.т. - комнатная температура; ΐ- - трет-третичный.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР): Вгикег Луапсе 300 МГц. Спектры регистрировали при 300 МГц (!Н-ЯМР) соответственно, используя пик остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта (ДМСО (диметилсульфоксид)-ф, 5Н=2,49; СЭзОЭ, δΗ=3,31; СОС13, δΗ=7,26; СПзСН δΗ=1,93; (СПЩСО, 5н=2,05).
Аналитическая ЖХ/ИЭР-МС (жидкостная хроматография/ионизация электрораспылением - массспектрометрия): 2 х система подачи растворителей фирмы \Уа1ег5 600, петля для образцов объемом 50 мкл. Колонка: СЬготоШБ Зрееб ВОЭ ВР18е (Мегск, Пагт81аб1), 50х4,6 мм, с фильтром предварительной очистки 2 мкм (Мегск). Элюент А: Н2О+0,1% НСО2Н; элюент В: МеСК Градиент: от 5% В до 100% В в течение 5 мин; скорость потока: 3 мл/мин. \Уа1ег5 БС'У - единичный квадрупольный массспектрометр с источником электрораспыления. Метод МС: М88ттРМ-8О-800-20В; метод сканирования положительных/отрицательных ионов: т/ζ 80 - 800 в течение 1 с; капилляр: 3,5 кВ; напряжение на конусе: 20 В; умножитель напряжения: 400 В; температура зонда и десольватационного газа: 120 и 350°С соответственно. Абсорбционный детектор фирмы \Уа1ег5 2487 Эиа1 λ, функционирующий при 254 нм.
Препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)-МС: система подачи растворителей фирмы \Уа1ег5 600 с препаративными головками насоса. Петля для образцов объемом 2000 или 5000 мкл. Колонка: \Уа1ег5 Х-Тегга ВР18, 7 мкм, 19x150 мм с предохранительным картриджем Х-Тегга ВР18, 7 мкм, 19x10 мм; использовали при скорости потока 20 мл/мин или УМС ОЭЗ-Л, 120 А, 40x150 мм с предохранительным картриджем Х-Тегга ВР18, 7 мкм, 19x10 мм; использовали при скорости потока 50 мл/мин. Система растворителей: МеС^ - Н2О - НСО2Н 80:20:0,05 (об.:об.:об.). Элюент А: Н2О+0,1% НСО2Н; элюент В: МеС^ Различные линейные градиенты от 5 до 100% элюента В, адаптированные для образца. Инжектируемый объем: 500-2000 мкл в зависимости от образца. \Уа1ег5 ΖΟ - единичный квадрупольный масс-спектрометр с источником распыления электронов. Метод сканирования положительных/отрицательных ионов: т/ζ 80-800 в 1 с; капилляр: 3,5 кВ или 3,0 кВ; напряжение на конусе: 20 В; умножитель напряжения: 400 В; температура образца и десольватационного газа: 120 и 350°С соответственно. Коллектор фракции II фирмы \Уа1ег5 с масс-запускаемым отбором фракций. Детектор \Уа1ег5 996 на основе фотодиодной матрицы.
Синтез трет-бутилового эфира 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Моно-трет-бутиловый эфир пиперидин-1,4-дикарбоновой кислоты (1,0 экв., 21,8 ммоль) растворяли в инертных условиях в 35 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. Затем добавляли О,№ диметилгидроксиламингидрохлорид (1,03 экв., 22,5 ммоль), бензотриазол-1-ола моногидрат (1,03 экв., 22,5 ммоль) и триэтиламин (1,5 экв., 32,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли Ν-(3диметиламинопропил)-\-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,0 экв., 21,8 ммоль) в течение 10 мин и смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при к.т. в течение 18 ч.
Растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 400 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 100 мл 1 М лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и дважды 100 мл рассола, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали путем перегонки с выходом 80%.
Синтез трет-бутилового эфира 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-(метоксиметилкарбамоил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 16,4 ммоль) растворяли в 100 мл сухого тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Этот раствор добавляли по каплям в течение 1 ч к суспензии аланата лития (3,0 экв., 49,6 ммоль) в 70 мл безводного тетрагидрофурана при -50°С. Во время добавления смеси поддерживали температуру -50°С, а затем смеси давали возможность нагреться до 0°С в течение 3ч.
Смесь охлаждали до -78°С и осторожно гасили 100 мл 1 М лимонной кислоты. Смесь нагревали до к.т. и разбавляли 400 мл этилацетата. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 3 раза 70 мл этилацетата. Объединенные органические слои экстрагировали 3 раза 100 мл 1 М лимонной кислоты, водным карбонатом натрия и 2 раза 100 мл рассола, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали путем перегонки с выходом 85%.
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 13 ммоль) растворяли в инертных условиях в 40 мл толуола. К этому раствору добавляли гидрохлорид этилового эфира Ьцистеина (1,6 экв., 21 ммоль) и триэтиламин (1,6 экв., 21 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Образовавшуюся воду удаляли с помощью ловушки Дина-Старка.
Растворитель удаляли и остаток растворяли в 100 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 50 мл 1 М лимонной кислоты, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза 50 мл рассола, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент РЕ (петролейный эфир)/ЕА (этилацетат), 4:1. Выход: 75%.
- 23 016300
Синтез трет-бутилового эфира 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты. трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонил-4,5-дигидротиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 8,7 ммоль) растворяли в 160 мл толуола в инертных условиях. К этому раствору добавляли МпО2 (15,0 экв., 130 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°С при перемешивании в течение 5 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрующий агент промывали 3 раза 30 мл толуола и этилацетата. Объединенные органические слои перегоняли в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент ЭСМ (дихлорметан)/МеОН, 95:5. Выход: 30%.
С-концевая функционализация.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-этоксикарбонилтиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,0 экв., 2,9 ммоль) растворяли в атмосфере инертного газа в 40 мл диоксана. При перемешивании в течение 10 мин добавляли по каплям 1,5 мл водного 2н. №ОН. После этого смесь перемешивали в течение 2 ч при к. т.
Реакционную смесь нейтрализовали 2н. НС1 и растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в 50 мл этилацетата. Органический слой экстрагировали 3 раза 10 мл 1 М лимонной кислоты и воды, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток сушили в вакууме. Выход: 95%.
трет-Бутиловый эфир 4-(4-карбокситиазол-2-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 экв.) растворяли в инертных условиях в сухом диметилацетамиде (0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арилили алкиламин (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат О-бензотриазол-1-илΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к.т.
Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстрагировали 3 раза 1 М лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент ЭСМ/МеОН, 95:5. Выход: 40-80%.
Ν-Концевая функционализация.
Ν-Защищенный субстрат обрабатывали в инертных условиях смесью 4 М НС1/диоксан (конц. 0,03 ммоль субстрата в 1 мл НС1/диоксан) и перемешивали в течение 2 ч при к.т.
Растворитель удаляли в вакууме с получением НС1 соли свободного амина без дополнительной очистки.
Свободное аминосоединение (1 экв.) растворяли в инертных условиях в сухом диметилацетамиде (0,03 ммоль/мл). К этому раствору добавляли арил-или алкилкарбоновую кислоту (1 экв.), диизопропилэтиламин (2 экв.) и гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (2 экв.) в этой последовательности и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при к. т.
Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате. Органический слой экстрагировали 3 раза 1 М лимонной кислотой, водным гидрокарбонатом калия и 2 раза рассолом, сушили над Мд§О4 и фильтровали.
Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, используя градиент ЭСМ/МеОН, 95:5. Выход: 40-80%.
Общий синтез соединений типа (III) и (II).
Способ синтеза соединений типа (Ша), (Шс), (Па) и (ПЬ) 7,3х10-4 моль производного бензойной кислоты (VI) растворяли в 5 мл ЭМЕ (диметилформамида) и добавляли 1 экв. основания Хюнига, перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв. НВТи и дополнительным перемешиванием при к.т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. этилового эфира 2-аминотиазол-4-карбоновой кислоты, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли путем фильтрации и остаток повторно растворяли в 5 мл диоксана и обрабатывали 0,5 мл 1 М раствора №ЮН. После завершения реакции рН снижали до 1-2 с помощью 1 М раствора НС1 и осажденный продукт (VII) фильтровали и сушили в вакууме. На следующей стадии промежуточное соединение (VII) растворяли в 3 мл ЭМЕ и добавляли 1 экв. основания Хюнига, перемешивая реакционную смесь в течение нескольких минут, с последующим добавлением 1 экв. НВТИ и дополнительным перемешиванием при к. т. в течение 2 мин. После этого добавляли 1 экв. аминокомпонента, перемешивая смесь в течение ночи при той же температуре. Затем растворитель удаляли путем фильтрации и неочищенный продукт перерастворяли в 10 мл этилацетата, дважды промывали 10 мл лимонной кислоты (1 М раствор), 10 мл насыщ. раствора №НСО3 и 10 мл воды. Органическую фазу затем упаривали и остаток сушили над Мд§О4. Растворитель удаляли и конечную очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ, как описано выше.
В качестве второго варианта первой стадии соответствующее хлорангидридное производное соединения (VI) может быть подвергнуто взаимодействию с этиловым эфиром 2-амино-тиазол-4-карбоновой кислоты (1:1) с использованием 1,1 экв. основания Хюнига.
Способ синтеза соединений типа (ШЬ, 6, е, 1) и (Пс, 6).
6,3х10-4 моль этилового эфира 2-бром-тиазол-4-карбоновой кислоты (X) растворяли в 10 мл ТГФ (тетрагидрофурана) вместе с 2,2 экв. соответствующего пиперазина (IX), оставляя нагреваться с обратным холодильником в течение ночи. После этого растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с
- 24 016300 помощью препаративной тонкослойной хроматографии (ТСХ) (РЕ/ЕЕ, 2/1).
Вторую и третью стадию взаимодействия осуществляли, как описано выше для способа синтеза соединений типа (На) и (Нс).
Способ синтеза соединений типа (ШЬ, б, е, £ и Не, б), где Ζ=^, см. ΧΟ 2004/058750.
Типичные соединения по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения.
Соед. Название Масса ЖХ/(+)-ИЭРМС: Биологическая активность11
74 (7-Фтор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксин-5ил)амид 4-{4-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 619 620 [М+Н]+ ++
75 (2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6ил)амид 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил ]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 601 602 [М+Н]+ ++
76 (5-Метил-2-трифторметилфуран-3ил)амид 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 615 616 [м+нр ++
77 (2-Тиофен-2-илэтил)амид 4-{4-[4- (3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]тиазол-2- 577 578 [М+Н]+ +++
- 25 016300
78 ил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты Изопропиламид 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 509 510 [М+Н]+ +
79 (2-Трифторметокси-фенил)амид 4- (4-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]тиазол-2ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты 627 628 [М+Н]+ +++
80 (З-Метоксифенил)амид 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 573 574 [М+Н]+ +
81 (3,4,5-Триметоксифенил)амид 4{4-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил ]тиазол-2ил}пиперидин-1 -карбоновой кислоты 633 634 [М+Н]+ ++
114 4-(4_{4-[4-(3- Т рифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил ]тиазол-2-ил}пиперидин- 1 -карбонил)бензонитрил 568 569 [М+Н]+ +
134 Фениламид 4-{4-[4-(3- Трифторметилфенил)пиперазин-1карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 543 544 [М+Н]+ +
142 (З-Фторфенил)амид 4-{4-[4-(3- трифторметилфенил)пиперазин-1карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 561 562 [М+Н]+ ++
143 (4-Фторфенил)амид 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин- 1-карбоновой кислоты 561 562 [М+Н]+ +
1) Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием ΝΡ-κΒ.
+ означает 50-80% ингибирование, ++ означает 80-90%, а +++ означает 90-100% ингибирование.
Примеры типичных соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения.
Соед. Название Масса ЖХ/(+)-ИЭРМС: Биологическая активность1’
103 2-{5-Метил-2-[1-(2- трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4-ил}-1-[4- (3-трифторметилфенил)- пиперазин-1-ил]этанон 640 641 [М+Н]+ ++
128 1-[4-(3-Хлорфенил)пиперазин-1ил]-2-{5-метил-2-[1 -(2трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4ил}этанон 606 607 [М+Н]+ +++
1) Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием ΝΡ-κΒ.
+ означает 50-80% ингибирование, ++ означает 80-90%, а +++ означает 90-100% ингибирование.
- 26 016300
Примеры типичных соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения:___________________________________________________
Соед. Название Масса ЖХ/(+)-ИЭРМС: Биологическая активность11
150 [1 -(5-Хлор-2-метиламинофенил)- 654 655 ++
3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]{2-[1 -(2-трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4ил}метанон [М+Н]+
160 1 -{4-[4-(6,7-Дигидрокси-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин- 1 -ил}-2-(4-фторфенил)этанон 495 496 [М+Н]+ +
161 1 -{4-[4-(6,7-Диметокси-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин- 1 -ил}-2-(4-фторфенил)этанон 523 524 [М+Н]+ +
163 1 -{4-[4-(3,4-Ди гидро-1Низохинолин-2-карбонил)тиазол-2ил]пиперидин-1-ил}-2-(4фторфенил)этанон 463 464 [М+Н]+ +
232 1-{4-[4-(6,7-Диметокси-3-метил-3,4- дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин- 1 -ил}-2-(4-фторфенил)этанон 537 538 [М+Нр +
233 1 -{4-[4-(6,7-Дигидрокси-1 -метил- 3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонил)тиазол-2-ил]-пиперидин- 1 -ил}-2-(4-фторфенил)этанон 509 510 [М+Н]+ +
234 1 -{4-[4-(6,7-Диметокси-1 -метил-3,4дигидро-1 Н-изохинолин-2карбонил)тиазол-2-ил]пиперидин- 1 -ил}-2-(4-фторфенил)этанон 537 538 [М+Н]+ +
235 1- (4-{4-[1-(5-Хлор-2- метиламинофенил)-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-карбонил]тиазол- 2- ил}пиперидин-1 -ил)-2-(4фторфенил)этанон 602 603 [М+Н]+ +
1) Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием ΝΡ-κΒ.
+ означает 50-80% ингибирование, ++ означает 80-90%, а +++ означает 90-100% ингибирование.
- 27 016300
Примеры типичных соединений по настоящему изобретению включают, без ограничения ими, следующие соединения. ______________________________________________
Соед. Название Масса ЖХ/(+)-ИЭРМС: Биологическая активность1)
3 М-(4-[4-(4-Фтор-фенил)пиперазин- 1 -карбонил]тиазол-2-ил}-2трифторметоксибензамид 494 495 [М+Н]+ ++
5 М-[5-(4-Пиримидин-2-илпиперазин-1 -карбонил )тиазол-2ил]-2-трифторметоксибензамид 478 479 [М+Н]+ +
15 2-Μθτοκομ-Ν-{4-[4-(3- трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}бензамид 490 491 [М+Н]+ +++
16 3-Фтор-4-трифторметил-М-(1-(4-(4- (3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]тиазол-2ил}пиперидин-4илметил)бензамид 643 644 [М+Н]+ ++
17 3-Циклопентил-1Ч-( 1-(4-(4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин4илметил)пропионамид 577 578 [М+Н]+ ++
18 2-Т рифторметокси-ЬЦ 1 -(4-(4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин4-илметил)бензамид 641 642 [М+Н]+ ++
19 4-Циано-М-(1 -(4-(4-(3- трифторметилфенил)пиперазин-1 - 582 583 [М+Н]+ ++
- 28 016300
карбонил ]тиазол-2-ил}пиперидин- 4-илметил)бензамид
20 [4-(3-Т рифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-{2-[4-(4трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]тиазол-4-ил}метанон 569 570 [М+Н]+ ++
21 {2-[4-(4-Т рифторметоксифенил)пиперазин-1-ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 585 586 [М+Н]+ +
22 {2-[4-(2-Трифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]-метанон 599 600 [М+Н]+ +++
23 {2-[4-(4-Бромбензил)пиперазин-1ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 593 594 [М+Н]+ +++
24 {2-[4-(3-Т рифторметоксибензил)пиперазин-1-ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 599 600 [М+Н]+ +++
32 2-Т рифторметокси-1Ч-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}бензамид 544 545 [М+Н]+ +++
33 3-Циклопентил-М-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2ил}пропионамид 480 481 [М+Н]+ +++
34 3-Фтор-4-трифторметил-М-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}бензамид 546 547 [М+Н]+ +++
- 29 016300
37 З-Циклопентил-1 -(4-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперазин1-ил)-пропан-1-он 549 550 [М+Н]+ +++
38 (2-[4-(2-Метоксибензоил)пиперазин-1-ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 559 560 [М+Н]+ +++
39 (2-[4-(2-Т рифторметоксибензоил)пиперазин-1-ил]тиазол-4ил}-[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]метанон 613 614 [М+Н]+ +++
41 Ν-{4-[4-(3,4- Дихлорфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}-2трифторметоксибензамид 544 545 [М+Н]+ +++
44 Ν-{4-[4-(2- Метоксифенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}-2трифторметоксибензамид 506 507 [М+Н]+ ++
55 1 -(2-Т рифторметоксифенил)-3-{4[4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]тиазол-2ил}мочевина 559 560 [М+Н]+ +++
58 М-[4-(4-Бензгидрилпиперазин-1 карбонил)тиазол-2-ил]-2трифторметоксибензамид 566 567 [М+Н]+ ++
59 {2-(4-(3,5-Бистрифторметилбензоил)пиперазин- 1 -ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 665 666 [М+Н]+ +
- 30 016300
60 {2-[4-(3-Фтор-4трифторметилбензоил)пиперазин- 1 -ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 615 616 [М+Н]+ +++
61 4-(4-{4-[4-(3-Трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]тиазол-2ил}пиперазин-1-карбонил)бензонитрил 554 555 [М+Н]+ +++
62 4-(4-{4-[4-(3-Трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]тиазол-2ил}пиперазин-1илметил)бензонитрил 540 541 [М+Н]+ +++
63 трет-Бутиловый эфир 4-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил ]тиазол-2-ил}пиперазин- 1-карбоновой кислоты 525 526 [М+Н]+ ++
64 (2-Пиперазин-1-илтиазол-4-ил)-[4- (3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]метанон 425 426 [М+Н]+ +
65 {2-[4-(2-Метоксифенил)пиперазин- 1 -ил]тиазол-4-ил}-[4-(3- трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 531 532 [М+Н]+ ++
66 1-[4-(4-{4-[4-(3- Т рифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперазин1-ил)фенил]этанон 543 544 [М+Н]+ ++
67 [4-(3-Т рифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]-{2-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]тиазол-4-ил}метанон 569 570 [М+Н]+ +
- 31 016300
100
101
102 [2-(4-Фенилпиперазин-1 ил)тиазол-4-ил]-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон {2-[4-(4-Фтор-фенил)пиперазин-1ил]тиазол-4-ил}-[4-(3трифторметил.фенил)пиперазин-1ил]метанон (4-Бензгидрилпиперазин-1-ил)-[2(4-бензилпиперазин-1-ил)тиазол-4ил]метанон [2-(4-Бензил пиперазин-1 ил)тиазол-4-ил]-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 3-Фтор-4-трифторметил-1Ч-(1-{4-[4(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -карбонил]тиазол-2ил}пиперидин-4илметил)бензамид
3- Цикпопентил-М-(1 -{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин-
4- илметил)пропионамид 2-Трифторметокси-1\1-(1-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин4-илметил)бензамид
4-Циано-М-(1-{4-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 карбонил]тиазол-2-ил}пиперидин4-илметил)бензамид
501
519
537
515
642
576
640
581
520 [М+Н]
538 [М+Н]+
516 [М+Н]+
643 [М+Н]
577
641 [М+Н]+
582 [М+Н]+ ++ +++ +++
- 32 016300
241 {2-[1-(2,6-Диметоксипиримидин-4- ил)пиперидин-4-ил]-5метоксиоксазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1 ил]метанон 576 577 [М+Н]+ ++
242 {2-[1 -(4,6-Диметокси- [1,3,5]триазин-2-ил)пиперидин-4ил]-5-метоксиоксазол-4-ил}-[4-(3трифторметилфенил)пиперазин-1ил]метанон 577 578 [М+Н]+ ++
243 {2-[1-(2,6-Диметокси-пиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]-5метоксиоксазол-4-ил}-[4-(5трифторметилбензотриазол-1 ил)пиперидин-1 -ил]метанон 616 617 [М+Н]+ ++
244 {2-[1-(4,6-Диметокси[1,3,5]триазин- 2-ил)пиперидин-4-ил]-5метоксиоксазол-4-ил}-[4-(5трифторметилбензотриазол-1 ил)пиперидин-1 -ил]метанон 617 618 [М+Н]+ ++
245 4-(4-{4-[4-(5- Трифторметилбензотриазол-1ил)пиперидин-1 -карбонил]тиазол2-ил}пиперазин-1илметил)бензонитрил 580 581 [М+Н]+ ++
246 (2-Морфолин-4-илоксазол-4-ил)-[4(3-трифторметилфенил)пиперазин-1 -ил]метанон 410 411 [М+Н]+ +
1) Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием НР-кВ.
+ означает 50-80% ингибирование, ++ означает 80-90%, а +++ означает 90-100% ингибирование.
- 33 016300
Примеры соединений формулы (III) и (1Ь) по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, следующие соединения. ________________________
Соед. Название Масса ЖХ/(+)-ИЭРМС: Биологическая активность1*
1 (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-морфолин-4-илтиазол4-карбоновой кислоты 357 358 [М+Н]+ +
2 (1Н-Бензимидазол-2-ил)амид 2-[3- (2-трифторметоксифенил)уреидо]тиазол-4-карбоновой кислоты 462 463 [М+Н]+ +
4 (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(2фторбензоиламино)тиазол-4карбоновой кислоты 409 410 [М+Н]+ +
6 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-3,4-дифторбензамид 441 442 [М+Н]+ ++
7 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-4-фторбензамид 423 424 [М+Н]+ ++
8 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]оксазол-2ил}-2-трифторметоксибензамид 473 474 [М+Н]+ +++
9 (4-Диметиламино-[1,3,5]триазин-2- ил)амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 453 454 [М+Н]+ +
10 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-4-бромбензамид 483 484 [М+Н]+ ++
11 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2- 435 436 [М+Н]+ ++
- 34 016300
ил}-2-метоксибензамид
12 Ν-{4-[Ν’-( 1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-2-трифторметоксибензамид 489 490 [М+Н]+ +++
13 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-1\Г-{2[4-(2-трифторметоксибензоил)пиперазин-1 -ил]тиазол-4карбонил}гуанидин 558 559 [М+Н]+ +
14 N-(1 -Бензимидазол-2-ил)-1М’-[2(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2ил)тиазол-4-карбонил]гуанидин 420 421 [М+Н]+ +
25 (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 475 476 [М+Н]+ +++
26 Этиловый эфир 2-(3-фтор-4трифторметилбензоиламино)оксазол-4-карбоновой кислоты 536 537 [М+Н]+ +++
27 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]оксазол-2ил}-3-фтор-4трифторметилбензамид 475 476 [М+Н]+ +++
30 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-№-[2(4-бензил пиперазин-1 -ил)тиазол4-карбонил]гуанидин 460 461 [М+Н]+ +++
31 (1Н-Бензимидазол-2-ил)амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 447 448 [М+Н]+ +++
36 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-М’-{2[1 -(2-трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбонил}гуанидин 557 558 [М+Н]+ +++
- 35 016300
40 (5,6-Диметил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)оксазол-4-карбоновой кислоты 459 460 [М+Н]+ +++
42 [6-(4-Метилпиперазин-1 -ил)бензтиазол-2-ил]-амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 562 563 [М+Н]+ +++
43 (5-Нитро-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 492 493 [М+Н]+ +-Н-·
45 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-2-циклогексилбензамид 487 488 [М+Н]+ +++
46 (1-Метил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 461 462 [М+Н]+ +++
47 [5-(Пропан-1 -сульфонил)-1 Нбензимидазол-2-ил]амид 2-(2трифторметоксибензоиламино)тиазол-4-карбоновой кислоты 553 554 [М+Н]+ +++
49 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-М’-(2морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 371 372 [М+Н]+ +++
51 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-4-трифторметилбензамид 473 474 [М+Н]+ +++
52 [5-(Пропан-1-сульфонил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-амид 2-(1-(2трифторметоксибензоил)- 621 622 [М+Н]+ +++
- 36 016300
53 пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-2-фтор-4трифторметилбензамид 491 492 [М+Н]+ +++
54 1-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-3-(2-трифторметоксифенил)мочевина 504 505 [М+Н]+ +++
56 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-3-фтор-4трифторметилбензамид 491 492 [М+Н]+ +++
57 Ν-{4-[Ν’-(1 Н-Бензимидазол-2ил)гуанидинокарбонил]тиазол-2ил}-2,6-дифторбензамид 441 442 [М+Н]+ +++
91 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-1\Г-(2морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 371 372 [М+Н]+ +
250 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-М’-{2[1-(4-цианобензил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбонил}гуанидин 484 485 [М+Н]+ ++
251 М-Бензотиазол-2-ил-М’-{2-[1 -(4цианобензил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбонил}гуанидин 501 502 [М+Н]+ ++
252 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-М’-{2[4-(4-цианобензил)пиперазин-1ил]тиазол-4-карбонил}гуанидин 485 485 [М+Н]+ +++
253 Ν-{2-[4-(4- Цианобензил)пиперазин-1ил]тиазол-4-карбонил}-М’-(4- 466 467 [М+Н]+ ++
- 37 016300
метилтиазол-2-ил)гуанидин
254 М-(4-Метилтиазол-2-ил)-М’-(2морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 352 353 [М+Нр +
255 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-Ы’-(2морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 371 372 [М+Нр +++
256 М-Бензотиазол-2-ил-М’-(2морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 388 389 [М+Нр +++
257 N-(1 Н-Бензимидазол-2-ил)-М’-(2морфолин-4-илоксазол-4карбонил)гуанидин 355 356 [М+Нр ++
258 М-Бензоксазол-2-ил-М’-(2морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 372 373 [М+Нр ++
259 1\1-(2-Морфолин-4-илтиазол-4карбонил)-М’-(5-нитробензоксазол2-ил)гуанидин 417 418 [М+Н]+ ++
260 М-(5-Метилбензоксазол-2-ил)-1М’- (2-морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 386 387 [М+Нр +
261 М-(5-Хлорбензоксазол-2-ил)-М’-(2морфолин-4-илтиазол-4карбонил)гуанидин 406 407 [М+Нр ++
262 Ν-{2-[1-(4- Цианобензил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбонил}-М’-(4метилтиазол-2-ил)гуанидин 465 466 [М+Нр +
263 М-(6-Хлор-1Н-бензимидазол-2-ил)- Ν’-{2-[1-(2- трифторметоксибензоил)- 591 592 [М+Нр +++
- 38 016300
пиперидин-4-ил]тиазол-4карбонил}гуанидин
264 М-(5,6-Дихлор-1Н-бензимидазол-2ил)-Ы’-{2-[1-(2трифторметоксибензоил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбонил}гуанидин 625 626 [М+Н]+ ++
265 [4-(5-Трифторметилбензотиазол-2ил)фенил]амид 2-морфолин-4илтиазол-4-карбоновой кислоты 490 491 [М+Н]+
266 (5-Бензотиазол-2-илпиридин-2ил)амид 2-морфолин-4-илтиазол4-карбоновой кислоты 423 424 [М+Н]+
267 (4-Бензотиазол-2-ил-2фторфенил)амид 2-морфолин-4илтиазол-4-карбоновой кислоты 440 441 [М+Н]+
268 (4-Бензотиазол-2-ил-2трифторметоксифенил)амид 2морфолин-4-илтиазол-4карбоновой кислоты 506 507 [М+Н]+
269 (5-Бензоил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-фуро[2,3-с]пиридин4-илпиперидин-4-ил)тиазол-4карбоновой кислоты 548 549 [М+Н]+
270 (5-Бензоил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-[1-(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2-ил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты 570 571 [М+Н]+
271 (5-Фторбензотиазол-2-ил)амид 2[1 -(4,6-диметокси[1,3,5]триазин-2ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты 501 502 [М+Н]+
- 39 016300
272 (5-Бензоил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-(4цианобензил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты 546 547 [М+Н]+ ++
273 (5-Бензоил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-тиено[3,2с1]пиримидин-4-илпиперидин-4ил)тиазол-4-карбоновой кислоты 565 566 [М+Н]+ ++
274 (5-Бензоил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-(4,6- диметокси[1,3,5]триазин-2ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты 570 571 [М+Н]+ +++
275 (5-Бензоил-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-(6трифторметилпиримидин-4ил)пиперидин-4-ил]тиазол-4карбоновой кислоты 577 578 [М+Н]+ ++
276 (5-Этокси-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-(4цианобензил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты 486 487 [М+Н]+ +
277 (5-Хлор-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-(4цианобензил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты 476 477 [М+Н]+ ++
278 (5,6-Дихлор-1 Н-бензимидазол-2ил)амид 2-(1-(4цианобензил)пиперидин-4ил]тиазол-4-карбоновой кислоты 510 511 [М+Н]+ ++
11 Биологические данные относятся к результатам, полученным в анализе воспаления с использованием ΝΕ-κΒ.
+ означает 50-80% ингибирование, ++ означает 80-90%, а +++ означает 90-100% ингибирование.
Протеосомный анализ.
Химотрипсиновую активность 208 протеосомы (1шша11С8, ТиЫпдеп) определяли, используя планшет-ридер Тесап ИНга и 8ис-ЕЬУТ-ЛМС в качестве субстрата (Васйеш). В лунках черного 96-луночного полипропиленового планшета смешивали 2 мкл соответствующего ингибитора, растворенного в ДМСО, с 50 мкл раствора субстрата (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, при 20°С, 0,5 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота) и 8ис-ЕЕУТ-АМС (в подходящей концентрации), реакцию инициировали путем добавления 150 мкл раствора протеосомы (1,3 мкг/мл 208 протеосомы в 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, при 20°С, 0,5 мМ ЭДТА, 0,033% (мас./об.) 8Ό8 (додецилсульфат натрия)). После гидролиза субстрата следовала флуоресцентная спектроскопия (длина волны возбуждения: 360 нм; длина волны излучения: 465 нм) в течение 20 мин при 30°С, начальные скорости подсчитывали и выражали как изменение в единицах относительной флуоресценции (КЕИ) в секунду.
Для определения значений 1С50 (средняя ингибирующая концентрация) использовали по меньшей мере четыре различных концентрации ингибитора. Каждую точку регистрировали в тройной повторности. Кривые подгоняли с помощью подходящей программы.
Соединения обладают средней активностью между 1 и 30 мкМ.
Анализ пролиферации Т-лимфоцитов.
Ингибирование стимулированных моноцитов периферической крови (МПК).
МПК выделяли из крови здоровых доноров с помощью пробирок АССи8РШ™ 8у§1еш Н181орадие®-1077, промывали и ресуспендировали в концентрации 106 клеток/мл в среде Игла, модифицированной Дульбекко, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки и 2 мМ глютамина.
Клетки стимулировали 2 мкг/мл фитогемагглютинина в присутствии тестируемого соединения или контрольного носителя в течение 72 ч. За 4 ч до окончания инкубационного периода добавляли 5-бром2'-дезоксиуридин (ВМИ) для мечения пролиферирующих клеток. После инкубации клетки отделяли цен
- 40 016300 трифугированием и культуральный супернатант удаляли. Количество включенного ВгбИ определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа.
Для определения значений 1С50 (концентрация ингибитора, необходимая для 50% ингибирования) использовали по меньшей мере четыре различных концентрации ингибитора. Каждую точку регистрировали в тройной повторности. Кривые строили с помощью подходящей программы.
Влияние соединений по изобретению на пролиферацию Т-клеток.
Соединения из примеров 1-24 приводили к более чем 50% ингибированию по сравнению с контрольными экспериментами.
Средние значения ЕС50 (эффективной концентрации) для соединений составляли от 3 до 40 мкМ.
Таким образом, соединения формулы (I) подходят для лечения воспалительных заболеваний или заболеваний, ассоциированных с Т-клетками.
Ингибирование воспаления, индуцированного ΝΤ-кВ.
Для определения противовоспалительной активности соединений использовали экспресс-анализ РКШСЕ88® ΝΙΝΑ фирмы Се11 Си Инге 8егу1се ОтЬН. Этот анализ основан на рекомбинантных репортерных клетках А549-ЫЕ-КВ-8ЕАР, высеваемых в 96-луночные плоскодонные планшеты. Так как трансфицированный репортерный ген для 8ЕАР (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) находится под транскрипционным контролем ΝΤ-кВ-чувствительного элемента, то экспрессия этого репортера активируется при стимуляции ΤΝΤ-α. Секреция 8ЕАР в культуральный супернатант может быть обнаружена с помощью хемилюминесцентного субстрата С8РБ®. Тест-соединения, которые ингибируют активацию ΝΤ-кВ, показывают пониженную активность 8ЕАР и уменьшенное люминесцентное считывание.
После 18 ч реактивации при 37°С, 5% СО2 и 90% относительной влажности клетки инкубировали с 0,01-100 мкМ тест-соединения в течение 4,5 ч перед стимуляцией 2 нг/мл ΤΝΤ-α. После стимуляции с помощью ΤΝΤ-α в течение 22 ч эндогенные фосфатазы инактивировали и на 40 мин вводили субстрат С8РО®. Активность 8ЕАР затем количественно оценивали путем измерения люминесценции в виде относительных световых единиц (КЬИ), используя прибор Тесап ЦИта. Каждую точку регистрировали в четырех повторностях, и значения ЕС50 рассчитывали путем подгонки функции и с использованием Мюгокой Ехсе1 8о1уег.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы (Ш), или его фармацевтически приемлемые соли с кислотой или основанием, или его фармацевтически приемлемые пролекарства или стереоизомер г равно 0 или 1;
    К2а независимо представляет собой Н, ОН, 8Н, ΝΗ2, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;
    К3а независимо представляет собой Н, ОН, 8Н, ΝΙΙ2, -^ΝΚφΝΚ7^8, -(СН2)рарил, -(СНАЯК^К8, -С(О)ЫК К , -№=СК К , -ΝΚ С(О)К , алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, алкокси, алкиламино, гидроксиалкиламино, галоген, арил или гетероарил;
    Ка представляет собой Н, галоген, алкил, -СДЖОЖАК8, -(СН2)рарил, -(С1 ΟρΝΙΤΕ8, -С(О)КК7К8, -Ν=ΟΚ7Κ8, циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
    К1 представляет собой -С(О)К7а, -С(О)СНК7К8, -С .ОУК К', -С(О)ОК7, -К7С(О)К8 или -С(8)К7Ь;
    К2 представляет собой Н, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил, или К1 и К2 вместе с атомом Ν или атомом С, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную насыщенную или, по меньшей мере, частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, где по меньшей мере один или более чем один атом углерода в кольце представляет собой гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, и кольцо может быть замещено одним или более чем одним К9;
    К3 представляет собой Н, -С^ЫКК13, галоген, алкил, галогеноалкил, арил, гетероарил, ОН, 8Н, ЫК4ОК5, ΝΙΙ2, гидроксиалкиламино, алкиламино, алкокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил или галогеноалкилокси;
    - 41 016300
    Ка представляет собой Н, галоген, алкил, -Ο(ΝΚ7)ΝΚ7'Κ8, -(СН2)рарил, -(ΟΗ2)ΡΝΚ7Κ8, арил, -С (ОАО8, -Ν=ΟΚ7Κ8, -№7С(О)К8, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино или гетероарил;
    КЬ независимо представляет собой Н, -ΟΝ, -ОН, -8Н, -СО2К4', -С(О)К4', -8О2:№4', -ΝΚ4Κ5', -С(О)^№7К8, -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', -ΌΟ , -№4'С(О)К4, -№4'-СО-галогеноалкил, -ΝΌ;. -ΝΚ4'8О2-галогеноалкил, -№4-8О2-алкил, -№4-СО-алкил, -ΝΚ4 (СН2)ргетероарил, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, алкилтио, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, -О(СН2)Р[О(СН2)Р]ЧОСН3, -С^К4 ^К.''|,бензимидазолил. -(.'(-ΝΕ4)-№4'бензтиазолил, -С(:№4)-№4'бензоксазолил, гидроксиалкил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, гетероциклоалкил, арил или гетероарил;
    К4', К4, К5' независимо представляют собой Н, галоген, алкил, -Ο(ΝΚ7)ΝΚ7,Κ8, -(СН2)рарил, галогеноалкил, -(ΟΗ2)ΡΝΚ7Κ8, -С(О)1\1К7К8, -Ν=ΟΚ7Κ8, -№7С(О)К8, циклоалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
    К7, К7', К8 независимо представляют собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, ариламино, гетероарил или арил;
    К7а представляет собой циклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
    К7Ь представляет собой Н, галоген, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, гетероарил или арил;
    X представляет собой ΝΚ2', О или 8;
    Ζ представляет собой Ν или СК2';
    К2 представляет собой Н, алкил, -С(О)НК7, -С(О)КЬ, циклоалкил, гетероциклоалкил, галогеноалкил, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, алкиламино, гетероарил или арил;
    р равно 1-6;
    с.| равно 1-6;
    К9 независимо представляет собой Н, -ΟΝ, -ОН, -8Н, алкокси, алкилтио, -СО2К4', -С(О)^№7К8, -8О2МК4', -ΝΚ4Κ5', -8О2-алкил, -8О2К4', 8О3К4', ^=СК4'К5', -МК4'С(О)К4, -МК4'-СО-галогеноалкил, -\О;, -:№4'-8О2-галогеноалкил, -NΚ4,-8Ο2-алкил, -NΚ4,-СО-алкил, -NΚ4,(СН2)ргетероарил, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галоген, галогеноалкил, алкиламино, -О(СН2)Р[О(СН2)Р]ЧОСН3,
    -С(NΚ4)NΚ4,бензимидазолил, -С(NΚ4)NΚ4,бензтиазолил, -С(NΚ4)NΚ4,бензоксазолил, гидроксициклоалкил, гидроксиалкиламино, галогеноалкилокси, гетероциклоалкил, -(СН2)РНК7СОК8, арил или гетероарил;
    где С1-С6алкильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С1-С6алкил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем К';
    К' независимо представляет собой Н, -СО2К'', -ίΌΝΗΚ'', -СК''О, -8Ο2NΚ'', -ΝΚ''-СО-галогеноалкил, ^О2, -NΚ''-8Ο2-галогеноалкил, ^К'^О^алкил, -8О2-алкил, -ΝΚ''-СО-алкил, -ΟΝ, алкил, циклоалкил, алкиламино, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, гидроксиалкиламино, галоген, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
    К независимо представляет собой Н, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкил, циклоалкил, арил или гетероарил;
    С2-С6-алкенильная группа, если не указано иное, означает линейный или разветвленный С2-С6алкенил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем К';
    алкильная группа, если не указано иное, означает линейную или разветвленную С1-С6-алкильную, линейную или разветвленную С2-С6-алкенильную или линейную или разветвленную С2-С6-алкинильную группу, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К'; где К' является таким, как определено выше;
    циклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
    гетероциклоалкильная группа означает неароматическую кольцевую систему, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, где один или более чем один атом углерода в кольце может быть замещен К', как определено выше;
    алкоксигруппа означает группу О-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    алкилтиогруппа означает группу 8-алкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    галогеноалкильная группа означает алкильную группу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    гидроксиалкильная группа означает НО-алкильную группу, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    галогеноалкилоксигруппа означает алкоксигруппу, замещенную 1-5 атомами галогена, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    гидроксиалкиламиногруппа означает группу (НО-алкилф-Ν- или группу НО-алкил-ИН-, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    - 42 016300 алкиламиногруппа означает группу ИN-алкил или Ν-диалкил, где алкильная группа является такой, как определено выше;
    галогеновая группа представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
    арильная группа означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 15 атомов углерода, которая может быть замещена одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
    ариламиногруппа означает группу ИN-арил или Ν-диарил, где арильная группа является такой, как определено выше;
    гетероарильная группа означает 5-10-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из О, Ν и 8, где гетероциклическая группа может быть конденсирована с другим кольцом, и указанные гетероциклическая группа или конденсированное кольцо могут быть независимо замещены одним или более чем одним заместителем К', где К' является таким, как определено выше;
    при условии, что исключены следующие соединения:
    о где К1 независимо представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилалкил или замещенный арилалкил;
    К2 независимо представляет собой -МК3К4,
    К3 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
    К4 независимо представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси, алкиламин, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
    К5 независимо представляет собой Н, СОК6, СО2К6, 8ОК6, 8О2К6, 8О3К6, алкил, циклоалкил, алкокси, -№2, алкиламин, -МК7СОК6, галоген, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, галогеноалкил, галогеноалкилокси, арил или гетероарил;
    К6 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, -№2, алкиламин, арил или гетероарил;
    К7 независимо представляет собой Н, алкил, циклоалкил, алкокси, -ОН, -8Н, алкилтио, гидроксиалкил, арил или гетероарил;
    р равно 0 или 1;
    ς равно 0 или 1;
    X представляет собой СО или 8О2.
  2. 2. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
  3. 3. Композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  4. 4. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток.
  5. 5. Применение композиции по п.3 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, характеризующегося гиперпролиферацией клеток.
  6. 6. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, включающей сердце, мозг, периферическую конечность, почку, печень, селезенку и легкое, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов.
  7. 7. Применение композиции по п.3 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания, вызванного ишемией и/или реперфузионным повреждением органов и/или частей тела, выбранных из группы, включающей сердце, мозг, периферическую конечность, почку, печень, селезенку и легкое, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей инфаркты, такие как инфаркт миокарда и критическая ишемия конечностей, и/или где эндотелиальная дисфункция ассоциирована с заболеваниями, выбранными из группы, включающей ишемические заболевания, инфаркт миокарда и ишемические заболевания органов.
  8. 8. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства для лечения или пре
    - 43 016300 дупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменцию с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера.
  9. 9. Применение композиции по п.3 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических заболеваний или расстройств, выбранных из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, деменцию с тельцами Леви, боковой амиотрофический склероз, инсульт, эпилепсию, рассеянный склероз, тяжелую псевдопаралитическую миастению, болезнь Гентингтона, синдром Дауна, нервную глухоту и болезнь Меньера.
  10. 10. Применение по п.4 или 5, где заболевание выбрано из группы, состоящей из псориаза, атопического дерматита, гнездной алопеции, тотальной алопеции, субтотальной алопеции, универсальной алопеции, диффузной алопеции, красной волчанки кожи, плоского лишая, дерматомиозита кожи, атопической экземы, кольцевидной склеродермии, склеродермии, обыкновенного псориаза, псориаза волосистой части головы, каплевидного псориаза, псориаза кожных складок, краевой гнездной алопеции, андрогенной алопеции, аллергической контактной экземы, раздражающей контактной экземы, контактной экземы, обыкновенной пузырчатки, листовидной пузырчатки, вегетирующей пузырчатки, рубцующегося пемфигоида слизистых оболочек, буллезного пемфигоида, пемфигоида слизистых оболочек, дерматита, герпетиформного дерматита Дюринга, крапивницы, липоидного некробиоза, узловатой эритемы, лишая Видаля, простого ограниченного хронического пруриго, узловатого пруриго, острого пруриго, линейного 1дА-зависимого дерматоза, легкой формы полиморфного дерматоза, солнечной эритемы, склероатрофического лишая, экзантемы кожи, лекарственной экзантемы, хронической прогрессирующей пурпуры, дисгидратической экземы, экземы, фиксированной лекарственной экзантемы, фотоаллергической реакции кожи, простого лишая, периорального дерматита и реакции трансплантат против хозяина, акне, розацеа, рубцевания, келоидов, витилиго, актинического кератоза, гиперкератозов, таких как эпидермолитический гиперкератоз, персистирующий чечевицеобразный гиперкератоз, волосяной кератоз, и ихтиоза.
  11. 11. Применение по п.4 или 5, где заболевание выбрано из группы, состоящей из гематологических или солидных опухолей.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200800175A 2005-07-29 2006-03-15 НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB EA016300B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2005/008261 WO2006032322A1 (en) 2004-09-20 2005-07-29 NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS
PCT/EP2006/002396 WO2007016979A2 (en) 2005-07-29 2006-03-15 NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800175A1 EA200800175A1 (ru) 2008-08-29
EA016300B1 true EA016300B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=36570358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800175A EA016300B1 (ru) 2005-07-29 2006-03-15 НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB

Country Status (13)

Country Link
JP (1) JP2009502816A (ru)
KR (1) KR20080031038A (ru)
CN (1) CN101233119A (ru)
AU (1) AU2006278998A1 (ru)
BR (1) BRPI0614188A2 (ru)
CA (1) CA2617225A1 (ru)
EA (1) EA016300B1 (ru)
IL (1) IL189112A0 (ru)
NO (1) NO20081056L (ru)
NZ (2) NZ565470A (ru)
SG (1) SG172738A1 (ru)
UA (1) UA97348C2 (ru)
WO (1) WO2007016979A2 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1797084A1 (en) * 2004-09-20 2007-06-20 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
AU2007224659A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-20 4Sc Ag Novel heterocyclic NF-KB inhibitors
JP2012502881A (ja) * 2007-09-19 2012-02-02 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト ベンズイミダゾールｎｆ−カッパｂ阻害剤
KR101749032B1 (ko) 2008-05-28 2017-06-20 레베라겐 바이오파마 인코포레이티드 질환의 치료를 위한 ＮＦ-κＢ 의 비호르몬성 스테로이드 조절제
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
EP3289876B1 (en) 2008-06-16 2022-07-20 University of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
RU2581367C2 (ru) 2010-03-01 2016-04-20 Джи Ти Икс, ИНК. Соединения для лечения рака
WO2013082253A2 (en) 2011-11-29 2013-06-06 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
CN105555785B (zh) * 2013-06-18 2019-03-01 4Sc股份公司 作为dyrk激酶抑制剂的2，3-二氢苯并呋喃-5-基化合物
ME03800B (me) * 2014-01-29 2021-04-20 UCB Biopharma SRL Heteroaril amidi kao inhibitori proteinske agregacije
WO2017004205A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Reveragen Biopharma, Inc. NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions
WO2024145662A1 (en) * 2022-12-30 2024-07-04 Altay Therapeutics, Inc. 2-substituted thiazole and benzothiazole compositions and methods as dux4 inhibitors

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013856A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
WO2001032654A2 (fr) * 1999-11-05 2001-05-10 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
RU2001119273A (ru) * 1998-12-18 2003-06-27 Мерк Патент Гмбх Сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений
WO2004029055A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused azole-pyrimidine derivatives
WO2004058751A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Metris Therapeutics Limited Piperidinyl-thiazole carboxamide derivatives for altering vascular tone
WO2005003128A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-13 Merck Patent Gmbh Thiazolylpiperidine derivatives as mtp inhibitors
WO2005079791A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
WO2005090319A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
WO2006032322A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69630806T2 (de) * 1995-05-18 2004-04-15 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Aminothiazolderivate, sie enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte in der herstellung dieser verbindungen
JPH0987282A (ja) * 1995-09-21 1997-03-31 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd チアゾール誘導体
AU6966696A (en) * 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DE19817459A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
CA2332957A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
DE19858593A1 (de) * 1998-12-18 2000-06-21 Merck Patent Gmbh Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe
WO2002064558A2 (en) * 2001-02-14 2002-08-22 Sankyo Company, Limited Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors
CA2461360A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors
GB0130868D0 (en) * 2001-12-24 2002-02-06 Univ Strathclyde New compounds
WO2003057205A2 (de) * 2002-01-10 2003-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg KOMBINATION VON MTP INHIBITOREN ODER apoB-SEKRETIONS-INHIBITOREN MIT FIBRATEN ZUR VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
US20050090529A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005030206A1 (en) * 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013856A1 (en) * 1991-02-12 1992-08-20 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives
RU2001119273A (ru) * 1998-12-18 2003-06-27 Мерк Патент Гмбх Сульфонилоксазоламины в качестве терапевтически активных соединений
WO2001032654A2 (fr) * 1999-11-05 2001-05-10 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
WO2004029055A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused azole-pyrimidine derivatives
WO2004058751A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Metris Therapeutics Limited Piperidinyl-thiazole carboxamide derivatives for altering vascular tone
WO2005003128A1 (en) * 2003-06-25 2005-01-13 Merck Patent Gmbh Thiazolylpiperidine derivatives as mtp inhibitors
WO2005079791A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Thiophene -2- carboxylic acid - (1h - benzimidazol - 2 yl) - amide derivatives and related compounds as inhibitors of the tec kinase itk (interleukin -2- inducible t cell kinase) for the treatment of inflammation, immunological and allergic disorders
WO2005090319A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
WO2006032322A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009502816A (ja) 2009-01-29
NO20081056L (no) 2008-02-28
NZ565470A (en) 2010-11-26
CN101233119A (zh) 2008-07-30
NZ588971A (en) 2012-06-29
EA200800175A1 (ru) 2008-08-29
CA2617225A1 (en) 2007-02-15
UA97348C2 (en) 2012-02-10
WO2007016979A3 (en) 2007-08-02
BRPI0614188A2 (pt) 2011-03-15
IL189112A0 (en) 2008-08-07
KR20080031038A (ko) 2008-04-07
SG172738A1 (en) 2011-07-28
AU2006278998A1 (en) 2007-02-15
WO2007016979A2 (en) 2007-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016300B1 (ru) НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ NF-κB
CN101987847B (zh) 新型杂环NF-κB抑制剂
US10030034B2 (en) Heterocycle amines and uses thereof
US7601745B2 (en) Heterocyclic NF-kB inhibitors
US8106048B2 (en) Heterocyclic NF-κB inhibitors
JP2009529556A (ja) ＮＦ−κＢ阻害薬（プロテアソーム阻害薬）としてのチアゾール
KR20010085984A (ko) 2-우레이도-티아졸 유도체, 이의 제조방법 및항암제로서의 이의 용도
US20120022068A1 (en) NOVEL HETEROCYCLIC NF-kB INHIBITORS
EA013863B1 (ru) 2,5- и 2,6-дизамещенные аналоги бензазола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназ
KR20200066295A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서의 치환된 2-아자비시클로[3.1.1]헵탄 및 2-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체
KR101707761B1 (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제로서의 티아졸 유도체
JP2009529555A (ja) 新規複素環式ＮＦ−κＢ阻害薬
MX2008001356A (en) NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU