DE19858593A1 - Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe - Google Patents

Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe

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Gerd Bartoszyk
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Gerhard Barnickel
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 als therapeutische Wirkstoffe, die Verwendung der Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe und/oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, eine pharmazeutische Zubereitung und die Herstellung derselben.

Description

Die Erfindung betrifft Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)n-Ar oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono- oder disubstituiertes Phenyl,
Hal F, CI, Br oder I,
n 1 oder 2,
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I als therapeutische Wirkstoffe.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus verschiedenen früheren Veröffentlichungen bekannt. So wird in V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991, 57(4), 415418 oder V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988, 24(2), 453-4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J. Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988, 24, 401 die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben. Darüberhinausgehende Veröffentlichungen bezüglich der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I liegen im Stand der Technik nicht vor.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue wertvolle Eigenschaften von Sulfonyloxazolaminen aufzufinden, insbesondere solche, die die Verbindungen als therapeutische Wirkstoffe belegen und/oder die zur Verwendung der Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe und/oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen führen können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch wirksamen Salze bei guter Verträglichkeit überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5-HT6 Rezeptoren besitzen. Sie weisen 5-HT6-antagonistische oder 5-HT6 agonistische Wirkungen auf.
5-HT6 Rezeptoren bilden eine Subfamilie zu 5-HT Rezeptoren. Der Neurotransmitter 5-Hydroxytryptamin (5-HT), auch bekannt als Serotonin, ist ein bedeutender regulierender Neurotransmitter im Gehirn, dessen Wirkungen von einer Familie von Rezeptoren unterstützt werden; die zum jetzigen Wissenstand 13 G-Protein gekoppelten Rezeptoren und einen Ionenkanal enthalten.
Die größte Dichte der Serotonin 5-HT6 Rezeptoren im Gehirn findet sich im Tuberculum olfactorium, im Nucleus accumbens, im Striatum, im Gyrus dentatus und in den CA1-3 Regionen des Hippocampus. Diese Regionen sind in besonderem Maße bei psychiatrischen Erkrankungen wie etwa der Schizophrenie oder der Depression beteiligt. Aus dem Tierversuch weiß man überdies, daß die Gabe von 5-HT6-Antisense-Oligonukleotiden ein Verhaltenssyndrom hervorruft, das dem von Dopamin-Agonisten entspricht. Weiterhin ist eine Überfunktion des dopaminergen Neurotransmitter­ systems bei der Schizophrenie (Dopamin-Hypothese der Schizophrenie) pathophysiologisch gesichert. Aber auch Dysfunktionen des Dopaminsystems bei verschiedenen Erkrankungsformen der Depression sind nachgewiesen. Von den etablierten oder auch neueren Therapeutika, die zur Behandlung dieser psychiatrischen Erkrankungen in der klinischen Praxis eingesetzt werden, binden zudem eine Vielzahl an den 5-HT6 Rezeptor. Hier sind insbesondere die atypischen Neuroleptika (z. B. Clozapin) und die trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin) zu nennen.
Darüberhinaus wurde in tierexperimentellen Untersuchungen festgestellt, daß 5-HT6 Rezeptoren im Gehirn die cholinerge Neurotransmission kontrollieren. Cholinergika werden bei Erkrankungen mit Gedächtnisstörungen wie etwa der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt.
Aus diesen Gründen kann auf eine Beteiligung des 5-HT6 Rezeptors bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen wie vorzugsweise Schizophrenie, Depression und Alzheimer geschlossen werden.
Deshalb eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate eignen sich besonders zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen (B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410), Depressionen (D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327), neurologischen Störungen (A. Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274, 173-180), Gedächtnisstörungen, der Parkinson'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntington'schen Krankheit (A. J. Sleight et al., Neurotransmissions 1995, 11, 1-5), Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Eßstörungen, Zwangshandlungen oder des prämenstruellen Syndroms.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. Z gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, Z und n die bei den Formeln I bis VI angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl oder Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.- Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl. Besonders bevorzugt für Alkenyl ist Allyl.
Ar bedeutet vorzugsweise durch Z mono- oder disubstituiertes Phenyl, wobei Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA oder NA2 bedeuten kann.
Ar bedeutet daher bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p- Aminophenyl, o-, m- oder p-N,N-Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p = Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl.
Besonders bevorzugt für Ar ist Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, o- oder p- Chlorphenyl, p-Bromphenyl, p-Methoxyphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl.
In -(CH2)n-Ar hat Ar eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen, wobei n 1 oder 2 sein kann. Besonders bevorzugt für -(CH2)nAr ist Benzyl.
Hal bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom.
Z bedeutet H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA oder NA2, wobei A und Hal eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für Z ist H, Methyl, Chlor, Brom oder Methoxy. n ist vorzugsweise 1 oder 2, besonders bevorzugt 1.
R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander H, A, -(CH2)n-Ar oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, wobei A, Ar, Alkenyl und n eine der zuvor angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen haben.
Ferner bedeuten R und R zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen.
R1 und R2 zusammen bedeuten vorzugsweise Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder-3-thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4-imidazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Perhydro-azepinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3-oder-4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan- 2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, 4- oder -5-pyrimidinyl oder 1-, 2- oder 3- Piperazinyl. Besonders bevorzugt für R1 und R2 zusammen ist 1-Piperidinyl oder 4-Morpholinyl.
Für den Gegenstand der Erfindung, der therapeutischen Wirkstoffe der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, der Verwendung der Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe oder der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 1a bis Ic ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)-Ar oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten;
in Ib R1 und R2 in Formel I zusammen 1-Piperidinyl bedeuten
oder
in Ic R1 und R2 in Formel I zusammen 4-Morpholinyl
bedeuten
Die folgenden Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic sind für eine Verwendung nach Anspruch 1 besonders bevorzugt:
Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
Benzyl-[2-(2,4-dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
Methyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-p = tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
Benzyl-[4-(4-chloro-benzensulfonyl)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]- amin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-benzylamin;
[4-(4-Chloro-benzensulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin;
Benzyl-[4-(4-chloro-benzensulfonyl)-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
1-[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-piperidin;
1-[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yI]-piperidin;
1-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-piperidin;
4-[4-(Toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chloro-benzensulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chloro-benzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-(4-bromo-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
Allyl-(4-benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-amin;
4-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
(4-Benzensuifonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
Benzyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin und
Benzyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-amin.
In bezug auf Formel Ia sind die folgenden bekannten Verbindungen für die Anwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt:
Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
Benzyl-[2-(2,4-dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
Methyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
Benzyl-[4-(4-chloro-benzensulfonyl)-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]- amin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-benzylamin;
[4-(4-Chloro-benzensulforiyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin;
Benzyl-[4-(4-chloro-benzensulfonyl)-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin;
Allyl-(4-benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
Benzyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
Benzyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin und
[4-Benzensulfonyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin.
In bezug auf Formel Ib sind die folgenden bekannten Verbindungen für die Anwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt:
1-[2-(2,4-Dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-piperidin;
1-[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-piperidin und
1-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-piperidin.
In bezug auf Formel Ic sind die folgenden bekannten Verbindungen für die Anwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt:
4-[4-(Toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chloro-benzensulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chloro-benzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-(4-bromo-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin und
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der folgenden Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe
  • a) Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin,
  • b) [2-(2,4-Dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin,
  • c) Benzyl-[4-(4-chloro-benzensulfonyl)-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5- yl]-amin,
  • d) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin,
  • e) Benzyl-[2-(2,4-dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5- yl]-amin,
  • f) (4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin
  • g) [4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin
oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe gegen Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Regel kommerziell erhältlich oder können nach folgendem Syntheseschema synthetisiert werden (vgl. dazu V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991, 57(4), 415- 418 oder V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988, 24(2), 453-4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J. Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988, 24, 401).
Syntheseschema:
In dem zuvor gezeigten Syntheseschema wird das Edukt der Formel II mit Trichloracetat zur Verbindung III umgesetzt. Die Umsetzung mit Thionylchlorid und anschließend mit dem Natriumsulfinat der Formel V erzeugt ein Arylvinylsulfon der Formel VI, das durch Umsetzung mit einem Amin der Formel VII zu den Sulfonyloxazolaminen der Formel I cyclisiert. Die Substituenten Ar, Z, R1 und R2 der Formeln II bis VII haben hierbei bevorzugte oder besonders bevorzugte Bedeutungen wie zuvor angegeben.
Die geeigneten Reaktionsbedingungen der genannten Umsetzungen aus dem Syntheseschema sind aus den Literaturzitaten V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991, 57(4), 415418 oder V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988, 24(2), 453-4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J. Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988, 24, 401 oder aus Standard­ werken wie z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart) bekannt. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, lsonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5-HT6 Rezeptoren wurde wie folgt bestimmt:
Die zu testenden Substanzen wurden in DMSO mit einer Konzentration von 1 mM gelöst und mit Testpuffer (20 mM HEPES, 0.1% Ascorbinsäure, mit NaOH eingestellt auf pH 7.4) auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt (0.1 nM bis 10 µM).
20 µl der jeweiligen Substanzlösung wurden mit 80 µl 3H-LSD-Lösung (TRK-1041, Amersham Pharmacia, Freiburg, spez. Akt. 80-90 Cl/mMol, 1 nM im Ansatz) und 100 µl Membransuspension (5-HT6 Rezeptoren, RB- HS6, Fa. Biotrend, Köln, 25-30 µg Protein) eine Stunde bei 37°C inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde über GFB-Filter (Whatman), die eine Stunde mit 0.1%-iger wässriger Polyethylenimin-Lösung vorbehandelt waren, gefiltert. Die Filter wurden 3 mal mit 3 ml Testpuffer gewaschen, die Filter in Minivials überführt und nach Zugabe von Ultima Gold (Packard, Frankfurt) im Flüssigszintillationszähler die Radioaktivität bestimmt. Die Auswertung und IC50-Bestimmung erfolgte mittels eigener Programme in RS1 (BBN Software Cooperation).
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine selektive Affinität zu 5-HT6 Rezeptoren mit einer Inhibierungskonstante IC50 von kleiner 4 µmol/l.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, der Parkinson'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntington'schen Krankheit, Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Eßstörungen, Zwangshandlungen oder des prämenstruellen Syndroms.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate können zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in der Dosierung vorzugsweise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungs­ geschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium-chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 ml zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (8)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)-Ar oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono- oder disubstituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1 oder 2,
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
2. Verwendung der Verbindungen der Formel I als therapeutische Wirkstoffe.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden.
4. Verwendung nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen
  • a) Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin,
  • b) [2-(2,4-Dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin,
  • c) Benzyl-[4-(4-chloro-benzensulfonyl)-2-(2-chloro-phenyl)-oxazol-5- yl]-amin,
  • d) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin,
  • e) Benzyl-[2-(2,4-dichloro-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5- yl]-amin,
  • f) [4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin
  • g) [4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichloro-phenyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe gegen Erkrankungen des Zentralnerven­ systems eingesetzt werden.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, der Parkinson'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntington'schen Krankheit, Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Eßstörungen, Zwangshandlungen oder des prämenstruellen Syndroms.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
8. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
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