KR20050036882A - 향정신제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 피라졸 유도체:
[화학식 I]
(상기 식에서, R1, X, Z 및 n은 상기한 의미를 가진다),
이의 제조 및 향정신제로서의 및/또는 운동 장애의 치료 및 예방용 약제의 활성 화합물로서의 및/또는 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용 치료용 약제의 제조를 위한 및/또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.

Description

향정신제로서의 피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES AS PSYCHOPHARMACEUTICALS}
본 발명은 피라졸 유도체, 이의 제조 및 향정신제로서의 및/또는 운동 장애의 치료 및 예방을 위한 및/또는 항-파킨슨증후군 약물 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 활성 성분으로서의 및/또는 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상(EPS)의 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 피라졸 유도체는 화학식 I:
(상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고,
Z는 이고,
A는 하나 이상의 CH-기가 N 또는 CR2로 대체될 수 있거나 하나 이상의 CH2-기가 NH, CO, SO, SO2, S 또는 O로 대체될 수 있는 방향족 또는 지방족 고리이고,
R1은 H, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고,
R2는 H, 할로겐 또는 하나 이상의 H 원자가 F로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 알콕시이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이다)
및 이의 염 및 용매화물, 바람직하게는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물로 표시될 수 있다.
정신분열증 형태(type)의 병도 포함하는 정신병은 변연계의 도파민계의 활동항진에 기인해왔다(Snyder et al., Science 184: 1243-1253, 1974). 신경이완제의 항정신병 효과는 이의 D2-길항 특성에 기인해왔다(수용체의 명명법에 관해: Basic Neurochemistry, Editors: G. J. Siegel, B. W. Agranoff, R. W. Albers, P. B. Molinoff, 5th edition, Raven Press, Ltd, N. Y. USA, Chapters 12 and 13; 하기의 다른 기술 문헌: Creese et al., Science 192: 481-483, 1976; Farde et al., Psychopharmacology 99: 28-31, 1989; Feeman et al., Nature 261: 717-719, 1976; Wiesel et al., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14: 759-767, 1990). 결과적으로, 어느 신경이완제가 D2 수용체에 결합하는지에 따라, 정신분열증에 대한 고전적인 도파민 가설이 성립되었다. 고전적인 D2 길항제는, 이의 추체외로 부작용으로 인해 사용이 매우 제한되며, 특히 만성 투여의 경우에 그러하다. 추체외로 부작용에는 예를 들어, 진전, 무운동, 실조 및 정좌불능이 포함된다(Cavallaro & Smeraldi, CNS Drugs 4: 278-293, 1995). 추체외로 부작용을 실질적으로 거의 또는 전혀 일으키지 않으며 "부정형(atypical) 신경이완제"로 기재되는 몇 가지 항정신병제가 존재한다(Kervin, Brit. J. Psychiatry 1964, 141-148, 1994). 프로토타입 부정형 신경이완제인 클로자핀은 매우 낮은 추체외로 부작용을 갖지만, 때로 치명적인 무과립구증과 같은 다른 심각한 합병증을 일으킨다(Alvir et al., New Engl. J. Med. 329: 162-167, 1993).
5-HT1A 작용제는 동물에서 통상의 도파민 D2 길항제의 항정신병 특성을 강화시키고(Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74: 195-198, 1988) 도파민 D2 길항제에 의해 유도된 강직증을 예방하기 때문에(Costall et al., Neuropharmacology 14: 859-868, 1975), 5-HT1A-작용 특성이 유리할 수 있었다. 5-HT1A-작용 및 도파민 D2-길항 특성을 갖는 약제인 부스피론의 효능이 정신병 환자에서 입증되었다(Goff et al., J. Clin, Psychopharmacol. 11: 193-197, 1991). 또한 5-HT1A 수용체에 대한 상당한 친화성을 갖는 다양한 도파민 자가수용체(예를 들어, U-86170F, Lahti et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 344: 509-513, 1991), PD1431188(Melzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 912-920, 1995) 및 록신돌(Bartoszyk et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 276: 41-48, 1996)과는 별개로, 마자페르틴(Reiz et al., J. Med. Chem. 37: 1060-1062, 1994), S16924(Millan et al., Br. J. Pharmacol. 114: 156 B, 1995) 또는 지프라지돈(Seeger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 101-113, 1995)과 같은 몇 가지 도파민 D2 길항제만이 개발되었다. 이러한 이미 공지된 화합물들은 친화성 또는 특이성에 대해 결점이 있다. 따라서, 마자페르틴은 또한 α1 수용체에 대한 친화성을 나타낸다. S16924는 추가적으로 5-HT2A/C-길항 특성을 가지며 지프라시돈은 또한 5-HT1D/2A/2C 수용체에 결합한다.
본 발명의 목적은 이용가능한 약제, 특히 향정신제를 제조하는 것이다. 또한 본 발명의 목적은 도파민 D2 수용체 및 5-HT1A 수용체 모두에 결합하는 이용가능한 약제를 제조하는 것이다.
이 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 허용가능한 염 및 용매화물에 의해 달성된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약리학적 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이는 특히 중추신경계에 작용한다. 이는 특히, 5-HT1A 타입 및/또는 도파민 D2 타입의 수용체에 대한 고친화성을 가진다.
화학식 I의 화합물은 특히 바람직하게 5-HT1A 수용체의 작용제이며 동시에 D2 수용체의 길항제이다. 추가적인 5-HT1D/2A/2C 수용체에 대한 결합은 관찰되지 않는다.
화학식 I의 화합물의 결합 특성은 공지된 5-HT1A(세로토닌) 결합 시험 및 도파민 결합 시험; (5-HT1A(세로토닌) 결합 시험: 문헌(Eur. J. Pharmacol.: 140, 143-155(1987))을 참조하여 문헌(Matzen et al., J. Med. Chem., 43, 1149-1157, (2000), 특히 페이지 1156); 도파민 결합 시험: 문헌(J. Neurochem.: 46, 1058-1067 (1986))을 참조하여 문헌(Boettcher et al., J. Med. Chem.: 35, 4020-4026, (1992))에 의해 확인될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 상기한 부정형 신경이완제와는 다르다.
본 발명에 따른 화합물은 세로토닌 및 도파민 신경전달물질계와 관련되고 고친화성 세로토닌 수용체(5-HT1A 수용체) 및/또는 도파민 D2 수용체가 관여된 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 투여에 가장 중요한 징후는 임의의 형태의 정신병, 특히 또한 정신분열증 형태의 정신 장애이다. 또한, 이 화합물은 인지 기능 장애의 감소, 즉 학습능력 및 기억력의 개선에 사용될 수도 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 알츠하이머병의 증상의 치료에도 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 I의 물질은 또한 뇌졸중 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 예방 및 치료에 적합하다. 이 물질은 또한 병리학적 불안 상태, 과잉흥분, 아동기 및 청년기의 활동항진 및 주의 장애, 정신 지체를 동반한 발달 장애 및 사회적 행동 장애, 우울증, 협의(OCD) 및 광의(OCSD)의 강박 장애, 특정 성기능 장애, 수면 장애 및 섭식 장애, 및 또한 노인성 치매 및 알츠하이머 형태의 치매 상태와 관련된 정신의학적 증상, 즉, 최광의로는 중추 신경계 질환과 같은 장애의 치료 및 예방에도 적합하다. 이는 또한 고혈압 치료 중의 부작용의 치료, 내분비계 및 부인과의학에서, 예를 들어, 말단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경전 증후군 또는 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 특발성 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 운동이상, 무도병, 또는 실조증후군, 진전, 질 드 라 투렛(Gilles de la Tourette) 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 또는 윌슨병, 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 운동 장애[추체외로 증상(EPS)과 동의어임]와 같은 추체외로 운동 장애에 대해 치료 활성을 갖는 것으로도 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용에 대해, 특히 특발성 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 도파민유사성(dopaminomimectic) 부작용에 대해 치료 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
또한, 본 발명의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 추체외로 부작용을 유도하는 데 매우 낮은 경향을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 설치류에서 약물이 강직증을 유도하는 능력에 의해 추체외로 운동 부작용을 측정한다. 강직증은 동물이 장시간 동안 비정상적인(비생리학적 '불편한') 자세를 유지하는 것이 지속되는 상태로 정의된다(예를 들어, M.E. Stanley and S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers and P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). 예를 들어, 래트의 뒷발바닥을 예를 들어, 바닥면 위로 3 cm 높여진 플랫폼과 같은 상승된 면에 놓을 경우, 정상 쥐는 즉시 뒷발바닥을 플랫폼으로부터 바닥면으로 뺄 것이다. 강직증 래트는 수분간 이러한 부자연스러운 자세를 유지한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 추체외로 운동 부작용을 유도하는 것으로 알려진 작용의 도파민 길항 메카니즘을 갖더라도(C.J.E. Niemegeers and P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216), 화학식 I의 화합물은 예상외로 래트에서 상기한 치료적 징후를 나타내는 동물 모델에서 효과적인 투여량보다 훨씬 높은 투여량에서도 강직증을 유도하지 않는다.
훨씬 더 예상외로, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 또한 통상의 항도파민 약물에 의해 유도된 강직증을 예방할 수 있으며 심지어 할로페리돌과 같은 통상의 항도파민 약물에 의해 유도된 기존의 강직증을 역전시키며; 이러한 항강직증 효과를 위한 투여량은 동일한 투여량-범위에서 상기한 치료적 징후를 나타내는 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다.
추체외로운동계에 대한 유익한 효과는 이미 5-HT1A 작용성 작용을 갖는 다른 약물에 대해 기재되어 있다. 예를 들어, 본래 불안완화 약물인 부스피론은 진행된 파킨슨병 환자에서 중간 정도의 항운동이상 특성을 나타낸다(B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). 작용의 주요 메카니즘은 명백히 봉합 흑질 및 봉합 선조체 경로의 5-HT1A 수용체의 자극을 통해 일어난다. 부스피론과는 대조적으로, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 5-HT1A 수용체에서 훨씬 더 강력한 작용제이다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 부스피론과 같은 통상의 5-HT1A 작용제에 비해 부가적인 이점을 나타내는 증가된 투여량에서 D2 길항작용을 나타낸다. D2 길항작용은 한편으로, 세로토닌 수용체의 자극에 의해 야기된 정신병 반응의 위험을 낮추고, 다른 한편으로는, 공동-투여된 비선택성 D1/D2 길항제인 l-도파의 D1 특성을 간접적으로 강조한다. D 1 수용체의 보다 선택적인 자극은 파킨슨병에서 운동이상의 치료에 유익한 것으로 알려져 있다(P.J. Blanchet et al., J Neural Transm, 1995, 45 (Suppl.): 103-112). 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 5-HT1A 작용 및 D2 길항 특성 모두 추체외로 운동계에 유익한 효과를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 약리학적 프로파일은 또한 도파민 D3 수용체에 대한 고친화성으로 특징지워진다. D3 수용체는 명백히 운동이상의 병변에 관여한다. 최근 도파민 D3 수용체의 유전학적 다형현상과 지발성 운동이상의 발병 소인 간의 관계가 보고되었다(Segmann et al. 1999, Mol-Psychiatry 4: 247). 또한, l-도파-유도 운동이상이 있는 파킨슨 환자에서는 도파민 D3 수용체의 밀도가 뚜렷이 증가한다. 따라서, 도파민 D3 수용체와 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 상호작용은 특히 운동이상의 치료에서 추체외로계에 유익한 효과를 미치는 추가적인 중요한 메카니즘이다.
부정형 신경이완제인 클로자핀은 특히 항강직증 특성 범위에서 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물과 협동하여 추체외로 효과-구조 또는 부작용과는 무관함-와 관련된다. 최근의 연구는 클로자핀이 파킨슨병에서 운동이상을 개선한다는 증거를 제공한다(F.Perelli et al., Acta Neurol Scan, 1998, 97: 295-299; P. Pollak et al., Lancet, 1999, 353: 2041-2041). 이 외에도, 클로자핀은 지발성 운동이상, 진전, 헌팅턴병, 투렛 증후군, 정좌불능 및 도파민유사성 정신병에서와 같은 추체외로 운동 장애에 다른 유익한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(C. Pfeiffer and M. L. Wagner, Am J Hosp Pharm, 1994, 51: 3047-3053). 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 무과립구증 및 급성 신염과 같은 클로자핀의 치명적 부작용에 대한 위험 없이 이러한 종류의 운동 장애를 개선시킨다(J. Alvir et al., N Engl J Med, 1993, 329: 162-167; T. J. Elias et al., Lancet, 1999, 354: 1180-1181).
따라서, 본 발명은 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 염은 하이드로클로라이드이다.
또한, 본 발명은 추체외로 운동 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 및 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
추체외로 운동 장애의 치료, 특히 특발성 파킨슨병, 파킨슨 증후군, 운동이상, 무도병 또는 실조증후군, 신경이완제의 추체외로 운동 부작용, 진전, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 또는 윌슨병의 치료에 특히 유용하거나 및/또는 하기에 정의된 바와 같은 약제 조성물을 포함하는 특발성 파킨슨병 또는 파킨슨 증후군에서의 부작용의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 바람직하게 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 20 mg의 투여량으로 투여된다. 상기 조성물은 하루에 1회 이상, 예를 들어, 하루에 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 각 환자에 대한 특정 투여량은 예를 들어, 사용되는 특정 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배설 속도, 약제학적 물질 조합 및 치료법과 관련된 특정 장애의 경중과 같은 모든 종류의 인자에 따라 결정된다. 경구 투여가 바람직하지만, 또한 비경구적인 경로의 투여(예를 들어, 정맥내 또는 경피)도 사용될 수 있다.
항파킨슨증후군 약물은 l-도파(레보도파) 및 벤세라자이드 또는 카르비도파와 조합된 l-도파, 브로모크립틴, 아포모르핀, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 페르골라이드, 디하이드로-α-에르고크립틴 또는 리수라이드와 같은 도파민 작용제 + 도파민 수용체의 자극을 통해 작용하는 모든 약물, 엔타카폰 또는 톨카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제(COMT)의 저해제, 셀레길린과 같은 모노아민 옥시다제(MAO)의 저해제 및 아만타딘 또는 부디핀과 같은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA)의 길항제와 같은 통상의 약물이다.
상기 항파킨슨증후군 약물의 부작용은 무도병, 실조, 발리즘(ballistic) 및 간대성근경련성 운동이상(myoclonic dyskinesia)과 같은 모든 형태의 운동이상, 또한 운동(반응) 방황변이 또는 정신병 상태이다.
따라서, 본 발명은 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
상기한 바와 같은 통상의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료는 문헌(P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222)에 따른 파킨슨증후군 시노몰구스 원숭이의 동물 모델의 변형법으로 확인된다. 원숭이에 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)을 반복주사하여 파킨슨증후군에 걸리게 한다. 문헌(P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802)에 따른 표준 l-도파 치료법으로 장기간에 걸쳐 상기 파킨슨증후군 원숭이를 치료한다. l-도파를 사용한 장기 치료는 추체외로 운동 부작용 및 정신병 상태를 유도하며, 이는 다른 신체 부분(얼굴, 목, 몸통, 각각의 사지)에 대한 비정상적인 불수의 운동 저울(Abnormal Involuntary Movement Scale: P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802)에 의해 및 원숭이의 주의력, 반응성 및 운동성을 관찰하여 정신병 상태에 대해 계산함으로써 정성적 및 정량적으로 모두 평가된다. 화학식 I의 화합물은 정신병 상태 뿐만 아니라 전체적인 무도병형(choreiform) 운동이상 및 실조성 운동이상을 감소시켰다.
또한, 본 발명은 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생체친화성 염 및/또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특발성 파킨슨병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
특발성 파킨슨병에 대한 대표적인 동물 모델은 문헌(P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222)에 따른 파킨슨증후군 시노몰구스 원숭이이다. 라발 대학 불능 저울(Laval University Disability Scale; B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150)을 사용하여 하기의 증상을 측정함으로써 파킨슨증후군 증상을 질적으로 평가한다: 자세, 운동성, 기어오르기(climbing), 걸음걸이(gait), 음식 섭취(holding food), 발성, 몸치장(grooming), 사회적 상호작용. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 모든 파킨슨증후군 증상을 감소시켰으며 총 활동성을 증가시켰다.
또한, 본 발명은 특발성 파킨슨병의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 및/또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
l-도파 및/또는 도파민 작용제를 사용한 파킨슨 치료의 제한 인자는 종종 정신병 또는 운동이상 및 다른 운동 방황변이의 발생이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 추체외로 부작용을 유도하지 않고 상기 정의한 바와 같은 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 현재 본 발명의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 사용한 부가물 요법은 상기한 부작용을 일으키지 않고 불충분한 운동성의 기간("오프"기)을 방해하기 위해 l-도파 및/또는 도파민 작용제 및/또는 상기 정의한 바와 같은 모든 다른 항파킨슨증후군 약물의 투여량을 증가시킬 수 있는 가능성을 열었다. 이는 파킨슨병의 치료에서 환자에게 상당한 이점을 제공하는 아주 신규한 접근 방법을 대표한다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된, 활성 성분으로서 (i) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 (ⅱ) 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특히, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 활성 성분으로서 (i) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및 (ⅱ) l-도파 또는 벤세라자이드 또는 카르비도파와 조합된 l-도파를 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 결과적으로, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 및 통상의 항파킨슨증후군 약물의 개별적인 양의 비는 다양하다. 바람직하게, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 대 통상의 항파킨슨증후군 약물의 중량비는 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:10 내지 1:90 및 보다 바람직하게는 1:40 내지 1:60이다.
본 발명은 또한 상기 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 약제 조합물의 제조를 위한, 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물과 조합된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, "약제 조합물"이라는 용어는, 두 개의 활성 성분 또는 화합물이 동일한 조성물의 필수 구성성분인 상기한 바와 같은 약제학적 조성물, 또는 단독 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물을 포함하여 이루어지는 제 1조성물, 및 활성 성분으로 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 제 2조성물의 두 개의 개별 조성물을 포함하여 이루어지는 키트 중 어느 하나를 말하기 위한 것이다.
약제 조합물이 키트의 형태일 경우, 이 키트를 구성하는 두 가지 조성물의 투여가 분리되어 수행되더라도, 조합 요법에 대해서는 동시이다.
상기한 바와 같은 항파킨슨증후군 약물의 부작용은 특히 파킨슨증후군에 추가로 알려져 있다.
파킨슨증후군은 예를 들어, 복합계위축(multiple system atrophies(MSA)), 스틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(= 진행성핵상마비), 피질기부(cortico-basal) 변성, 올리브교소뇌위축 또는 샤이-드래거증후군이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 파킨슨 증후군, 특히 복합계위축의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 파킨슨증후군에서의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 파킨슨 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
대표적인 동물 모델은 레세르핀을 투여한(reserpinized) 래트 또는 마우스이다(예를 들어, M.S. Starr and B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M. Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). 레세르핀은 모노아민의 강력한 분해제이고 두 가지 종 모두에서 거의 완전한 무운동을 일으킨다. 적용한 지 확실히 24시간이 지난 후, 통상의 활성 측정기로 측정시 이동 거리 및 활성 시간은 거의 0이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 투여량-의존적으로 무운동을 감소시켰으며, 즉, 이동 거리 및 활성 시간을 거의 정상 동물의 수준으로 회복시켰다.
다른 보다 최근의 동물 모델은 문헌(G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113)에 따른 래트에서의 흑질 변성(striatonigral degeneration) 접근이다. 래트에 좌내측전뇌다발(left medial forebrain bundle) 내에 6-하이드록시도파민을 일측(unilateral) 주사한 후 퀴놀린산을 동측선조체(ipsilateral striatum) 내에 주사하여 흑질 변성을 유도한다. 이 변성은 아포모르핀 또는 암페타민과 같은 도파민유사체를 사용한 면역성 테스트로의 전환 행동을 야기한다. 전환 행동은 자동화 기록장치에 의해 측정된다. 아포모르핀 또는 암페타민에 의해 유도된 전환 행동은 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 의해 투여량 의존적으로 길항되었다.
복합계위축(MSA)은 자율신경 장애를 동반한 무운동 파킨슨증후군을 야기하는 추체외로 및 자율 신경계에서의 팽창성 신경변성에 기인한다. 특발성 파킨슨병과는 대조적으로, 중추 도파민 수용체의 밀도가 현저히 감소되므로, MSA 환자는 도파민성 약물에 거의 반응하지 않는다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 주로 추체외로계 상의 세로토닌 수용체를 통해 작용하기 때문에, 이들은 이러한 다른 거의 치료불가능한 환자에서 운동 능력을 개선시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 파킨슨 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
운동이상 및/또는 무도병증후군은 예를 들어, 헌팅턴병, 소무도병 또는 임신 중의 무도병이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 헌팅턴병의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 문헌(C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257)에 따른 래트에서의 전신성 3-니트로프로피온산(3-NP) 모델이다. 래트에 4일마다 선택적 선조체 신경독소 3-NP를 i.p. 주사하여 처리한다(C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). 3-NP를 2회 주사한 후, 래트는 초기 헌팅턴병의 야간 활동항진 반사 증상을 나타내는 반면, 3-NP를 4회 주사하여 처리된 래트는 말기 헌팅턴병의 야간 무운동(활동저하) 반사 증상을 나타낸다. 야간 활동은 통상의 활동 우리에서 적외선빔에 의해 자동으로 측정된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 야간 활동항진 및 무운동을 모두 감소시켰다.
따라서, 본 발명은 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료, 특히 헌팅턴병의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 운동이상 및/또는 무도병 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
실조 증후군은 예를 들어, 경성사경, 서경, 안검경련, 메이지(Meige) 증후군 또는 도파감작(dopasensitive) 실조이다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 경성사경 및/또는 안검경련의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 문헌(A. Richter and W. Loscher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677)에 따른 돌연변이 실조 햄스터이다. 이러한 유전적 실조 햄스터에서는, 이 동물을 우리(home cage)에서 꺼내 저울 위에 놓음으로써 실조 발작을 일으킨다. 실조 증후군은 일련의 비정상적인 운동으로 구성되고, 점수 기록 시스템에 의해 단일 증상의 경중을 계산한다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 투여량-의존적으로 실조 증상의 심각성을 감소시킨다.
따라서, 본 발명은 실조증후군, 특히 경성사경 및/또는 안검경련의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 실조 증후군의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
신경이완제에 의해 유도된 추체외로 운동 장애는 예를 들어, 초기 운동이상, 실조증, 정좌불능, 파킨슨증(parkinsonoid), 특히 운동완서, 또는 지발성 운동이상이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 정좌불능 및/또는 지발성 운동이상 및/또는 파킨슨증의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 문헌(S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212)에 따른 래트에서의 신경이완제-유도된 근육 강직이다. 근육 긴장(tone)을 증진시키는 통상의 신경이완제 약물인 할로페리돌을 사용하여 래트에 면역성 테스트를 하였다. 근육 긴장은 뒷다리의 수동적인 굴곡작용 및 신장에 대한 내성으로 전기 기계적으로 측정된다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 할로페리돌에 의해 증진된 근육 긴장을 감소시킨다.
다른 대표적인 동물 모델은 문헌(D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140)에 따른 신경이완제 감작된 원숭이이다. 통상의 신경이완제로 반복 처리된 원숭이는 신경이완제 약물의 연속적인 면역성 테스트 투여량에 대해 매우 민감하다. 면역성 테스트 시, 상기 원숭이는 점수 기록 시스템에 의해 계산되는 실조증, 운동이상, 정좌불능, 및 운동완서와 같은 추체외로 운동 부작용을 나타낸다. 면역성테스트로서 통상의 신경이완제 약물인 할로페리돌을 투여한다. 상기한 추체외로 운동 부작용이 발생할 경우, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하고; 본 발명의 화합물은 투여량-의존적으로 추체외로 운동 부작용을 감소시킨다.
지발성 운동이상은 신경이완제를 사용한 장기 치료의 흔한 부작용이다.
따라서, 본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상, 특히 정좌불능 및/또는 지발성 운동이상의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 이의 염 및 용매화물은 또한 진전의 치료에 유용하다.
진전에는 본태성 진전, 활성화된 생리학적 진전, 소뇌성 진전, 기립성 진전 또는 약물-유도 진전과 같은 모든 형태의 진전이 포함된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 본태성 진전 및/또는 약물-유도 진전의 치료에 유용하다.
대표적인 동물 모델은 임의의 유전적 돌연변이 동물을 사용하거나, 약리학적 약제에 의해 진전이 유도된 모델이다(검토용: H. Wilms et al., Mov. Disord., 1999; 14: 557-571).
돌연변이 동물에서 대표적인 유전적 모델은 문헌{A. Richter et al. (Exp. Neurology, 1995; 134: 205-213)}에 따른 피어트레인 피그(Pietrain pig) 또는 문헌{J.R. Simon and B. Ghetti (Mol. Neurobiol., 1994; 9: 183-189)}에 따른 위버(Weaver) 돌연변이 마우스에서의 캠퍼스 증후군(Campus Syndrome)이다. 캠퍼스 증후군 모델에서, 이러한 돌연변이 피그는 서 있을 때 및 운동하는 동안 고주파 진전을 나타내지만, 누워서 휴식하는 동안에는 나타나지 않는다. 진전의 평가는 가속도계 기록에 의해 이루어진다. 위버 돌연변이 마우스에서, 변성소뇌위축은 진전, 걸음 불안정, 및 몇걸음 후에 옆으로 넘어지는 것과 관련하여 발견된다. 걸음 불안정 및 넘어지는 것은, 이동 거리 및 통상의 활동 우리에서 보행에 걸리는 시간에 의해 측정된 운동 활동을 현저히 감소시킨다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나는 피어트레인 피그에서 캠퍼스 증후군을 개선시켰으며, 즉, 서 있을 때 및 운동하는 동안 불능 진전을 감소시켰고, 위버 돌연변이 마우스에서 운동 활동을 증진시켰다.
약물-유도 진전에 대한 대표적인 동물 모델은 옥소트레모린(oxotremorine)-유도 진전(예를 들어, H. Hallberg and O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G. Clement and W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36)이다. 옥소트레모린은 측정 저울에 의해 측정되는 진전을 유도한다. 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 옥소트레모린-유도 진전을 저해한다.
따라서, 본 발명은 진전, 특히 본태성 진전 및/또는 약물-유도 진전의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 진전의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
간대성근경련에 대한 대표적인 동물 모델은 문헌(D.D. Truong et al., Mov. Disord., 1994; 9: 201-206)에 따른 급성 저산소증 에피소드에 의해 유도된 간대성근경련이다. 이러한 저산소증후의 간대성근경련의 모델에서, 래트는 8분 동안 심장 정지를 겪은 후에 소생된다. 간대성근경련성 경련은 자발적으로 일어나지만, 청각 자극에 의해 일어날 수 있으며, 또한, 심장 정지 후 며칠 간 더 악화될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 투여량-의존적으로 수의 및 청각-유발 간대성근경련성 경련의 횟수를 감소시킨다.
따라서, 본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병으로 구성된 그룹으로부터 선택된 추체외로 운동 장애의 치료를 위한, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 부형제 또는 보조제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
스틸-리차드슨-올스제브스키 증후군(= 진행성핵상마비), 피질기부(cortico-basal) 변성, 올리브교소뇌위축, 샤이-드래거증후군, 소무도병, 임신 중의 무도병, 서경, 안검경련, 메이지 증후군, 도파-감작 실조, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군, 및 윌슨병과 같은 추체외로 운동 장애는 규칙적인 이중-맹검 시험을 수행하기에 충분할 만큼 빈번하지 않다. 그러나, 지금까지 이용가능한 충분한 치료법이 없기 때문에, 이 분야에서 의학적 요구가 절박하다.
약제 조합물을 포함하여, 추체외로 운동 장애의 치료 및/또는 추체외로 운동 장애에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용의 치료에 사용되는 모든 약제학적 제제는 인간 및 동물의 의학에서 약제로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예를 들어, 직장내 투여와 같은 다른 투여 경로를 배제하지는 않지만, 바람직하게 비경구적으로, 또는 보다 바람직하게는 경구적으로 투여된다.
적합한 부형제는 예를 들어, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 바셀린과 같이, 장내(예를 들어, 경구), 비경구 또는 국소 투여에 적합하고 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물 중 하나와 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질이다. 경구 투여에 사용되는 형태는 특히, 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제 또는 드롭제이고, 직장 투여용 형태는 특히, 좌제이고, 비경구 투여용 형태는 특히 용매, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또한 현탁제, 에멀젼 또는 임플란트이고, 국소 투여용 형태는 경피용 고약(transdermal plaster), 연고, 크림제 또는 산제이다. 또한 1-[4-(5-시아노인돌-3-일)부틸]-4-(2-카르바모일벤조퓨란-5-일)-피페라진 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나는 동결건조될 수 있고 생성된 동결건조물은 예를 들어, 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제제는 멸균된 형태로 존재할 수 있거나 및/또는 유동화제(glidant), 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 착색제, 향미제와 같은 보조제 및/또는 예를 들어, 하나 이상의 비타민과 같은 다른 활성 성분을 포함하여 이루어질 수 있다.
바람직하다면, 상기 제제는 화학식 I의 화합물 또는 이의 생체친화성 염 또는 용매화물을 서서히 방출하도록 설계될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 특히 신경이완제 또는 도파민계에 직간접적인 효과를 미치는 약물에 의해 유도될 수 있는, 병리학적 불안 상태, 우울증, 정신병 및 파킨슨병(Morbus Parkinson), 운동이상 또는 운동이상 또는 정좌불능과 같은 운동 장애의 예방 및 치료에 유용하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 불안완화제, 항우울제, 신경이완제, 항고혈압제, 향정신제와 같은 약제 및/또는 강박 장애, 수면 장애, 운동이상, 학습 불능 및 연령-의존 기억 장애, 폭식증과 같은 섭식 장애 및/또는 성 장애의 예방 및 치료용 약제에 대한 활성 성분으로 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 약제의 활성 성분의 제조를 위한 중간생성물로 유용하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염 또는 용매화물 및 특히 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 및 인간 또는 동물의 의학에서의 이의 용도에 관한 것이다.
따라서, 화학식 I의 화합물 및 이의 허용가능한 염 또는 용매화물은 불안완화제, 항우울제, 신경이완제 및/또는 항고혈압제와 같은 약제의 활성 성분으로 사용될 수 있다.
R1은 바람직하게 H이거나, 1 내지 7개의 수소 원자가 선택적으로 플루오르로 대체되는 탄소수 1 내지 7의 알킬이다. R1은 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 또한 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필이다. R1은 특히 바람직하게 메틸이다.
R2는 바람직하게 H 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. R2는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며 바람직하게는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2차-부톡시, 3차-부톡시, 또한 펜톡시, 1-, 2- 또는 3-메틸부톡시, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜톡시, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부톡시, 1- 또는 2-에틸부톡시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로폭시이다. R2는 특히 바람직하게 메톡시 또는 에톡시, 특히 에톡시이다.
X는 바람직하게 N이다.
Z기는 바람직하게 9 또는 10원 고리, 특히 바람직하게는 9원 고리로 구성된다. Z는 바람직하게 하기의 기로부터 선택된다:
(상기 식에서, R2는 상기 정의한 의미를 가진다).
특히 바람직하게, Z는 하기의 기들 중 하나를 나타낸다:
할로겐은 바람직하게 F, Cl, Br 또는 I이다. F 및 Cl이 특히 바람직하다.
n은 바람직하게 1, 2 또는 3이다. n은 특히 바람직하게 2이다.
치환기인 R1, R2, X, Z, A 및 n은 서로 독립적으로 상기한 의미 중 하나로 추정될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 모두 보다 바람직할수록, 이의 치환기는 보다 바람직한 의미를 가지며 이러한 의미는 더욱 바람직해진다.
하기의 화학식 Ia 내지 Ik의 화합물의 그룹으로부터 선택된 화합물 및 이의 염 또는 용매화물이 특히 바람직하다:
.
화학식 I의 화합물이 광학적으로 활성일 경우, 화학식 I은 임의의 분리된 광학적 거울상체(antipode) 및 대응하는 선택적 라세믹 혼합물 둘 다를 임의의 가능한 조성물로 포함한다.
화학식 I의 화합물은 산을 사용하여 대응하는 염(즉, 산부가염)으로 전환될 수 있다. 허용가능한(즉, 생체친화적이고 적절히 생체친화성인) 염 또는 용매화물을 제공하는 산이 이 반응에 적합하다. 따라서, 대응하는 산부가염을 얻기 위해, 황산과 같은 무기산 또는 염산, 브롬산과 같은 할로겐화수소산 또는 오르소인산과 같은 인산, 질산, 술팜산, 지방족, 지환족, 방향성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일염기성 또는 다염기성 카르복실산, 술폰산 또는 포름산과 같은 황산 유도체, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 벤조산, 살리실산, 2-페닐프로피온산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산, 나프탈렌모노술폰산 및 나프탈렌디술폰산 및 황산 라우릴 에스테르를 사용할 수 있다.
바람직하다면, 분자 내에 다른 산성기가 존재하지 않는다는 전제 하에, 이의 염 또는 용매화물을 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기로 처리함으로써 화학식 I의 대응하는 유리 염기를 유리해낼 수 있다. 화학식 I의 화합물이 유리 산성기를 포함하고 있는 상기의 경우, 강염기로 처리하여 염을 형성할 수 잇다. 적합한 염기는 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 또는 일차, 이차 또는 삼차 아민 형태의 유기 염기이다.
화학식 I의 화합물의 용매화물은 이의 상호 인력으로 인해 형성되는 화학식 I의 화합물에 대한 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 생각된다. 용매화물은 예를 들어, 모노- 및 디하이드레이트 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜과의 부가 화합물이다.
약제는 합성적으로, 체내에서 세포외 또는 세포내 효소에 의해 대사적으로 화학식 I의 활성 화합물로 재전환되는 유도체(예를 들어, 알킬 또는 아실 유도체, 당류 또는 올리고펩티드 유도체 등)로 전환될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 이러한 "약물전구체 유도체"에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 인간 또는 동물의 장애, 특히 병리학적 불안 상태, 우울증 및/또는 정신병과 같은 중추신경계 장애의 치료, 고혈압 치료(예를 들어, α-메틸도파를 사용함) 중의 부작용의 감소, 내분비계 및/또는 부인과 질환의 치료, 예를 들어, 선단거대증, 성선기능저하증, 속발성 무월경, 월경후 증후군 및 원치않은 산욕기의 젖분비의 치료 및 특히 노인의학에서, 특정 맥각 알칼로이드와 유사한 방법으로의 뇌 장애(예를 들어, 편두통)의 예방 및 치료 및 뇌졸중 및 뇌허혈과 같은 뇌경색(뇌일혈)의 치료 및 예방에 적합한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나의 용도에 관한 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 약제는 인지 기능의 개선 및 알츠하이머병 증상의 치료에 적합하다. 특히, 이러한 약제는 정신분열증 형태의 정신 장애의 치료 및 정신병적 불안 상태의 치료에 적합하다. 본 발명의 맥락에서 치료라는 용어는 인간 또는 동물의 질병의 예방 및 치료법을 포함한다.
일반적으로 화학식 I의 물질은 공지되어 있는 시판중인 약제학적 제제(예를 들어, 브로모크립틴 및 디하이드로에르고코르닌의 제제)와 유사하게, 바람직하게는 투여량 단위 당 0.2 내지 500 mg, 특히 0.2 내지 15 mg의 투여량으로 투여된다. 일일 투여 단위는 체중 1 kg 당 0.001 내지 10 mg이다. 저투여량(투여량 단위 당 0.2 내지 1 mg, 체중 1 kg 당 0.001 내지 0.005 mg)은 특히 편두통 치료용 약제학적 제제에 적합하다. 다른 징후에는 투여량 단위 당 10 내지 50 mg의 투여량이 바람직하다. 그러나, 투여될 투여량은 예를 들어, 대응 성분의 효능, 환자의 나이, 체중 및 일반적 상태에 따라 결정된다.
본 발명은 또한 약제학적 활성 화합물로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 D2 수용체 길항제 및 5-HT1A 작용제로서의 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 D2 수용체 길항 및/또는 5-HT1A 작용 특성을 갖는 화합물에 의해 치료되거나 또는 영향을 받을 수 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나를 적합한 비히클과 함께 적합한 투여형태로 전환하는 것을 포함하여 이루어지는 약제학적 제제의 제조방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비히클 또는 부형제와 함께, 적절한 경우 추가 활성 성분과 함께 적합한 투여 형태로 만들어질 수 있다.
적합한 비히클은, 장내(예를 들어, 경구) 또는 비경구 또는 국소 투여에 적합하고 본 발명에 따른 화학식 I의 물질과 반응하지 않은 유기 또는 무기 물질이다. 이러한 비히클의 예로는, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토오스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 생바셀린이 있다. 정제, 제피정, 캅셀제, 시럽제, 주스제, 드롭제 또는 좌제는 특히 장내 투여에 사용된다. 용액제, 바람직하게는 현탁액, 에멀젼 또는 선택적으로 임플란트와 같은 유성 또는 수성 용액은 비경구 투여에 사용된다. 연고제, 크림제 또는 산제는 외용의 경우에 사용된다. 화학식 I의 화합물은 또한 동결건조될 수 있으며 생성된 동결건조물은 주사제로 가공된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물 중 하나 및, 적절한 경우, 비히클, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유하는 약제에 관한 것이다. 이 제제는 인간 또는 동물의 질병의 치료용 약제로 사용될 수 있다.
상기한 약제는 멸균되어 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 활성 물질, 완충제, 착색제 또는 향미 증진제와 같은 부형제와 함게 가공되어 다른 약제학적 제제를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 Ⅱ의 화합물:
(상기 식에서, Z 및 X는 상기한 의미를 가진다)
을 화학식 Ⅲ의 화합물:
(상기 식에서, R1 및 n은 상기한 의미를 갖고 L은 이탈기, 특히 Cl, 토실레이트 또는 Br이다)
과 반응시키고, 적절한 경우, 화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물, 및 이의 염 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 또한 이의 제조를 위한 출발 물질은, 문헌(예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[유기화학의 방법], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준작업서)에 기재된 바와 같은 그 자체로 공지된 방법에 의해, 즉 상기 반응에 공지되고 적합한 반응 조건 하에서 제조된다. 그 자체로 공지되었지만 본 명세서에 상세히 언급되지 않은 변형법의 경우에도 사용될 수 있다.
바람직하다면, 상기 출발물질은 그것이 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 즉시 더 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성하도록 그 자리에서 형성될 수 있다.
화학식 I의 피라졸 유도체는 바람직하게 하기의 반응식에 따라 제조된다:
(상기 식에서, A, R1 및 R2는 상기한 의미를 가진다).
본 발명은 하기의 실시예에 의해 상술된다.
전자 분무 이온화 질량 분광분석의 도움으로 분자량(M+H+)을 확인한다. HPLC/MSC 흐름(HPLC/MSC runs; 전자분무 이온화 질량 분광분석기와 결합된 HPLC)으로부터 질량-분광분석 데이터를 도출해낸다. 이 과정에서 통상적인 바와 같이, 수치는 변형되지 않은 화합물의 분자량이 아니라 양성자화된(protonated) 화합물의 분자량(하기: [M+H+])이다. 이 방법은 하기의 문헌에 기재되어 있다: M. Yamashita, J. B. Fenn, J. Phys. Chem. 88, 1984, 4451-4459; C. K. Meng et al., Zeitschrift fur Physik D 10, 1988, 361-368; J. B. Fenn et al., Science 246, 1989, 64-71.
실시예 1
1-메틸-2-피롤리돈 200 ㎖ 중의 2 142.8 g의 용액을 1-메틸-2-피롤리돈 200 ㎖ 중의 1 60.0 g의 용액에 적가한다. 이 혼합물을 밤새도록 교반한다. 통상의 반응 마무리하여 화합물 3 을 얻는다(m.p. 238-241℃).
실시예 2
4 1.44 g 및 3 2.56 g 및 탄산수소나트륨 2.52 g의 혼합물을 아세토니트릴 20 ㎖에 현탁시키고 52시간 동안 리플럭스하면서 가열한다. 냉각시킨 후, 이 혼합물을 알칼리화하고 통상의 반응 마무리한다. 생성된 오일을 염산으로 처리한 후 5 가 얻어진다(m.p. 198-201℃).
실시예 3
4 0.390 g 및 6 0.750 g 및 탄산수소나트륨 0.91 g 및 아세토니트릴 10 ㎖의 혼합물을 리플럭스하면서 가열하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 통상의 반응마무리하여, 7 을 얻는다(m.p. 248-250℃).
실시예 4
4 0.520 g 및 8 0.900 g 및 탄산수소나트륨 0.91 g 및 아세토니트릴 20 ㎖의 혼합물을 리플럭스하면서 가열하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 통상의 반응마무리하여, 9 를 얻는다(m.p. 257-259℃).
실시예 5
4 1.290 g 및 10 2.800 g 및 탄산수소나트륨 2.99 g 및 아세토니트릴 250 ㎖의 혼합물을 리플럭스하면서 가열하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 통상의 반응마무리하여, 11 을 얻는다(m.p. 221-223℃).
유사하게 적절한 전구물질을 사용하여 하기의 화합물 및 이의 산부가염 또는 용매화물을 제조한다:
실시예 6-34:
실시예 35-63
실시예 64-92
실시예 93-121
실시예 122-150
실시예 151-179
실시예 180-208
실시예 209-237
실시예 238-266
실시예 267-295
실시예 A:
주사용 앰플
2N 염산을 사용하여 이차증류수 3 ℓ 중의 화학식 I의 화합물 100 g 및 제2인산수소나트륨 5 g의 용액의 pH를 6.5으로 조절하고, 멸균 여과하고, 주사용 바이알로 운반하고 동결건조시켰다. 여기에는 멸균 조건이 추가된다. 각 주사용 앰플은 화학식 I의 활성 성분 5 mg을 함유한다.
실시예 B:
가온하면서 화학식 I의 화합물 20 g을 콩 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g과 혼합하고, 공동에 붓는다. 각 좌제는 활성 성분 20 mg을 함유한다.
실시예 C:
이차증류수 940 ㎖를 사용하여 화학식 I의 화합물 1 g, NaH2PO4 x 2H2O 9.38 g, Na2HPO4 x 12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g을 포함하여 이루어지는 용액을 제조한다. 상기 용액의 pH를 6.8로 조절하고 이차증류수을 사용하여 상기 용액이 1 ℓ가 되게 하고 방사선조사로 멸균시킨다. 이 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D:
연고제
무균 조건 하에서 화학식 I의 화합물 500 mg을 생바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E:
정제
화학식 I의 화합물 100 g, 락토오스 1 kg, 미세결정질 셀룰로오스 600 g, 옥수수 전분 600 g, 폴리비닐피롤리돈 100 g, 탈크 80 g 및 마그네슘 스테아레이트 10 g을 혼합하고 하나의 정제가 활성 성분 100 mg을 포함하도록 통상의 방법으로 압축하여 정제를 얻는다.
실시예 F:
제피정
실시예 7에서와 같이 정제를 제조하고 나서 공지의 방법으로 수크로스, 옥수수 전분, 탈크, 트라가칸트 고무 및 착색제로 코팅한다.
실시예 G:
캅셀제
각 캅셀이 활성 성분 5 mg을 함유하도록 공지의 방법으로 경질 젤라틴 캅셀을 화학식 I의 화합물로 충전한다.
실시예 H:
흡입 스프레이
등장 식염수 10 ℓ에 화학식 I의 화합물 14 g을 용해시킨다. 이 용액을 펌프 메카니즘을 갖는 시판중인 스프레이 용기 내로 충전한다. 이 용액은 입 또는 코 속으로 분무될 수 있다. 1회 분무량(약 0.1 ㎖)은 화학식 I의 화합물 0.14 mg의 투여량에 대응한다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 피라졸 유도체:
    [화학식 I]
    (상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고,
    Z는 이고,
    A는 하나 이상의 CH-기가 N 또는 CR2로 대체될 수 있거나 하나 이상의 CH2-기가 NH, CO, SO, SO2, S 또는 O로 대체될 수 있는 방향족 또는 지방족 고리이고,
    R1은 H, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬이고,
    R2는 H, 할로겐이거나 하나 이상의 H 원자가 F로 대체될 수 있는 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 알콕시이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이다)
    및 이의 염 및 용매화물.
  2. 제 1항에 있어서,
    Z가 하기의 의미:
    중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    X가 N인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메틸인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  6. 하기의 화학식 Ia 내지 Ik의 그룹:
    [화학식 Ia]
    [화학식 Ib]
    [화학식 Ic]
    [화학식 Id]
    [학식 Ie]
    [화학식 If]
    [화학식 Ig]
    [화학식 Ih]
    [화학식 Ii]
    [화학식 Ij]
    [화학식 Ik]
    으로부터 선택된 화합물 및 이의 염 또는 용매화물.
  7. 약제학적 활성 화합물로서의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  8. D2 수용체 길항제 및/또는 5-HT1A 작용제로서의 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  9. D2 수용체 길항 및/또는 5-HT1A 작용 특성을 갖는 화합물에 의해 치료되거나 영향을 받을 수 있는 질병의 치료 및 예방을 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물.
  10. 질병의 치료에 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 중 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도.
  13. 추체외로 운동 장애 및/또는 중추신경계 질환의 예방 및 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도.
  14. 우울증, 알츠하이머병, 뇌경색, 과잉흥분, 활동항진, 주의 장애, 발달 장애, 강박 장애, 성기능 장애, 수면 및 섭식 장애, 정신분열증 형태의 정신 장애의 예방 및 치료용 및 정신병적 불안 상태, 특발성 파킨슨병, 특발성 파킨슨병에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용, 파킨슨 증후군, 파킨슨 증후군에서의 항파킨슨증후군 약물의 부작용, 운동이상, 무도병 및 실조 증후군, 신경이완제에 의해 유도된 추체외로 증상, 진전, 질 드 라 투렛 증후군, 발리즘, 간대성근경련, 하지불안증후군 및 윌슨병의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도.
  15. 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 활성 성분으로서,
    (i) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물, 및
    (ⅱ) 하나 이상의 통상의 항파킨슨증후군 약물을 포함하여 이루어지는 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키기 위한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 15항에 있어서,
    (i) 활성 성분이 이의 하이드로클로라이드의 형태로 존재하고
    (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 15항에 있어서,
    (i) 활성 성분이 이의 하이드로클로라이드의 형태로 존재하고
    (ⅱ) 통상의 항파킨슨증후군 약물이 벤세라자이드 및/또는 카르비도파와 조합된 l-도파인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 통상의 항파킨슨증후군 약물의 항파킨슨증후군 효과를 증진시키는 약제 조합물의 제조를 위한, 하나 이상의 항파킨슨증후군 약물과 조합된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물의 용도.
  20. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, Z 및 X는 제 1항에 제시된 의미를 가진다)
    을 화학식 Ⅲ의 화합물:
    [화학식 Ⅲ]
    (상기 식에서, R1 및 n은 제 1항에 제시된 의미를 가지고 L은 이탈기이다)
    과 반응시키고, 적절한 경우, 화학식 I의 염기성 또는 산성 화합물을 산 또는 염기로 처리하여 이의 염 또는 용매화물 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물의 제조 방법.
  21. 화학식 Ⅱ의 화합물:
    [화학식 Ⅱ]
    (상기 식에서, Z 및 X는 제 1항에 제시된 의미를 가진다).
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