CZ20012144A3 - Sulfonyloxazolaminy jakoľto terapeuticky účinné látky - Google Patents
Sulfonyloxazolaminy jakoľto terapeuticky účinné látky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20012144A3 CZ20012144A3 CZ20012144A CZ20012144A CZ20012144A3 CZ 20012144 A3 CZ20012144 A3 CZ 20012144A3 CZ 20012144 A CZ20012144 A CZ 20012144A CZ 20012144 A CZ20012144 A CZ 20012144A CZ 20012144 A3 CZ20012144 A3 CZ 20012144A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- oxazol
- compounds
- benzenesulfonyl
- dichlorophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká sulfony1oxazo1aminů obecného vzorce I
(I) kde znamená
R1 » R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A , -(CH2)n-Ar nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady jednokruhovou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,
Z atom vodíku, skupinu A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2 ,
NHA nebo NA2.
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Ar skupinou Z monosubstituovanou nebo disubstituovanou fenylovou skupinu,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2 nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátů jakožto terapeuticky účinných látek.
Vynález se také týká použití sulfony1oxazolamlnů obecného vzorce I jakožto terapeuticky účinných látek.
Vynález se také týká použití sulfonyloxazolaminů obecného « »—»Λ T . χ- ~ Λ — ..4- 4 — 1—V. _____— 4- ϋ 11.Λ 1 _ _ J. 2sí Λ ' x t-*x vyxuuu xaxiiiaccut ι^λ./cil f-»xuo ticuKU K. UbťblUVdm nemocí centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce I jsou známy z různých dřívějších publikací. Tak V.A. Chervonyi a kol. (Ukr. Khim. Zh.
(Russ. Ed.) 57(4), stra kol. (Zh. Prg. Khim.
V.A. Chervonyi a kol.,
415 až 418, 1991) nebo V.A. Chervonyi
24(2), str. 453 až 454. 1988, odpovídá
J. Org. Chem. USSR (anglický překlad)
24, str. 401, 1988) popisují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Ze stavu techniky není však nic známo o jejich farmako1ogi cké úč i nnost i.
Úkolem vynálezu je vyhledat nové hodnotné vlastnosti sulfonyloxazolaminů, zvláště vlastnosti, které by umožnily použití sloučenin jako terapeuticky účinných látek a/nebo které by mohly vést k použití sulfonyloxazolaminů jakožto terapeuticky účinných látek a/nebo k výrobě farmaceutických prostředků.
Podstata vynálezu
S překvapením se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmakologicky účinné soli při dobré snášenlivosti mají překvapivou selektivní afinitu ke 5-HT6 receptorům. Vykazují 5-HT6 antagonistické nebo 5-HT6 agonistické působení.
··.( Receptory 5-HT6 tvoří podrodinu 5-HT receptorů. Neuropřenašeč 5-hydroxytryptamin (5-HT), známý také jako serotonin, je významným regulačním neuropřenašečem v mozku, jehož působení je podporováno rodinou receptorů, které podle dosavadních poznatků obsahují 13 G-protein kopulované receptory a iontový kanál.
• · ··
Největší hustota serotoninových 5-HT6 receptorů v mozku je v tuberculum olfactorium, v nucleus accumbens, ve striatu, v gyrus dentatus a v CA1-3 regionech hippocampu. Tyto regiony se podílejí ve zvláštní míre na psychiatrických onemocněních, jako jsou schizofrenie a deprese. Z pokusů na zvířatech je však známo, že podání 5-HT6-antisensoligonukleotidů vyvolává syndrom chování, který odpovídá dopaminovým agonistům. Kromě toho je nadfunkce dopaminového neuropřenašečového systému při schizofrenii (dopaminová hypotéza schizofrenie) patofyziologicky zajištěna. Doložena je však také dysfunkce dopaminového systému při různých formách onemocnění depresemi. Z etablovaných avšak také z novějších terapeutik, kterých se používá k ošetřování těchto psychiatrických nemocí v klinické praxi, se četná váží na 5-HT6 receptor. Zvláště se připomínají atypická neuroleptika (například clozapin) a tricyklická antidepresiva (například amitripty1in).
Kromě toho se při pokusech na zvířatech zjistilo, že 5-HT6 receptory v mozku řídí cholinergický neuropřenos. Cholinergika se používají při poruchách paměti a také při Alzheimerově nemoc i.
Z těchto důvodů je možno uznávat účast 5-HT6 receptorů při psychiatrických a neurologických nemocech, jako zvláště při schizofrenii, depresi a Alzheimerově nemoci.
Proto jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli vhodné jakožto terapeuticky účinné látky pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodné soli nebo solváty se hodí obzvláště k ošetřování psychóz, schizofrenie, maniakální deprese (B.L.Roth a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 268, str. 1403 až 1410, 1994), depresí (D.R. Sibley a kol., Mol. Pharmacol 43, str. 320 až 327, 1993), neurologických poruch (A. Bourson a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., 247, str.
• ·
173 až 180, 1995), poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, Aizneimerovy choroby, Huntlngtonovy nemoci (A.J. Sleigh a kol., Neurotransmissions 11, str. 1 až 5, 1995), bulimie, nervózní anorexie nebo jiných poruch přijímání potravy, nutkavého chování nebo předmenstruačního syndromu.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce
I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty jakožto terapeuticky účinné látky.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátfl jakožto terapeuticky účinných látek.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátfl jakožt»o
ΤΊ X IA ího nervového systému.
Solváty sloučenin obecného vzorce I součeniny, které jsou produktem adice molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny obecného vzorce I, ke které dochází na základě vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty, dihydráty a alkoholáty.
Pokud se některé zbytky ve sloučenině vyskytují několikrát, jsou tyto zbytky stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.
Symboly a indexy R1, R2 , Z a n mají u obecných vzorců I až VI uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
V obecných vzorcích znamená A alkylovou skupinu lineární nebo rozvětvenou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, • ·· ethylovou, propylovou, butylovou, iso-butylovou, sek.-butyloVOti iiGt»G u6rC - = iGVGti » CicíIg takč skUpiDu péřHty ΙϋνύΠ, 1“· 2“ nebo 3-methy1butylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou nebo hexylovou. Obzvláště s výhodou znamená A skupinu methylovou.
fllkenylovou skupinou se míní zvláště skupina allylová, 2nebo 3-butenylová, isobutenylová, sek.-butenylová, dále s výhodou skupina 4-pentenylová, iso-pentenylová nebo 5-hexenylová. S výhodou znamená alkenyl skupinu allylovou.
(
Ar znamená s výhodou skupinou Z monosubstituovanou nebo disubstituovanou skupinu fenylovou, přičemž Z míiže znamenat atom vodíku, skupinu A, CF3> N02 , Hal, OH, OA, NH2, NHA nebo NA2 Ar znamená tedy s výhodou, skupinu fenylovou, o-, m- nebo p-methy1fenylovou, o-, m- nebo p-ethylfenylovou, 0-, m- nebo p-propylfenylovou, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou, o-, mnebo p-terč.-butylfenylovou, 0-, m- nebo p-aminofenylovou, 0-, m- nebo p-N,N-dimethylaminofenylovou, 0-, m- nebo p-nitrofenylovou, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou, 0-, m- nebo p-methoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-ethoxyfenylovou, 0-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou, o-, m- nebo p-fluorfenylovou, o-, m- nebo p-chlorfenylovou, o-, m- nebo p-bromfenylovou, dále s výho.......- - ------------ dou skupinu 2,3-,2,4-, 2,52, 6-, 3,4- nebo 3 ,-5- dimethy1 f enylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dihydroxyfenylovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfeny' lovou, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-nebo 3,5-dichlorfenylovou,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dibromfenylovou, 2,3-,
2.4- , 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenylovou.
Obzvláště s výhodou znamená Ar skupinu fenylovou, o- nebo p-methy1fenylovou, o- nebo p-chlorfenylovou, p-bromfenylovou, p-methoxyfenylovou nebo 2,4-dichlorfenylovou.
kk.
• ♦ · .··
Ve skupině -CCH2>n-Ar má Ar shora uvedený význam a n mfiže znamenat 1 nebo 2. obzvláště s výhodou znamená -CCH2>n-Ar benzylovou skupinu.
Hal znamená atom fluoru, chloru nebo bromu.
Symbol Z znamená atom vodíku, skupinu A, CF3 , NO2 . Hal, □H, OA, NH2, NHA nebo NA2, přičemž A a Hal mají shora uvedené výhodné významy. Obzvláště s výhodou znamená Z atom vodíku, methylovou skupinu, atom chloru, bromu nebo methoxyskupinu.
Index n znamená 1 nebo 2, s výhodou však 1.
Symboly R1 a R2 znamenají na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, -(CH2)n-Ar nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž A, Ar, alkenyl a n mají shora uvedený výhodný nebo obzvláště výhodný význam.
Kromě toho R1 a R2 znamenají také jednokruhovou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 nebo 2 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry. S výhodou znamenají R1 a R2 spolu dohromady skupinu tetrahydro-2-furylovou, tetrahydro-3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2-thienylovou, tetrahydro-3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo
-4-imldazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou,
-------- - -------------1— , -2- 3 —nebo 4-p i per i d i ny1ovou, 1— , 2- 7 3—nebo-4-perhydro’ azepinylovou, 2-, 3- mebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1-, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou nebo 1-, 2- nebo
3-piperazinylovou. Obzvláště s výhodou znaná R1 a R2 spolu dohromady skupinu 1-piperidinylovou nebo 4-morfolinylovou.
Jakožto terapeuticky účinné látky obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty a pro použití sloučenin přijatelných solí obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky nebo solvátu jakožto terapeuticky účinných látek nebo pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí centrlního nervového systému jsou některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I sloučeniny následujících dílcích vzorců la az Ic, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci la) R1 a R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A.
-(CH2>nAr nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku.
lb) R1 a R2 spolu dohromady piperidinylovou Skupinu
Ic) R1 a R2 spolu dohromady 4-morfolinylovou skupinu
Následující sloučeniny obecného vzorce Ia,
Ib a Ic jsou d imethy1-[2-f eny1-4-( to1uen-4-su1f ony1)oxazo1-5-y11am i n; [2-(2.4-dichlorofenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)oxazol-5-yl]dimethylamin;
benzy1-[2-<2,4-d ichlorofeny1)-4-(toluen-4-sulfony1)oxazo1-5-y11 amin;
methy1-[4-(toluen-4-sulfony1j-p-tolyloxazol-5-y1]amin;
benzy1-[4-(4-chlorobenzensulfony1)-2-(2,4-dichlorofeny1)oxazol-5-y1]amin;
(4-benzensulfony1-2-m-tolyloxazol-5-y1)benzylamin;
[4-(4-chlorobenzensulfony1)-2-p-tolyloxazol-5-y1]dimethy 1am i n;
(4-benzensulfony1-2-0-tolyloxazol-5-y1jmethylamin;
benzy1-14-(4-chlorobenzensulfony1-2-(2-chlorofeny1)oxazo1-5-yl)]amin;
[4-benzensu1fony1-2-(2,4-d i ch1orofeny1)oxazo1-5-y11)benzy1amin;
[4-benzensulfonyl-2-(2,4-dichlorofeny1)oxazol-5-y11)dimethy1amin;
[4-benzensulfonyl-2-(2-chlorofenyl)oxazol-5-yll)dimethylam i n;
l-[2-(2,4-dichlorofenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)oxazol-5-y11 piperidin;
l-[4-benzensulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl )oxazol-5-yll piperidin;
1-[4-benzensu1fony1-2-(2-ch1orofeny1)oxazol-5-yl]pi per i d i n;
4-[4-toluen-4-sulfony1)-2-p-tolyloxazol-5-y1Imorfolin;
4-[4-(4-chlorobenzensulfony1)-2-p-tolyloxazol-5-yllmorfolin;
4-[4-(4-chlorobenzensulfony1)-2-fenyloxazol-5-ylImorfo1in;
4-[4-(4-benzensulfonyl)-2-(4-bromofenyl)oxazol-5-yllmorfolin;
4-[4-(4-benzensulfony1)-2-m-tolyloxazol-5-y1Imorfolin;
4-[4-(4-benzensulfony1)-2-(4-methoxyfeny1)oxazo1-5-ylImorfo1in;
4-[4-(4-benzensulfonyl)-2-fenyloxazol-5-y1Imorfo1in;
·· ally1-(4-benzensulfony1-2-fenyloxazol-5-y1)amin;
4-[4-benzensulfony1-2-(2-chlorofeny1 } OXH2-01 — 5 —y 11 noří o 1 i π» (4-benzensulfony1-2-fenyloxazol-5-y1]dimethylamin; (4-benzensulfonyl-2-m-tolyloxazol-5-y1]dimethylamin;
benzy1-[2-feny1-4-(to1uen-4-su1fony1)oxazo1-5-y1]amin a benzyl-[4-(toluen-4-sulfony1)-2-m-tolyloxazol-5-y11 amin.
Ze sloučenin obecného vzorce Ia jsou pro použití jako terapeuticky účinné látky obzvláště výhodné’dimethy1-[2-feny1-4-(toluen-4-sulfony1)oxazo1-5-y11 amin; [2-(2,4-dichlorofenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)oxazol-5-yl]dimethy lamin;
benzy1-[2-(2,4-d i ch1orofeny1)-4-(to1uen-4-su1fony1)oxazo1-5-yl]amin;
methy1-14-(to1uen-4-sulfonyl)-2-p-tolyloxazol-5-y1]amin;
benzyl-l4-(4-chlorobenzensu1f ony1)-2-(2,4-d i ch1orofeny1)oxazol-5-yllamin;
(4-benzensulfony1-2-m-tolyloxazol-5-y1)benzylamin;
14-(4-chlorobenzensulfony1)-2-p-tolyloxazol-5-y1]dimethylamin; (4-benzensulfony1-2-o-tolyloxazol-5-y1)methylamin;
benzy1-14-(4-ch1orobenzensulfonyl)-2-(2-chlorofeny1)oxazo1-5-yl1 amin;
14-benzensulfony1-2-(2,4-dichlorofeny1)oxazo1-5-y11benzylamin; allyl-(4-benzensulfony1-2-fenyloxazol-5-y1)amin;
(4-benzensulf ony 1 -2-f eny.l_pxazol -5-y 1.) dimethy lamin;_____________-________________ (4-benzensulfony1-2-m-tolyloxazol-5-y1)dimethylamin;
benzy1-[2-feny1-4-(toluen-4-sulfony1)oxazo1-5-y11 amin;
benzy1-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyloxazol-5-y1]amin; [4-benzensulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5-y1]dimethy1amin a [4-benzensulfony1-2-(2-chlorofeny1)oxazo1-5-y1]dimethylamin.
Ze sloučenin obecného vzorce Ib jsou pro použití jako terapeuticky účinné látky obzvláště výhodné:
l-[2-(2,4-dichlorofenyll-4-(toluen-4-sulfonyl loxazol-5-y11 piperidln,
1-[4-benzensulfony1-2-(2,4-dichlorofeny1loxazol-5-yllpiperidin a
1~[4-benzensu1fony1-2-(2-chlorofeny1loxazol-5-y1]píperldin.
Ze sloučenin obecného vzorce Ic jsou pro použití jako terapeuticky účinné látky obzvláště výhodné: 4-[4-(toluen-4-sulfony1l-2-p-tolyloxazol-5-ylImorfolin, 4-[4-(4-chlorobenzensulfonyl1-2-p-toly1oxazol-5-ylImorfolin, 4-[4-(4-chlorobenzensulfonyl1-2-fenyloxazol-5-y1 Imorfolin, 4- [4- (4-benzensulfony11-2-(4-bromofeny1)oxazol-5-y11moříoli n, 4 - [4- (4-benzensulfony11-2-m-tolyloxazol-5-y1Imorfolin,
4-[4-benzensulfony1-2-(2-chlorofeny1loxazol-5-y11 morfolin,
4-[4-(4-benzensulfony11-2-(4-methoxyfeny1loxazol-5-y11morfolin a
4-[4-(4-benzensulfony11-2-fenyloxazol-5-y1 Imorfolin.
Vynález se dále týká následujících sloučenin vybraných ze souboru zahrnujícího al dimethyl-[2-fenyl-4-(toluen-4-sulfonylloxazol-5-y1]amin, bl [2-(2,4-dichlorofenyll-4-(toluen-4-sulfonylloxazol-5~yl]dimethylamin, cl benzyl-[4-(4-chlorobenzensulfony1l-2-(2-chlorofenylloxazol-5-yllamin, d 1 (4-benzensu 1 f ony 1 -2-o-to ly loxazol -5-y 1 Imethy lamin, el benzyl-[2-(2,4-dichlorofenyl l-4-toluen-4-sulf ony 1 loxazol-5-ylJamin, f1 [ 4-benzensulfony1-2-(2,4-dichlorofeny1loxazol-5-y11benzy1am i n, gl [4-benzensulfony1-2-(2,4-dichlorofeny1loxazol-5-yl]dimethylamin, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto terapeuticky účinných látek proti onemocnění centrálního nervového systému.
·
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zpravidla obchodně dostupné nebo se mohou připravovat podle následujícího schéma (V.fl. Chervonyi a kol. (Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 57(4). str. 415 až 418, 1991); nebo V.A. Chervonyi a kol. (Zh. Org. Khim. 24(2), str. 453 az 454, 1988; odpovídá V.A. Chervonyi a kol., J- Org. Chem. USSR (anglický překlad) 24, str. 401, 1988).
Schéma přípravy
III
Ar
SOCI2
• ·
Podle schéma přípravy reaguje edukt obecného vzorce II se trichloroacetátem za získání sloučeniny obecného vzorce III. Reakce s thionylchloridem a následně s natriumsulfinátera obecného vzorce V poskytuje arylvinylsulfon obecného vzorce VI, který reakcí s aminem obecného vzorce VII cyklizuje na sulfony1oxazolaminy obecného vzorce I. Substituenty Ar, Z, R1 a R2 v obecných vzorcích II až VII mají shora uvedený výhodný nebo obzvláště výhodný význam.
Vhodné reakční podmínky pro reakce podle uvedeného schéma přípravy jsou známy ze shora citované literatury (V.A. Chervonyi a kol. (Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 57(4), str. 415 až 418, 1991); nebo V.A. Chervonyi a kol. (Zh. Org. Khim. 24(2), str. 453 až 454, 1988; odpovídá V.A. Chervonyi a kol., J.Org. Chem. USSR (anglický překlad) 24, str. 401, 1988) nebo ze standardních publikací, jako je Houben.Veyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart·). Mflže se také využívat o sobě známým variant těchto postupu.
které zde nejsou podrobněji popisovány.
Zásada obecného vzorce I se mflže kyselinou převádět na příslušnou adiční sfll s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, allcyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, d1ethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se mflže používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vázání sloučenin obecného vzorce I na 5-HT6-receptory se stanovuje následujícím způsobem:
Do testované látky se přidá dimethylsulfoxid ve množství 1 mM rozpuštěné v testovém pufru (20 mM HEPES, 0,1 % askorbové kyseliny a hydroxidem sodným upravená hodnota pH na 7,4) zředěný na žádanou koncentraci (0,1 nM až 10 pM).
Inkubuje se 20 pl každého roztoku látky se 80 pl 3H-LSD
roztoku (TRK-1041, Amersham Pharmacia, Freiburg, spez. ftkt.8O90 Ci/mMol, 1 nM v násadě) a 100 membránové suspenze (5-HT6 receptory, RB-HS6, Fa. Biotrend, Kóln, 25-30 yg proteinu) jednu hodinu při teplotě 37 C. Reakční směs se filtruje přes filtr GFB (Vhatman), předběžně upravený jednohodinovým máčením v 0,1^ vodném roztoku polyethyleniminu. Filtr se promyje tři krát 3 ml testového pufru. filtr se převede po přidání Ultima Gold (Packard, Frankfurt) do minilékovky a se stanovuje radioaktivita kapalinovým scintllačním čítačem. Pro vyhodnocení a stanovení IC50 se používá vlastního programu v RS1 (společ nost BBN Software Corporation).
Sloučeniny obecného vzorce I mají selektivní afinitu k 5-HT6 receptoru s inhibiční konstantou IC50 nižší než 4 umol/1.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí centrálního nervového systému.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování psychóz, schizofrenie, maniakální deprese, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, ftlzheimerovy choroby, Huntingtonovy nemoci, bují linie,, nervózníanorexie .nebo jiných- poruch při j ímání potravy,~ nutkavého chování nebo předmenstruačního syndromu.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí centrálního nervového systému obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče při15 • · · · · · · • ·· · · ·· · · · · ·9
999999 9 9999
9 9 9 99 cházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterálni (například orální) nebo pro parenterální nebo toplcké podávání nebo pro podávání ve formě inhalčních sprejů a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky lenglykoly . polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vašelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/ nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Vynález se také týká způsobu výroby těchto farmaceutických prostředků, při kterém se sloučenina obecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě s další účinnou látku převádí na vhodnou formu dávkování.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na o16
• · ·· kamzíku a ceste podaní, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné, sloučeninv- obecného-vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonium-chloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
ΑΠΓΊ ττ»ϊ-< /iX ínnX 1Λ4-1,., ~>C1------------r ___ ___X _ ✓ _ -- .
Μ^ιιιχισ xovivy *_>i_»x7u-iicz7iiuj vz.ui uc x s>t? JslUlJsl S □ g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
--------------Roztok 1- kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Použití sulfonyloxazolaminů obecného vzorce I jakožto terapeuticky účinných látek pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí centrálního nervového systému.
Claims (8)
- Sloučeniny obecného vzorce IR2 kde znamenáR1 , R2 vždy na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A , -<CH2)n-Ar nebo alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, neboR1 a R2 spolu dohromady jednokruhovou nasycenou heterocyklickou skupinu s 1 až dvěma atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry,Z atom vodíku, skupinu A, CF3. NO2, Hal, OH, OA, NHz»NHA nebo NA2,A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.Ar skupinou Z monosubstituovanou nebo dlsubstituovanou fenylovou skupinu,Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, η 1 nebo 2 —nebo jej ich fyziologicky při jatelných solí nebo solvátůjakož----------to terapeuticky účinných látek.
- 2. Použití sloučenin obecného vzorce I jakožto terapeuticky účinných látek.
- 3. Použití podle nároku 2 sloučenin obecného vzorce I» jejich fyziologicky přijatelných solí nebo solvátO jakožto terapeuticky účinných látek použitelných pro oSetřování nemocí9 «»« centrálního nervového systému.
- 4. Použití podle nároku 2 a 3 sloučenin obecného vzorce T ze souboru zahrnujícíhoa) dimethy1 [2-feny1-4-Ctoluen-4-sulfony1 >oxazo1-5-y11 amin,b) [2-C2,4-dichlorofenyl)-4-Ctoluen-4-sul£ony1)oxazol-5-yl]dimethylamin,c) benzyl-[4-(4-chlorobenzensulfony1>-2-C2-chlorofeny1)oxazol-5-yllamin,d) C4-benzensulfonyl-2-o-tolyloxazol-5-yl )amin,e) benzyl-[2-(2,4-dichlorofeny1)-4-to1uen-4-su1fony1)oxazo1-5-y11 amin,f) [4-benzensulfony1-2-C2,4-dichlorofeny 1)oxazo1-5-y11benzy1amin,g) [4-benzensulfony1-2-C2,4-dichlorofeny1)oxazo1-5-y11dimethy 1am i n, nebo jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto terapeuticky účinných látek proti onemocnění centrálního nervového systému.
- 5. Použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí centrálního nervového systému.
- 6. Použití podle nároku 5 sloučenin obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování psychóz, schizofrenie, maniakální deprese, depresí, neurologických poruch, poruch paměti, Parkinsonovy nemoci, amyotrofní laterální sklerózy, ftlzheiměrový choroby, Huntingtonovy nemoci, bulimie, nervózní anorexie nebo jiných poruch přijímání potravy, nutkavého chování nebo předmenstruačního syndromu.
- 7. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí centrál- ního nervového systému se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecΠαΙίΓ» U^nrrp T nphn -io-i-f FvcÍnlnrjinb-w irhnrlnp i
- 8. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její fysiologicky vhodné soli nebo solváty zpracovává na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19858593A DE19858593A1 (de) | 1998-12-18 | 1998-12-18 | Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20012144A3 true CZ20012144A3 (cs) | 2002-01-16 |
Family
ID=7891645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012144A CZ20012144A3 (cs) | 1998-12-18 | 1999-12-01 | Sulfonyloxazolaminy jakoľto terapeuticky účinné látky |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6441013B1 (cs) |
EP (1) | EP1140875A1 (cs) |
JP (1) | JP2002533332A (cs) |
CN (1) | CN1146549C (cs) |
AR (1) | AR021896A1 (cs) |
AU (1) | AU763070B2 (cs) |
BR (1) | BR9916310A (cs) |
CA (1) | CA2356134A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20012144A3 (cs) |
DE (1) | DE19858593A1 (cs) |
HK (1) | HK1043125A1 (cs) |
HU (1) | HUP0104834A3 (cs) |
ID (1) | ID29966A (cs) |
NO (1) | NO20012965D0 (cs) |
PL (1) | PL349393A1 (cs) |
RU (1) | RU2232757C2 (cs) |
SK (1) | SK8132001A3 (cs) |
WO (1) | WO2000037452A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200105881B (cs) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19956791A1 (de) * | 1999-11-25 | 2001-05-31 | Merck Patent Gmbh | Neue Sulfonyloxazolamine |
DE10129940A1 (de) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Merck Patent Gmbh | Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe |
US6875771B2 (en) * | 2002-07-26 | 2005-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridopyrimidine derivatives as 5-HT6 antagonists |
FR2854632B1 (fr) * | 2003-05-07 | 2005-06-17 | Centre Nat Rech Scient | Synthese de composes heterocycliques substitues |
DK1831159T3 (da) * | 2004-12-21 | 2010-03-22 | Hoffmann La Roche | Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf |
SG172738A1 (en) * | 2005-07-29 | 2011-07-28 | 4Sc Ag | Novel heterocyclic nf-kb inhibitors |
WO2008061248A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-05-22 | The Regents Of The University Of California | Phenylsulfoxyoxazole compound inhibitors of urea transporters |
KR101174191B1 (ko) * | 2007-02-02 | 2012-08-14 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 중추 신경계 장애의 치료용 taar1 리간드로서 2-아미노옥사졸린 |
WO2008098857A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
RU2443697C1 (ru) | 2010-12-21 | 2012-02-27 | Александр Васильевич Иващенко | Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения |
CN109789129B (zh) * | 2016-07-12 | 2022-04-29 | 延世大学校产学协力团 | 自噬改良材料及其用途 |
KR102533605B1 (ko) * | 2018-01-10 | 2023-05-17 | 주식회사 라이조테크 | 신규한 페닐설포닐 옥사졸 유도체 및 이의 용도 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUP0002351A3 (en) | 1996-02-20 | 2001-10-29 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for the preparation of biphenyl isoxazole sulfonamides, intermediates and process for preparing them |
-
1998
- 1998-12-18 DE DE19858593A patent/DE19858593A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-12-01 JP JP2000589524A patent/JP2002533332A/ja active Pending
- 1999-12-01 AU AU18612/00A patent/AU763070B2/en not_active Ceased
- 1999-12-01 ID IDW00200101555A patent/ID29966A/id unknown
- 1999-12-01 SK SK813-2001A patent/SK8132001A3/sk unknown
- 1999-12-01 US US09/868,097 patent/US6441013B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 EP EP99962190A patent/EP1140875A1/de not_active Withdrawn
- 1999-12-01 CN CNB998147281A patent/CN1146549C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-01 BR BR9916310-1A patent/BR9916310A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 PL PL99349393A patent/PL349393A1/xx unknown
- 1999-12-01 HU HU0104834A patent/HUP0104834A3/hu unknown
- 1999-12-01 WO PCT/EP1999/009335 patent/WO2000037452A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-12-01 RU RU2001119273/04A patent/RU2232757C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 CZ CZ20012144A patent/CZ20012144A3/cs unknown
- 1999-12-01 CA CA002356134A patent/CA2356134A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-17 AR ARP990106528A patent/AR021896A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-15 NO NO20012965A patent/NO20012965D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-07-17 ZA ZA200105881A patent/ZA200105881B/en unknown
-
2002
- 2002-07-02 HK HK02104944.7A patent/HK1043125A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ID29966A (id) | 2001-10-25 |
BR9916310A (pt) | 2001-11-06 |
EP1140875A1 (de) | 2001-10-10 |
ZA200105881B (en) | 2002-10-17 |
HUP0104834A3 (en) | 2005-06-28 |
JP2002533332A (ja) | 2002-10-08 |
HK1043125A1 (zh) | 2002-09-06 |
SK8132001A3 (en) | 2002-02-05 |
US6441013B1 (en) | 2002-08-27 |
DE19858593A1 (de) | 2000-06-21 |
AR021896A1 (es) | 2002-08-07 |
WO2000037452A1 (de) | 2000-06-29 |
HUP0104834A2 (hu) | 2002-07-29 |
NO20012965L (no) | 2001-06-15 |
RU2232757C2 (ru) | 2004-07-20 |
NO20012965D0 (no) | 2001-06-15 |
CA2356134A1 (en) | 2000-06-29 |
PL349393A1 (en) | 2002-07-15 |
CN1146549C (zh) | 2004-04-21 |
AU1861200A (en) | 2000-07-12 |
CN1331684A (zh) | 2002-01-16 |
AU763070B2 (en) | 2003-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU213113B (en) | Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ20012144A3 (cs) | Sulfonyloxazolaminy jakoľto terapeuticky účinné látky | |
CZ289449B6 (cs) | 3-[4-(4-(4-Kyanfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyanindol, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
US6333328B1 (en) | Serotonin 5-HT3 receptor partial activator | |
KR880002086B1 (ko) | 티아디아진 화합물 및 그 염의 제조방법 | |
US6737426B1 (en) | Sulfonyloxazoleamines | |
Byrtus et al. | ARYLPIPERAZINE DERIVATIVES OF 3-PROPYL-b-TETRALONOHYDANTOIN AS NEW 5-HT1A AND 5-HT2A RECEPTOR LIGANDS | |
WO2002100842A1 (en) | Sulfonyloxazolamines and their use as 5-ht6 ligands | |
CZ291446B6 (cs) | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
KR20010086457A (ko) | 치료 활성 화합물로서의 술포닐옥사졸아민류 | |
US4506074A (en) | 2-[2-Pyridinyloxy(thio or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives | |
JPH03291277A (ja) | アミノピリミジン誘導体、その製造方法、該誘導体を含有する心臓血管疾病を治療するための医薬組成物および中間生成物 | |
CH633009A5 (en) | Process for the preparation of new phenylpiperazine derivatives | |
WO2014159938A1 (en) | Substituted aminothiazoles for the treatment of tuberculosis | |
US4772704A (en) | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
MXPA01006230A (en) | Sulphonyloxazolamines as therapeutic active ingredients | |
CZ289526B6 (cs) | (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy | |
Sato et al. | Serotonin 5-HT 3 receptor partial activator | |
IL42903A (en) | Thiophene derivatives their manufacture and pharmaceutical compositions containing them | |
CZ292867B6 (cs) | Způsob cyklizace anilinových derivátů |