CZ291446B6 - Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291446B6 CZ291446B6 CZ19962338A CZ233896A CZ291446B6 CZ 291446 B6 CZ291446 B6 CZ 291446B6 CZ 19962338 A CZ19962338 A CZ 19962338A CZ 233896 A CZ233896 A CZ 233896A CZ 291446 B6 CZ291446 B6 CZ 291446B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperidinylmethyl
- oxazolidin
- aminobenzyl
- acetylaminobenzyl
- derivative
- Prior art date
Links
- LPXRYRFMXHWWLX-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical class N1(CCCCC1)CN1C(OCC1=O)=O LPXRYRFMXHWWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- YZJXYYSJJBOCCY-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical class O=C1OCCN1CN1CCCCC1 YZJXYYSJJBOCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- XDHRHARTKBODGR-QFIPXVFZSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC=3C=CC(N)=CC=3)CC2)C1 XDHRHARTKBODGR-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RAXOIDXSQQOXGP-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RAXOIDXSQQOXGP-NRFANRHFSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HJEUGUMSWGRREQ-QFIPXVFZSA-N (5s)-5-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC=3C=CC(F)=CC=3)CC2)C1 HJEUGUMSWGRREQ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RIRUWIHSTSIHHB-QHCPKHFHSA-N n-[4-[[1-[[(5s)-2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RIRUWIHSTSIHHB-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZPWZNXBMFAIZLZ-QHCPKHFHSA-N n-[4-[[1-[[(5s)-3-(4-chlorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZPWZNXBMFAIZLZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- MGBKXAUKMFLVDM-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 MGBKXAUKMFLVDM-NRFANRHFSA-N 0.000 claims abstract 2
- UFFKMIURVPLTQY-DEOSSOPVSA-N n-[4-[[1-[[(5s)-3-(4-methoxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CN2CCC(CC=3C=CC(NC(C)=O)=CC=3)CC2)C1 UFFKMIURVPLTQY-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 4-Acetylaminobenzyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- JKVGRXMTTNHQPH-NRFANRHFSA-N (5s)-5-[[4-[(4-aminophenyl)methyl]piperidin-1-yl]methyl]-3-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 JKVGRXMTTNHQPH-NRFANRHFSA-N 0.000 abstract description 2
- YTPUYEHDIKNVQY-QHCPKHFHSA-N n-[4-[[1-[[(5s)-3-(4-fluorophenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]piperidin-4-yl]methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1CCN(C[C@@H]2OC(=O)N(C2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 YTPUYEHDIKNVQY-QHCPKHFHSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- BLNHLPPJDFYMDH-UHFFFAOYSA-N 4-(piperidin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1CCNCC1 BLNHLPPJDFYMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WHJMCFFBDGSCPU-UHFFFAOYSA-N n-[4-(piperidin-4-ylmethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1CC1CCNCC1 WHJMCFFBDGSCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-nitrophenyl)methyl]pyridine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CC1=CC=NC=C1 MNHKUCBXXMFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorobenzyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC1CCNCC1 JLAKCHGEEBPDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=NC=C1 WZXYYQHVDJMIFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000162337 Stolas Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)CO XYAUIVRRMJYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Deriv t piperidinylmethyloxazolidin-2-onu ze souboru zahrnuj c ho a) (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on, b) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on, c) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3- (4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on, d) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on, e) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3- (4-fluorfenyl)oxazolidin-2-on, f) (5S)-(-)-5- [4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazolidin-2-on, g) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-on, h) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-on, i) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on a jeho fyziologicky p°ijateln s l je · innou l tkou pro v²robu l iv s psychofarmakologick²m p soben m a s atypick²m neuroleptick²m p soben m.\
Description
Vynález se týká nových derivátů piperidinylmethyloxazolidin-2-onů, které působí na centrální nervový systém, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
V německé zveřejněné přihlášce vynálezu číslo DE40 05 371 Al jsou popsány vedle velkého počtu možných jiných sloučenin také deriváty Piperidinylalkyloxazolidinonu obecně jako farmaceuticky účinné látky, ve kterých je vázán oxazolidinový kruh, substituovaný na dusíku v poloze 5 buď přes skupinu ethylovou, nebo propylovou na dusík rovněž substituovaného piperidinového kruhu. Uvádí se, že takové sloučeniny ovlivňují centrální nervovou soustavu.
Také v německé přihlášce vynálezu číslo DE 43 24 393 Al jsou popisovány piperidinylalkyloxazolidinony vykazující působení na centrální nervovou soustavu, obzvláště neuroleptické působení bez patrného kataleptického působení. V tomto případě jde o deriváty piperidinu, které jsou ve 4-poloze substituovány aryloxyskupinou nebo arylthioskupinou.
Ze stavu techniky (evropský patentový spis číslo EP 0300272 a EP 0635505) jsou známy také velmi podobné sloučeniny jako podle vynálezu, které mají stejné působení jako sloučeniny podle vynálezu jsou však méně účinné než sloučeniny podle vynálezu.
Úkolem vynálezu tedy je vyvinout nové sloučeniny použitelné k výrobě léčiv, které by však oproti dosud známým účinným látkám vykazovaly výrazné spektrum účinků a působily by selektivně na centrální nervovou soustavu s malým vedlejším působením a které by se mohly být vzhledem ke své změněné struktuře podávat v co možno nepatrných dávkách a vykazovaly by jen velmi malý nebo žádný potenciál závislosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je nový derivát piperidinylmethyloxazolidin-2-onu ze souboru zahrnujícího
a) (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on,
b) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on,
c) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2on,
d) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on,
e) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazolidin-2-on,
f) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazolidin2-on,
g) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin2-on,
-1 CZ 291446 B6
h) (5S)-(~)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-on,
i) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on a jeho fyziologicky přijatelná sůl.
Zjistilo se, že tyto sloučeniny podle vynálezu jejich fyziologicky vhodné soli vykazují při dobré snášenlivosti cenné farmakologické vlastnosti. Ovlivňují zejména centrální nervovou soustavu a vykazují sedativní, uklidňující, neuroleptické a/nebo antidepresivní účinky bez prokazatelně patrného kataleptického působení.
Deriváty piperidinylmethyloxazolidinonu podle vynálezu jakož i jejich soli mají tlumicí účinek na chování myší (metodiku popsal Irwin, Psychopharmakologica 13 8 1968 str. 222 až 257). U myší tlumí šplhací chování vyvolané apomorfinem (metodiku popsal Costall a kol., European
J. Pharmacol. 50, str. 39 až 50 (1968)) nebo vyvolávají kontralaterální otáčivé chování hemiparkinsonových krys (metodiku popsal Ungerstedt a kol., Brain Res. 24 str. 485 až 493 (1970)), bez patrných kataleptických vedlejších účinků (metodiku popsal Dolini-Stola, Pharmakopsychiat. 6 str. 189 až 197, (1973)). Tyto účinné látky zabraňují také vazbě tritiovaných dopaminagonistú a antagonistů na striámí receptory (metodiku popsal Schwarcz a kol., J. Neuroohemistry 34, str. 772 až 778 (1980) a Creese a kol., European J. Pharmacol. 46, str. 377 až 381 (1977)). Sloučeniny dále brzdí reflex jazyk-dáseň u narkotizovaných krys (metodiku popsal Bamett a kol., European J. Pharmacol. 21, str. 178 až 182 allhan a kol. European J. Pharmacol. 33, str. 61 až 64 (1975)). Vykazují také prokazatelné analgetické a krevní tlak snižující účinky: v případě spontánně hypertonických bdělých krys, opatřených katétrem (kmen SHR/NiH-MO/ICHB-EMD), se po intragastralním podání účinné látky přímo měřený arteriální krevní tlak snižuje (metodiku popsal Weeks a Jones, Proa. Soo. Exptl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648(1960).
Na základě výsledků těchto výzkumů se ukazuje, že sloučeniny podle vynálezu jakož i jejich fyziologicky nezávadné a adiční soli s kyselinou mohou být použity jako účinné látky léčiv, ale také jako meziprodukty k výrobě dalších účinných látek léčiv.
Sloučeniny podle vynálezu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Heyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart: J. March, Advanced Organic Chemistry 3. vydání, 1984; nebo Organio Reactions, John Hiley & Sons, lne. New York), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Například se sloučeniny podle vynálezu mohou připravovat způsoby popsanými v evropských patentových spisech číslo EP 0300272 a EP 0635505.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet také in šitu tak, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ihned nechávají dále reagovat na sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít jedno centrum asymetrie. Mohou se proto používat jako racemáty nebo, pokud se používá opticky aktivních výchozích látek, se mohou získat také v opticky aktivní formě, popřípadě se získané racemáty mohou o sobě známými způsoby mechanicky nebo chemicky dělit na své enantiomery. S výhodou se vytvářejí diastereoizomery zracemátu reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou D aL formy kyseliny vinné, dibenzoylvinné, diacetylvinné, kyseliny kafrsulfonové, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné. Různé formy diastereomerů se mohou dělit o sobě známým způsobem například frakční krystalizací a opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu se mohou uvolňovat z diastereomerů o sobě známým způsobem.
-2CZ 291446 B6
Zásada podle vynálezu se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sirové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropionová, nebo 3-fenylpropionová, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, nafitalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Adiční soli s kyselinou, které jsou fyziologicky závadné, se mohou používat k izolaci a k čištění zásad podle vynálezu.
Volné zásady sloučenin podle vynálezu se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí zpracováním silnými zásadami, jako jsou hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami podle vynálezu, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, uhlohydráty jako laktóza nebo škroby, celulóza, stearát hořečnatý, mastek, vaselina, glycerinacetát a jiné glyceridy mastných kyselin a sojový lecithin.
Pro orální použití se hodí zvláště tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo kapky. Zajímavé jsou zvláště lakované tablety a kapsle s povlaky nebo pouzdry kapslí, které odolávají působení žaludečních šťáv. Pro rektální použití jsou vhodné čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy a pudry.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků.
Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufiy, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy, diuretika a antiflogistika.
Sloučeniny podle vynálezu ajejich fyziologicky přijatelné soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům a může se jich používat pro boj proti nemocím, zvláště pro ošetřování schizofrenie, psychoreaktivních poruch a psychopatií, depresí, těžkých chronických bolestí a nemocí spojených s vysokým krevním tlakem. Mohou se rovněž používat k vyšetřování extrapyramidálních poruch. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou účinné jakožto atypická neuroleptika, nevykazují však výhodně žádné jmenovité kataleptické vedlejší účinky.
-3 CZ 291446 B6
Sloučenin podle vynálezu ajejich fyziologicky přijatelných solí podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako známé obchodní prostředky pro podobnou indikaci (Thioridazin, Haloperidol), s výhodou v dávce přibližně 0,1 až 500 mg, zvláště 0,2 až 50 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je přibližně 0,002 až 20 a zvláště 0,2 až 0,4 mg/kg tělesné 5 hmotnosti.
Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nej různějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na ío závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, reakční směs se extrahuje dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, filtrace, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací. Teploty se vždy uvádějí ve °C. Hodnoty [a]D se měří při teplotě 20 °C v dimethylsulfoxidu.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Za podmínek zpětného toku se míchá po dobu 26 hodin roztok obsahující 4,92 g (5R)-(-)-5(oxymethylu kyseliny methansulfonové)-3-p-fluorfenyloxazolidin-2-onu, 65 ml acetonitrilu, 30 4,70 g 4-(4-aminobenzyl)piperidinu [připravitelného z 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu hydrogenaci nitroskupiny na NH2 a pyridinového kruhu na piperidinový kruh v přítomnosti palladiového katalyzátoru v ledové kyselině octové] a 4,43 g hydrogenuhličitanu sodného. Nato se reakční směs zředí 100 ml dichlormethanu, extrahuje se několikrát malým množstvím vody a vysuší se. Po vysušení se rozpouštědlo odstraní destilací a získaný produkt se vyčistí chromatografii na 35 silikagelu. Tím se získá reakční produkt v podobě bezbarvé pryskyřice, která se nechá vykrystalovat.
Výtěžek: 3,18 g (5S)-(-)-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazoIidin-2-onu (48,8 % teorie) o teplotě tání 95 až 99 °C. [a]D 20 = -24,5° (DMSO).
Obdobně se připraví z 4-(4-acetylaminobenzyl)piperidinu [připravitelného ze 4-(4-nitrobenzyl)pyridinu hydrogenaci nitroskupiny na NH2 v přítomnosti niklového katalyzátoru (Raneyova niklu) na 4-(4-aminobenzyl)pyridin aacetylací systémem anhydrid kyseliny octové/triethylamin na 4-(4-acetyl45 aminobenzyl)pyridin a následnou hydrogenaci pyridinového kruhu v přítomnosti palladiového katalyzátoru v ledové kyselině octové] a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3(p-fluorfenyl)oxazolidin-2-onu(5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinyImethyl]-3(4-fluorfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 177 až 179 °C. [a]o20 = -23,6° (DMSO)
Obdobně se připraví za použití
4-(4-fluorbenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-onu (5 S)-(-}-5-[4-(4-fluorbenzyl)piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 20,3 až 205 °C [a]D 20 =-27,7 °C (DMSO)
-4CZ 291446 B6
4-(4-acetylaminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2on o teplotě tání 204 až 206 °C [a]D 20 = -25,8 °C (DMSO)
4-(4-aminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-aroinobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 126 až 128 °C [a]D 20 =-27,8° (DMSO)
4-(4-acetylaminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3-fenyloxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on o teplotě tání 199 až 201 °C [a]D 20 = -24,3 °C (DMSO)
4-(4-acetylaminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4_acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 221 až 223 °C [a]D 20 = -27,4 °C (DMSO)
4-(4-aminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-)-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3-(4-chlorfenyl)oxazolidm-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-<:hlorfenyl)oxazolidin-2-on o teplotě tání 146 až 149 °C [a]D 20 = -29,8 °C (DMSO)
4-(4-aminobenzyl)piperidinu a (5R)-(-}-5-(oxymethyl kyseliny methansulfonové)-3-fenyloxazolidin-2-onu (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on o teplotě tání 148 až 150 °C [α]ο2°= -28,5 °C (DMSO).
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatrium hydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
-5CZ 291446 B6
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Průmyslová využitelnost
Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a/nebo jeho fyziologicky vhodné soli je farmakologicky účinný a je vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků s psychofarmakologickým a s atypickým neuroleptickým působením.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
1. Derivát piperidinylmethyloxazolidin-2-onu ze souboru zahrnujícího
a) (5S)-(-)-5-[4-(4-fluorbenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on,
b) (5S)-{-)-5-[4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2-on,
c) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-methoxyfenyl)oxazolidin-2on,
d) (5S)-(-)-5-[4-(4~acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on,
-6CZ 291446 B6
e) (5S>-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazolidin-2-on,
f) (5S)-(~)~5-(4-(4-acetylaminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-fluorfenyl)oxazolidin-
2-on,
g) (5S)-(-)-5-[4-(4-acetylaniinobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-
2-on,
h) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-(4-chlorfenyl)oxazolidin-2-on,
i) (5S)-(-)-5-[4-(4-aminobenzyl)-l-piperidinylmethyl]-3-fenyloxazolidin-2-on a jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
2. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát piperidinylmethyloxazolidinonu podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl.
3. Použití derivátu piperidinylmethyloxazolidinonu podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv.
4. Použití derivátu piperidinylmethyloxazolidinonu podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv s psychofarmakologickým působením.
5. Použití derivátu piperidinylmethyloxazolidinonu podle nároku 1 a/nebo jeho fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiv s atypickým neuroleptickým působením.
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531321A DE19531321A1 (de) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | Piperidinylmethyloxazolidinone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ233896A3 CZ233896A3 (en) | 1997-03-12 |
| CZ291446B6 true CZ291446B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=7770390
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19962338A CZ291446B6 (cs) | 1995-08-25 | 1996-08-07 | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714502A (cs) |
| EP (1) | EP0763535B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09124646A (cs) |
| KR (1) | KR970010766A (cs) |
| CN (1) | CN1067391C (cs) |
| AR (1) | AR004185A1 (cs) |
| AT (1) | ATE228517T1 (cs) |
| AU (1) | AU715310B2 (cs) |
| BR (1) | BR9603509A (cs) |
| CA (1) | CA2184052A1 (cs) |
| CO (1) | CO4750661A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291446B6 (cs) |
| DE (2) | DE19531321A1 (cs) |
| DK (1) | DK0763535T3 (cs) |
| ES (1) | ES2187597T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9602324A3 (cs) |
| MX (1) | MX9603567A (cs) |
| NO (1) | NO306993B1 (cs) |
| PL (1) | PL185141B1 (cs) |
| PT (1) | PT763535E (cs) |
| RU (1) | RU2175970C2 (cs) |
| SI (1) | SI0763535T1 (cs) |
| SK (1) | SK281914B6 (cs) |
| TR (1) | TR199600656A2 (cs) |
| TW (1) | TW426680B (cs) |
| UA (1) | UA43860C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA967201B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19739332C1 (de) * | 1997-09-09 | 1998-11-26 | Merck Patent Gmbh | Piperidinylmethyloxazolidinon-Derivat |
| BR0116311A (pt) * | 2000-12-21 | 2003-09-23 | Warner Lambert Co | Derivados de piperidina como subtipo de antagonistas de n-metil-d-aspartato selectivos |
| TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
| MXPA06000588A (es) * | 2003-07-14 | 2006-03-30 | Lg Electronics Inc | Disco optico de escritura unica, metodo y aparato para grabar informacion de administracion en el disco optico de escritura unica. |
| GB201317609D0 (en) | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201505658D0 (en) | 2015-04-01 | 2015-05-13 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0713017B2 (ja) * | 1986-06-18 | 1995-02-15 | 日本ケミファ株式会社 | 脳細胞保護作用を有する医薬組成物 |
| DE3723797A1 (de) * | 1987-07-18 | 1989-01-26 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4005371A1 (de) * | 1990-02-21 | 1991-08-22 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4017211A1 (de) * | 1990-05-29 | 1991-12-05 | Merck Patent Gmbh | Oxazolidinone |
| DE4324393A1 (de) * | 1993-07-21 | 1995-01-26 | Merck Patent Gmbh | 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate |
-
1995
- 1995-08-25 DE DE19531321A patent/DE19531321A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-07-19 TW TW085108824A patent/TW426680B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 CZ CZ19962338A patent/CZ291446B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 TR TR96/00656A patent/TR199600656A2/xx unknown
- 1996-08-13 SI SI9630576T patent/SI0763535T1/xx unknown
- 1996-08-13 ES ES96112990T patent/ES2187597T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 EP EP96112990A patent/EP0763535B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-13 PT PT96112990T patent/PT763535E/pt unknown
- 1996-08-13 AT AT96112990T patent/ATE228517T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-13 DK DK96112990T patent/DK0763535T3/da active
- 1996-08-13 DE DE59609913T patent/DE59609913D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-14 SK SK1061-96A patent/SK281914B6/sk unknown
- 1996-08-19 AU AU62151/96A patent/AU715310B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 JP JP8218981A patent/JPH09124646A/ja not_active Withdrawn
- 1996-08-21 CN CN96111145A patent/CN1067391C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 UA UA96083319A patent/UA43860C2/uk unknown
- 1996-08-22 MX MX9603567A patent/MX9603567A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 BR BR9603509A patent/BR9603509A/pt active Search and Examination
- 1996-08-23 KR KR1019960035108A patent/KR970010766A/ko not_active Ceased
- 1996-08-23 NO NO963524A patent/NO306993B1/no unknown
- 1996-08-23 CA CA002184052A patent/CA2184052A1/en not_active Abandoned
- 1996-08-23 PL PL96315801A patent/PL185141B1/pl unknown
- 1996-08-23 HU HU9602324A patent/HUP9602324A3/hu unknown
- 1996-08-23 AR ARP960104090A patent/AR004185A1/es unknown
- 1996-08-23 CO CO96044887A patent/CO4750661A1/es unknown
- 1996-08-23 ZA ZA967201A patent/ZA967201B/xx unknown
- 1996-08-23 RU RU96117005/04A patent/RU2175970C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-23 US US08/701,852 patent/US5714502A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK283870B6 (sk) | 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| EP0736525B1 (de) | Benzonitrile als 5-HT Agonisten und Antagonisten | |
| SK46599A3 (en) | Use of condensated (hetaryl-substituted) 1-benzal-3-pyrazol derivates for treating special diseases of the cardiovascular and the central nervous systems | |
| SK110096A3 (en) | Arylalkyldiazinon derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| JPH01163177A (ja) | オキサゾリジノン化合物 | |
| EP1473293B1 (de) | Chromenonderivate | |
| EP0964863B1 (de) | Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten | |
| CZ20011551A3 (cs) | Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| DE69109132T2 (de) | Indanderivate. | |
| CZ291446B6 (cs) | Derivát piperidinylmethyloxazolidinonu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CA1231950A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| CZ20021441A3 (cs) | Derivát isoxazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| FR2536398A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques | |
| CZ147999A3 (cs) | 6-{3-[4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-1-yl]propionyl}-3H-benzoxazol-2-on, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0000108A1 (fr) | Benzo(b)thiéno-pyridines, leur procédé de préparation et composition thérapeutique les contenant | |
| CZ231898A3 (cs) | Derivát 1-(pyrazol-3-ylethyl)-4-(indol-3-yl)piperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| DE60311000T2 (de) | Indolderivate und deren verwendung als 5-ht liganden | |
| EP0371312B1 (de) | Benzoxazinderivate | |
| FR2577553A1 (fr) | Derives de l'ergoline et leurs sels formes par addition avec des acides, et leurs applications therapeutiques | |
| US5198457A (en) | Treatment of hyperthyroidism with 1,3-dihydro-1[2-(2-thienyl)alkyl]-2H-imidazole-2-thiones | |
| US5189052A (en) | Thione dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| JPS59141565A (ja) | 向精神性活性を有するピリダジン誘導体，その製造方法および該誘導体を含有する薬剤 | |
| JPH03197463A (ja) | 新規ベンズアゼピン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040807 |