DE60311000T2 - Indolderivate und deren verwendung als 5-ht liganden - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Indol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika.
  • Die erfindungsgemäßen Indol-Derivate werden dargestellt durch die allgemeine Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 H, OH, OA, CN, Hal, COR oder CH2R,
    R OH, OA, NH2, NHA oder NA2,
    R2 und R3 H oder A,
    A eine Alkylgruppe mit 1–10 Atomen,
    X O oder S,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 2–6,
    m 1–4
    p 0, 1, 2, 3 oder 4
    bedeuten,
    sowie ihre Salze, Enantiomere, Solvate, Racemate und weitere Enantiomerengemische.
  • Die vorliegende Erfindung ist eine Auswahlerfindung, weil andere Indolderivate aus der WO 94/24127, WO 90/05721 oder JP 05043544 bekannt sind.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel, insbesondere Psychopharmazeutika, zur Verfügung zu stellen. Eine bevorzugte Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die spezifisch an einen einzigen Typ der 5-HT-Rezeptoren, wie 5-HT1A/1D/2A/2C, binden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen auch die Serotonin-Wiederaufnahme, sie eignen sich besonders als Antidepressiva und Anxiolytika. Sie zeigen außerdem Serotonin-agonistische und antagonistische Eigenschaften. Die Verbindungen konkurrieren mit Serontoninliganden, die an Hippocampus-Rezeptoren binden (Cossery et al., European J. Pharmacol. 140 (1987), 143–155) und hemmen die synaptosomale Serotonin-Wiederaufnahme (Sherman et al., Life Sci. 23 (1978), 1863–1870). Das Ex-vivo-Testsystem verwendet die Hemmung der Serotonin-Wiederaufnahme aufgrund von Konkurrenz oder synaptosomaler Wiederaufnahme (Wong et al., Neuropsychopharmacol. 8 (1993) und den p-Chloramphetamin-Antagonismus (Fuller et al., J. Pharmacol. Exp.Ther. 212 (1980), 115–119). Die 5-HT1D-Affinität kann mit einem Verfahren von Pauwels und Palmier nachgewiesen werden, das in Neuropharmacology, 33, 67 (1994) beschrieben ist.
  • Diese Aufgabe wird durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I und durch ihre verträglichen Salze und Solvate (siehe oben) gelöst.
  • Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Sie wirken insbesondere als Liganden des 5-HT-Rezeptors am Zentralnervensystem. Insbesondere zeigen sie eine hohe Affinität für Rezeptoren des 5-HT1A-Typs.
  • Verbindungen der Formel I sind besonders bevorzugt gleichzeitig Agonisten des 5-HT-Rezeptors. Verbindungen, die an einen einzigebn Typ des 5-HT-Rezeptors binden, sind bevorzugt, z.B. Verbindungen, die nur an 5-HT1A, aber nicht an 5-HT1D/2A/2C binden, oder die nur an 5-HT1D, aber nicht an 5-HT1A/2A/2C binden, oder nur an 5-HT2A, aber nicht an 5-HT1A/1D/2C binden, oder nur an 5-HT2C, aber nicht an 5-HT1A/1D/2A binden.
  • Die Bindungseigenschaften der Verbindungen der Formel I kann man durch einen bekannten 5-HT1A-(Serotonin-)Bindungstest(5-HT1A-(Serotonin-)Bindungstest: Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149–1157, (2000) insbesondere Seite 1156 mit Verweis auf Eur. J. Pharmacol.: 140, 143–155 (1987) messen.
  • Für den In-vitro-Nachweis der Affinität für 5-HT2A-Rezeptoren kann man zum Beispiel den folgenden Test (Beispiel A1) verwenden. Die 5-HT2A-Rezeptoren werden sowohl [3H]Ketanserin (einer für ihre Affinität zu dem Rezeptor bekannten Verbindung) als auch der Testverbindung ausgesetzt. Die Abnahme der Affinität von [3H]Ketanserin für den Rezeptor ist ein Zeichen für die Affinität der Testsubstanz für den 5-HT2A-Rezeptor. Der Nachweis erfolgt analog zu der Beschreibung von J.E. Leysen et al., Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301–314 oder auch wie zum Beispiel in der EP 0320983 beschrieben.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als 5-HT2A-Rezeptorantagonisten kann in vitro analog zu W. Feniuk et al., Mecha nisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction, in: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine, Hrsg. Fozard JR, Oxford University Press, New York, 1989, S. 110, gemessen werden. So wird die durch 5-Hydroxytryptamin verursachte Kontraktilität der Rattenschwanzarterie durch 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt. Für das Testsystem werden Gefäßringe, die aus der ventralen Rattenschwanzarterie präpariert wurden, einer Perfusion mit einer sauerstoffgesättigten Lösung in einem Organbad unterzogen. Durch Einbringen steigender Konzentrationen von 5-Hydroxytryptamin in die Lösung wird eine Reaktion auf die kumulative Konzentration von 5-HT erhalten. Die Testverbindung wird dann in geeigneten Konznetrationen zu dem Organbad gegeben, und eine zweite Konzentrationskurve für 5-HT wird gemessen. Die Stärke der Testverbindung auf die Verschiebung der 5-HT-induzierten Konzentrationskurve zu höheren 5-HT-Konzentrationen ist ein Maß für die 5-HT2A-Rezeptor-antagonistische Eigenschaft in vitro.
  • Die 5-HT2A-antagonistische Eigenschaft kann in vivo analog zu M.D. Serdar et al., Psychopharmacology, 1996, 128: 198–205, bestimmt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Kontrolle und Behandlung von Erkrankungen eingesetzt werden, die mit dem Serotinin-Neurotransmittersystem zusammenhängen und bei denen hochaffine Serotinin-Rezeptoren (5-HT1A-Rezeptoren) beteiligt sind. Die wichtigste Indikation für die Verabreichung der Verbindung der allgemeinen Formel I sind Psychosen jedes Typs, insbesondere auch Geistesstörungen des Schizophrenietyps. Außerdem können die Verbindungen auch zur Verringerung von Störungen der kognitiven Funktion, d.h. zur Verbesserung der Lernfähigkeit und des Gedächtnisses, eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich auch zur Kontrolle der Symptome der Alzheimer-Krankheit. Die erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I sind außerdem zur Prophylaxe und Kontrolle von Hirninfarkten (cerebraler Apoplexie), wie cerebralem Schlaganfall und cerebraler Ischämie, geeignet. Die Substanzen eignen sich auch zur Behand lung von Störungen, wie pathologischen Angstzuständen, Übererregung, Hyperaktivität und Aufmerksamkeitsstörungen bei Kindern und Jugendlichen, tiefsitzenden Entwicklungsstörungen und Störungen des Sozialverhaltens mit mentaler Retardierung, Depression, Zwangsstörungen im engeren (OCD) und weiteren Sinne (OCSD), bestimmten Störungen der Sexualfunktion, Schlafstörungen und Essstörungen sowie auch solcher psychiatrischer Störungen im Rahmen von seniler Demenz und Demenz des Alzheimer-Typs, d.h. Erkrankungen des Zentralnervensystems im weitesten Sinne.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre verträglichen Salze und Solvate können somit als pharmazeutische Wirkstoffe von Arzneimitteln, wie Anxiolytika, Antidepressiva, Neuroleptika und/oder Antihypertonika, eingesetzt werden.
  • A bedeutet vorzugsweise H oder C1-C6-Alkyl, wobei 1 bis 7 Wasserstoffatome gegebenenfalls durch Fluor ersetzt sind. A kann verzweigt oder unverzweigt sein und ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, terf.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl. Besonders bevorzugt bedeutet A Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl oder tert.-Butyl.
  • Besonders bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 gleichzeitig H sind, und Verbindungen der Formel I, in denen R1 die Bedeutung Alkyl und R2 die Bedeutung H hat.
  • Die allgemeine Formel I hat vorzugsweise eine der folgenden Bedeutungen Ia bis If:
    Figure 00060001
    worin R1, R2, R3, A, X, n und m die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
    Figure 00070001
    Figure 00080001
    worin
    R1, R2 and R3 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen,
    Hal F, Cl, Br oder I bedeutet, wobei F und Cl, insbesondere F, bevorzugt sind.
    n vorzugsweise 2, 3, 4, 5, 6 bedeutet, wobei n gleich 3 besonders bevorzugt ist.
    m vorzugsweise 1, 2, 3, oder 4 und insbesondere 2 bedeutet.
  • Die Substituenten R1, R2, und A können unabhängig voneinander eine der vorstehend genannten Bedeutungen annehmen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit umso stärker bevorzugt, je mehr ihrer Substituenten bevorzugte Bedeutungen haben und je mehr diese Bedeutungen bevorzugt sind.
  • Verbindungen, die aus der folgenden Gruppe der Verbindungen Ia bis Iq und I1 bis I5 ausgewählt sind, sind besonders bevorzugt:
    Figure 00090001
    und ihre Salze und Solvate.
  • Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel I optisch aktiv sind, umfasst die Formel I sowohl alle isolierten optischen Antipoden als auch die entsprechenden, gegebenenfalls racemischen Gemisch in der denkbaren Zusammensetzung.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann in das entsprechende Salz (d.h. ein Säureadditionssalz) unter Verwendung einer Säure umgewandelt werden. Säuren, die verträgliche (d.h. biokompatible und angemessen bioverfügbare) Salze liefern, eignen sich für diese Reaktion. Es ist somit möglich, anorganische Säuren, wie Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäuren, Salpetersäure, Sulfaminsäure, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrwertige Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Schwefelsäurederivate, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Paratoluolsulfonsäure, Naphthalinmonosulfonsäure und Naphthalindisulfonsäure und Schwefelsäurelaurylester zu verwenden, um das entsprechende Säureadditionssalz zu erhalten.
  • Gegebenenfalls können die entsprechenden freien Basen der allgemeinen Formel I durch Behandlung ihrer Salze mit starken Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, freigesetzt werden, vorausgesetzt, dass keine anderen sauren Gruppen in dem Molekül vorhanden sind. In den letzgenannten Fällen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formel I freie saure Gruppen tragen, kann die Salzbildung auch durch Behandlung mit starken Basen erreicht werden.
  • Geeignete Basen sind Alkalihydroxide, Erdalkalihydroxide oder organische Basen in Form primärer, sekundärer oder tertiärer Amine.
  • Unter Solvaten der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden Anlagerungen von chemisch "inerter" Lösungsmittelmoleküle an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind beispielsweise Mono- und Di-hydrate oder Additionsverbindungen mit Alkoholen wie mit Methanol oder Ethanol.
  • Bekanntlich können Pharmazeutika synthetisch in Derivate (zum Beispiel in Alkyl- oder Acrylderivate, in Zucker- oder Oligopeptidderivate und andere) umgewandelt werden, die im Körper metabolisch durch extra- oder intrazelluläre Enzyme wieder in die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Die Erfindung betrifft auch solche "Prodrug-Derivate" der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels, das sich zur Behandlung und/oder Kontrolle humaner oder tierischer Störungen, insbesondere Störungen des Zentralnervensystems, wie pathologischen Stresszuständen, Depression und/oder Psychosen, zur Verringerung der Nebenwirkungen während der Behandlung von hohem Blutdruck (z.B. mit α-Methyldopa), zur Behandlung endokrinologischer und/oder gynäkologischer Störungen, z.B. zur Behandlung von Akromegalie, Hypogonadismus, sekundärer Amenorrhoe, postmenstruellem Syndrom und unerwünschter puerperaler Laktation, sowie zur Prophylaxe und Therapie cerebraler Störungen (z.B. von Migräne), insbesondere in der Geriatrie, auf ähnliche Weise wie spezifische Ergot-Alkaloide und zur Kontrolle und Prophylaxe von cerebralen Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri), wie Hirnschlag und cerebraler Ischämien, eignet. Außerdem eignen sich die pharmazeutischen Zubereitungen und Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verbesserung der kognitiven Funktionsfähigkeit und zur Behandlung von Symptomen der Alzheimer-Krankheit. Insbesondere eignen sich solche Arzneimittel zur Behandlung von Geistesstörungen des Schizophrenietyps und zur Kontrolle psychotischer Angstzustände. Im Sinne der Erfindung umfasst der Begriff Behandlung die Prophylaxe und Therapie von Human- und Tierkrankheiten.
  • Die Substanzen der allgemeinen Formel I werden gewöhnlich analog zu bekannten, käuflich erhältlichen pharmazeutischen Zubereitungen (z.B. von Bromcriptin und Dihydroergocornin) verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0,2 mg und 500 mg, insbesondere zwischen 0,2 und 15 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierungseinheit liegt zwischen 0,001 und 10 mg pro kg Körpergewicht. Niedrige Dosen (zwischen 0,2 und 1 mg pro Dosiseinheit, 0,001 bis 0,005 mg pro kg Körpergewicht) eignen sich besonders für pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Migräne. Eine Dosis von 10 und 50 mg pro Dosierungseinheit ist für andere Indikationen bevorzugt. Jedoch hängt die zu verabreichende Dosierung von einer großen Zahl von Faktoren ab, z.B. von der Wirksamkeit der entsprechenden Komponente, vom Alter, Körpergewicht und vom allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als pharmazeutische Wirkstoffe und/oder pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel I enthalten.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels. Dieses Arzneimittel eignet sich zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate an die 5-HT-Rezeptoren beeinflusst werden können.
  • Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als 5-HT1A-Agonisten und Serotonin-Wiederaufnahmehemmer.
  • Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Verwendung bei der Kontrolle von Erkrankungen.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate zusammen mit einem geeigneten Trägerstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff, gegebenenfalls mit einem weiteren Wirkstoff, in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, Enantiomere oder Racemate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere von Geistesstörungen des Schizophrenietyps, und zur Kontrolle psychotischer Angstzustände.
  • Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den erfindungsgemäßen Substanzen der allgemeinen Formel I nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Laktose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Vaseline. Zur enteralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositiorien. Zur parenteralen Anwendung dienen Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder auch Implantate. Zur topischen Anwendung dienen Salben, Cremes oder Pulver. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zur Herstellung von Injektionspräparaten.
  • Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer verträglichen Salze oder Solvate und gegebenenfalls weitere Inhaltsstoffe, wie Vehikel, Excipienten usw., enthalten. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel zur Behandlung von Human- oder Tierkrankheiten eingesetzt werden.
  • Die oben genannten Arzneimittel können sterilisiert und zusammen mit Hilfsstoffen, wie Gleitmitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisatoren und/oder Benetzungsmitteln, Emulgatoren, osmotisch aktiven Substanzen, Puffern Farbstoffen oder Geschmacksverstärkern, zu anderen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z.B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher beschriebenen Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Die Indol-Derivate der Formel I werden vorzugsweise gemäß dem folgenden Schema hergestellt: Schema 1:
    Figure 00150001
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele beschrieben:
    Die Molekülmasse (M+H+) wird mithilfe der Elektronensprayionisations-Massenspektroskopie bestimmt. Die massenspektroskopischen Daten stammen von HPLC/MSC-Läufen (HPLC, gekoppelt mit einem Elektronensprayionisations-Massenspektrometer). Wie bei diesem Verfahren üblich, sind die Zahlenwerte nicht die Molekülmassen der unmodifizierten Verbindungen, sondern die Molekülmassen der protonierten Verbindungen (im Folgenden: [M+H+]). Das Verfahren ist in den folgenden Bezugsstellen beschrieben: M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451–4459; C. K. Meng et al., Zeitschrift für Physik D 10, 1988, 361–368; J. B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64–71.
  • Beispiel A
    • a) 2,5 g K2CO3 und 10 mg KI wurden zu einem Gemisch von 2,7 g Benzo[1.2.3]-thiadiazol-5-ol und 6,0 ml 1-Brom-3-chlorethan in 30 ml Aceton gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand einer herkömmlichen Aufarbeitung unterzogen, die zu gelben Kristallen von 5-(2-Chlorethoxy)-benzol[1.2.3]thiadiazol ([M + H]+:215) führt.
    • b) 386 mg K2CO3 und 166 mg KI wurden zu einem Gemisch von 200 mg 5-(2-Chlorethoxy)-benzol[1.2.3]thiadiazol und 233 mg 3,4-Aminobutyl)-1H-indol-5-carbonitril in 10 ml Acetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde drei Tage unter Rückfluss erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in ein Wasser/Eis-Bad gegossen und einer herkömmlichen Aufarbeitung unterzogen.
  • Die Reinigung des Produktes erfolgt durch präparative HPLC:
    Säule: RP 18 (15 μm) Lichrosorb 250 × 50
    Lösungsmittel: A: 98 H2O, 2 CH3CN, 0,1% TFA B: 10 H2O, 90 CH3CN, 0,1% TFA
    UV: 225 nm; ein Bereich
    Flussrate: 10 ml/min
  • Die Reinigung führte zu hellgelben Kristallen von 3-{4-[2-(Benzo[1,2,5] thiadiazol-4-yloxy)-ethylamino]-butyl}-1H-indol-5-carbonitril als TFA-Salz (Rf in H2O/Methanol 1/1 = 0,27; ([M + H]+: 392).
  • Beispiel B
    • a) 3,9 g K2CO3 und 50 mg KI wurden zu einem Gemisch von 1,0 g 2.1.3-Benzoxodiazol-5-ol und 2,5 ml 1-Brom-2-chlorethan in 50 ml Acetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand einer herkömmlichen Aufarbeitung unterzogen, die zu gelben Kristallen von 5-(2-Chlorethoxy)-benzol[1.2.3]oxadiazol ([M + N]+: 199) führt.
    • b) Ein Gemisch von 760 mg K2CO3 und 30 mg KI wurde zu 430 mg 5-(2-Chlorethoxy)-benzol[1.2.3]oxadiazol und 400 mg 5-Fluortryptamin in 30 ml Acetonitril gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Tage unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittel wird der Rückstand einer herkömmlichen Aufarbeitung unterzogen, die zu einer hellen festen Substanz des 3-{2-[2-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-yloxy)-ethylamino]-ethyl}-1H-indol-5-carbonitrils ([M + H]+: 341) führt.
  • Beispiel 1–144:
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Beispiele 145–288:
    Figure 00240001
  • Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Beispiel 289–432:
    Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Beispiel 433–576:
    Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Beispiel 577–720:
    Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Beispiel C:
  • Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt und lyophilisiert. Hierbei wird unter sterilen Bedingungen gearbeitet. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg eines Wirkstoffs der allgemeinen Formel I.
  • Beispiel D:
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter und gießt in Formen. Jedes Suppositorium enthält 20 mg des Wirkstoffs.
  • Beispiel E:
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I, 9,38 g NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g Na2HPO4·12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt mit zweifach destilliertem Wasser auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel F:
  • Salbe
  • Man mischt 500 mg einer Verbindung der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel G:
  • Tabletten
  • Ein Gemisch von 100 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I, 1 kg Lactose, 600 g mikrokristalliner Cellulose, 600 g Maisstärke, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 80 g Talk und 10 g Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 100 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H:
  • Dragees
  • Analog Beispiel 7 werden Tabletten gepresst, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Maisstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel I:
  • Kapseln
  • Hartgelatinekapseln werden in üblicher Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gefüllt, so dass jede Kapsel 5 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel J:
  • Inhalationsspray
  • 14 g einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 werden in 10 l isotoner Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wird in kommerziell erhältliche Sprühbehälter mit einem Pumpmechanismus gefüllt. Die Lösung kann in den Mund oder in die Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (etwa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von 0,14 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Claims (15)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00510001
    worin R1 H, OH, OA, CN, Hal, COR oder CH2R, R OH, OA, NH2, NHA oder NA2, R2 und R3 H oder A, A eine Alkylgruppe mit 1–10 Atomen, X O oder S, Hal F, Cl, Br oder I, n 2–6, m 1–4 p 0, 1, 2, 3 oder 4 bedeuten, sowie ihre Salze, Enantiomere, Solvate, Racemate und weitere Enantiomerengemische.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 F oder CN bedeutet.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R3 H bedeutet.
  4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, worin X S oder O bedeutet.
  5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, worin p 0 oder 1 oder 2 oder 3 oder 4 bedeutet.
  6. Indolderivate nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, ausgewählt aus der folgenden Gruppe der Verbindungen I1 bis I5:
    Figure 00520001
    Figure 00530001
    sowie ihre Salze, Solvate, Enantiomere und Racemate.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als pharmazeutische Wirkstoffe.
  8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Liganden des 5HT-Rezeptors.
  9. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitor der Serotonin-Wiederaufnahme.
  10. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als 5HT1A-Antagonisten.
  11. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten.
  12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate enthält.
  13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels.
  14. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, Enantiomere oder Racemate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch die Bindung der Verbindung der Formel I an die 5-HT-Rezeptoren beeinflusst werden können.
  15. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, Enantiomere oder Racemate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, insbesondere von Geistesstörungen des Schizophrenie-Typs und zur Bekämpfung von psychotischen Angstzuständen.
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