NO179409B - Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav - Google Patents
Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO179409B NO179409B NO920043A NO920043A NO179409B NO 179409 B NO179409 B NO 179409B NO 920043 A NO920043 A NO 920043A NO 920043 A NO920043 A NO 920043A NO 179409 B NO179409 B NO 179409B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridinyl
- trifluoromethyl
- compounds
- piperazinyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 title claims description 5
- -1 trifluoromethyl-2-pyridinyl Chemical group 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 5
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 5
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- IQTHCOQLDAEMIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromobutyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound BrCCCCN1CCCC1=O IQTHCOQLDAEMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUEUECXGTMNVEK-WLHGVMLRSA-N (E)-but-2-enedioic acid 1-[4-[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCN3C(CCC3)=O)CC2)=N1 HUEUECXGTMNVEK-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- KILJTUTVUORPFQ-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-[4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.FC(F)(F)C1=CC=NC(N2CCN(CCCCN3C(CCC3)=O)CC2)=C1 KILJTUTVUORPFQ-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- 102100027499 5-hydroxytryptamine receptor 1B Human genes 0.000 description 2
- 101710138639 5-hydroxytryptamine receptor 1B Proteins 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037249 Psychotic behaviour Diseases 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- HQFRLUBDMWSSCC-UHFFFAOYSA-N (E)-but-2-enedioic acid 3-methyl-1-[4-[4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.FC(C1=CC(=NC=C1)N1CCN(CC1)CCCCN1C(C(CC1)C)=O)(F)F HQFRLUBDMWSSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYINRGBZOLARBW-UHFFFAOYSA-N (E)-but-2-enedioic acid 3-methyl-1-[4-[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.FC(C1=CC=CC(=N1)N1CCN(CC1)CCCCN1C(C(CC1)C)=O)(F)F SYINRGBZOLARBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWKXCEFYBZNMLD-UHFFFAOYSA-N (E)-but-2-enedioic acid 5-methyl-1-[4-[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.FC(C1=CC=CC(=N1)N1CCN(CC1)CCCCN1C(CCC1C)=O)(F)F SWKXCEFYBZNMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRKRSFCFKGOSNB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(N2CCNCC2)=C1 GRKRSFCFKGOSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRJQXVDKKGXJP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]piperidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(N2CCN(CCCCN3C(CCCC3)=O)CC2)=C1 NKRJQXVDKKGXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJJCYZZWWSBEW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC(N2CCN(CCCCN3C(CCC3)=O)CC2)=C1 YKJJCYZZWWSBEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOYXZUPMWCFDHS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]butyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CCCCN3C(CCC3)=O)CC2)=N1 WOYXZUPMWCFDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOMYUZAXMFANI-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=N1 IAOMYUZAXMFANI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEYZQFHDFCCSPO-UHFFFAOYSA-N C(C=CC(=O)O)(=O)O.FC(C1=CC=CC(=N1)N1CCN(CC1)CCCCN1C(CCCC1)=O)(F)F Chemical compound C(C=CC(=O)O)(=O)O.FC(C1=CC=CC(=N1)N1CCN(CC1)CCCCN1C(CCCC1)=O)(F)F UEYZQFHDFCCSPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LVEAYTYVOHMNSV-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound OC1=NCCCC1.O=C1CCCCN1 LVEAYTYVOHMNSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører psykoaktive forbindelser anvendelige som legemidler for bruk ved behandling av depresjon og andre nervøse forstyrrelser.
Selv om deres virkningsmekanisme ikke er blitt fullsten-dig oppklart, er flere legemidler kjent for å være anvendelige ved behandling av depressive, nevrotiske eller psykotiske forstyrrelser. Legemidler for behandling av depresjon (dvs. antideprissiva) innbefatter de velkjente "tricykliske", kjemisk karakterisert ved forskjellige tricykliske ring-struk-turer. Én av disse stemningsforhøyende legemidler, opipramol, har også nevroleptisk ("antipsykotisk") aktivitet.
Britisk patent 1 332 194 beskriver i eksempel 22 et middel med en 4-[6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkylgruppe. Denne forbindelse, som viser beroligende virkning, har imidlertid en cyklisk imidrest istedet for en lak-tamgruppe. Videre er det funnet at forbindelsene i foreliggende oppfinnelse sammenlignet med de tidligere kjente forbindelser enten har øket aktivitet ved oral administrering eller mangler dopaminergisk aktivitet.
Britisk patentpublikasjon 2 023 594 beskriver beslektede forbindelser med antidepressiv eller antiangst-aktivitet. Disse forbindelser har imidlertid pyrroidinonalkyl- og piperidinon-alkylgrupper, hvis alkylrest har 1-3 karbonatomer. Det er nå funnet at disse kortkjedede forbindelser bare viser ubetydelig virkning, og at terapeutisk anvendelige forbindelser har alkylkjeder som inneholder 4 eller 5 karbonatomer.
5-trifluormetyl-2-pyridinylimid-derivater, som er serotonin-lA (" 5-HT.^) " reseptorligander med potensiell angst-løsende virkning, er også beskrevet i Abou-Gharbia et al., "Polycyclic Aryl and Heteroaryl-piperazinyl Imides as 5-HT1A Receptor Ligands and Potential Anxiolytic Agents: Synthesis and Structure- Activity Relationship Studies", J. Med. Chem.,
31(7), 1382-1392 (1988) på side 1386 (forbindelse 25), på side 1387 (forbindelse 37) og på side 1388 (forbindelser 48 og 56). De rapporterte serotonin (5-HT1A) bindingsnivåer for disse forbindelser (f. eks. 72% for forbindelse 48 ved en 1/xmol konsen-
trasjon) var imidlertid for lave for praktisk farmasøytisk bruk.
Oppfinnelsen tilveiebringer nevroleptiske/antidepressive 4-[4- eller 6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinylalkyl-substituerte laktamderivater med den generelle strukturformel
I:
hvori én av gruppene R-j_ og R2 er CF3, og den andre er hydrogen eller CF3;
R3 er hydrogen eller C-j__4-alkyl ;
n er et helt tall fra 4 til 5; og
m er et helt tall fra 1 til 2; eller
farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene kan generelt fremstilles ved alkylering av den endestående sekundære aminogruppe i et 1- [4- eller 6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-piperazinderivat med formel II
hvori R-[_ og R2 har de forut gitte betydninger, med et laktam med formel III
hvori R3, n og m har de forut gitte betydninger, og L repre-senterer en avspaltbar gruppe. Egnede avspaltbare grupper er grupper som er kjent som avspaltbare grupper i alkylerings-reaksjoner, såsom halogener (spesielt klor, brom og jod) eller
sulfonylgrupper såsom p-toluensulfonyl- og metansulfonylgrup-pen.
En annen fremgangsmåte for fremstilling er alkylering av den endestående sekundære aminodel av 1-[4- eller 6-(trifluor-metyl)-2-pyridinyl]-piperazinderivatet med formel II med en forbindelse med formel L-(CH2)n-OH, hvor L og n er de forut gitte betydninger, hvoretter hydroksygruppen overføres i en avspaltbar gruppe som tidligere definert. Det resulterende synteseprodukt kondenseres deretter i alkalisk medium med 2-pyrrolidinon eller med 2-piperidinon (5-valerolaktam), som eventuelt har en C1_4-alkylgruppe (dvs. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl).
De nye forbindelser med formel I kan isoleres fra reak-sjonsblandingen i form av et farmasøytisk akseptabelt salt.
De farmasøytisk akseptable salter kan også fremstilles ved å behandle den fri base med formel I med en organisk eller uorganisk syre, såsom HCl, HBr, HI, H2S04, H3PO4, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, maleinsyre, malonsyre, metansulfon-syre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre eler askorbinsyre.
Når R3 er alkyl, har forbindelsene i denne oppfinnelse et chiralt karbonatom og kan derfor fremstilles som en ren enan-tiomer eller som en blanding av enantiomerer, deriblant den racemiske blanding. Fremgangsmåter for fremstilling av de rene enantiomerer er velkjente på området, f.eks. syntese med chiral induksjon, krystallisering av salter som oppnås fra optisk aktive syrer og den racemiske blanding, eller kromato-grafi ved bruk av chirale kolonner.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes ved behandling av pattedyr innbefattet mennesker. Forbindelsene brukes da medisinsk for å behandle eller løse et eksisterende problem. De kan også brukes profylaktisk for å forhindre forekomst eller ny forekomst av tilfellet. For eksempel gis forbindelsene for å unngå uønsket (nevrotisk, psykotisk eller depressiv) adferd. En tilstrekkelig mengde av forbindelsen gis på en mg/kg legemsvektbasis i tilstrekkelig lang til til å redusere den uønskede adferd.
Oppfinnelsen innbefatter også brukesn av de beskrevne forbindelser ved fremstilling av et medikament for behandling og/eller forebygging av forekomst eller ny forekomst av psykotiske, nevrotiske og depressive forstyrrelser, eller noen av dem.
Foretrukne forbindelser viser forbedret preferanse-bindingsaktivitet til 5-H1A-reseptorene fremfor 5-HT1B-reseptoren. Fortrinnsvis vil pKi (bindingskonstant) for 5-HT1A-reseptorene overskride tallet 2, og helst overskride tallet 8. pK± for 5-TH1B-reseptoren vil derfor være mindre enn pKA for 5-HT1A-reseptoren for en spesiell forbindelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er sammenlignet med de tilsvarende forbindelser hvori n = 2 eller 3. Søkeren vil hevde at disse er de nærmest beslektede forbindelser egnet for sammenligning, nærmere enn sammenligningen med forbindelsene ifølge GB 202 3594, fordi disse, i motsetning til de foreliggende forbindelser, har:
<*> en fenylgruppe istedet for en pyridinylgruppe ;<*> en trifluotmetyltioetersubstituent
(- og n = 1-3 istedet for n = 4-5).
En forbindelse med n = 4 er 10 ganger mer aktiv enn den tilsvarende forbindelse med n = 3, og 100 ganger mer aktiv enn forbindelsen med n = 2.
In vivo underlepperetraksjons(LLR)-måling ved subkutan (s.c.) administrering er uttrykt i ED50 (mg/kg). Dette for-søket brukes til å evaluere en forsøksforbindelse for induksjon av underlepperetraksjon hos rotter, hvilket viser 5-HT1A reseptor agonistaktivitet. Testen utføres ifølge Berendsen et al., Pharmacol. Biochem. & Behav. , 3_3 (1989) 821-827. Etter administrering av testforbindelse eller referanseforbindelse, bedømmes rottene med hensyn til om nedre fortenner er ikke eller knapt synlige (i likhet med ubehand-lede rotter), delvis synlige eller helt synlige. For hver rotte beregnes tilsammen 3 vurderinger og uttrykkes som prosentdel av den maksimalt mulige vurdering. ED50 verdier beregnes ved å bruke en lineær regresjonsanalyse.
In vitro reseptoraffinitetsmålingen utføres ifølge Peroutka, Brain Research, 344, (1985), 167-171, med radio-aktivt merket 8-hydroksy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (8-0H-DPAT) , som binder reversibelt til 5-HT1A reseptoren. En IC50 verdi (inhiberingskonsentrasjon som forårsaker 50% fortreng-ning av spesifikkbinding av 8-OH-DPAT) beregnes ved bruk av den lineære regresjonsmetode. Den midlere prosentuelle forandring av spesifikk binding brukes som avhengig variabel, og den negative logaritmen til forbindelseskonsentrasjonen som den uavhengige variabel. Affinitetskonstanten KA beregnes ved bruk av formelen KL = IC50/(1+ c/K^) , hvori c er konsentra-sjonen av merket 8-OH-DPAT uttrykt i mol pr. liter reaksjons-blanding, og K d er dissosiasjonskonstanten (mol/liter) for reseptor-8-OH-DPAT likevekten. Sluttresultatet er uttrykt som pKi verdi, den negative logaritme av Ki-
Forbindelsenes lave affinitet til 5-HT1B reseptor demon-streres in vitro ved reseptoraffinitetsmålinger samt in vivo i den nedre lepperetraksjon (LLT) måling etter oral (p.o) administrering uttrykt i ED50 (mg (kg) :
Det kan sluttes at i motsetning til de forbindelser som kreves i foreliggende oppfinnelse, er sammenligningseksempel 22-forbindelsen fra GB 1332194 uten oral aktivitet (se også beskrivelsen, side 1) .
Forbindelsene med formel I hvor n er 4 og R3 er hydrogen eller C1_4-alkyl foretrekkes. Gruppen R3 kan knyttes til ethvert karbonatom i den cykliske amidrest med unntak av karbonylkarbonatomet, men foretrukket er imidlertid setene i sidestilling til nitrogenatomet eller karbonylgruppen.
Sterkere foretrukne er forbindelsene med formel I som har n lik 4, R3 er hydrogen eller metyl, og én av gruppene R-^ og R2 er hydrogen. Sterkest foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori R^_ er CF3, R2 og R3 er hydrogen, n er 4 og m er 1.
Administrering av de beskrevne forbindelser er indikert ved forebygging og behandling av psykotiske, nevrotiske og depressive forstyrrelser. For eksempel kan farmasøytiske', blandinger som inneholder tilstrekkelige doser av de aktive bestanddeler, enten alene eller sammen med andre aktive forbindelser, brukes til å behandle psykotisk adferd, nevrose, depresjon, kombinasjoner av disse forstyrrelser, eller enhver annen sykdomstilstand som bedres ved behandling med de beskrevne forbindelser.
Den administrerte dose vil generelt være avhengig av typen forstyrrelser som skal behandles, typen av pasient som er angrepet, hans alder, helse, vekt, type samtidig behandling eventuelt, lengde og hyppighet av behandling og terapeutisk forhold av den spesielle forbindelse.
Doseringsformene vil gis med varierende varighet. For å behandle psykotisk adferd, nevrose, angst, depresjon eller kombinasjoner av disse forstyrrelser, gis forbindelsene til en pasient i en tilstrekkelig lang tid til å lette symptomene i forbindelse med sykdommene som pasienten lider av. Denne tid vil variere, men tidsrom ut over to uker er særlig foretrukket. Etter at symptomene er blitt avhjulpet, kan behandlingen så avbrytes for å bestemme om den fortsatt er nødvendig for den spesielle pasient. Noen pasienter vil trenge behandling hele livet.
Illustrerende kan dosenivået av de administrerte aktive bestanddeler være mellom 0,1 mg og 10 mg pr. kg kroppsvekt. I humanterapi vil daglige doser på mellom 1 mg og 1000 mg gitt oralt, fortrinnsvis anvendes. De farmasøytiske blandinger som inneholder de beskrevne forbindelser gis fortrinnsvis i en-hetsdoseformer, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere, granulater, suppositorier, sterile parenterale løsninger eller suspensjoner, og ikke-parenterale løsninger eller suspensjoner, som inneholder egnede mengder av den aktive bestanddel eller dens farmasøytisk akseptable salt. For oral administrering kan enten faste eller flytende enhetsdoseringsformer fremstilles.
Fremgangsmåter og blandinger for å lage slike doserings-former er velkjente for fagfolk på området. For eksempel er metoder og blandinger for fremstilling av tabletter og piller som inneholder aktive bestanddeler, metoder for fremstilling av pulvere og deres sammensetning og metoder for fremstilling av løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller ekstraksjoner for parenteral og intravenøs administrering beskrevet i standard-verket Chase et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (16. utg., Mack Publishing Co., Easton, PA, USA, 1980).
Uttrykket "enhetsdoseringsform" slik det her brukes viser generelt til fysisk atskilte enheter som er egnet for enhet-lige doseringer til mennesker og dyr, som hver inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale beregnet å gi den ønskede psykotropiske virkning.
Oppfinnelsen er videre illustrert gjennom de følgende eksempler.
Eksempel I
A. Fremgangsmåte for fremstilling av 1-(4-brombutyl)-2-pyrrolidinon
Til en oppslemming av 37 g pulverisert KOH i 500 ml tetrahydrofuran (THF) satte man 25,2 g tetraetylammonium-bromid. Så ble en løsning av 51,6 g 2-pyrrolidinon og 129,6 g 1,4-dibrombutan i 100 ml THF satt dråpevis til blandingen. Blandingen ble oppvarmet og tilbakeløpskokt i to timer. Fellingen ble frafiltrert og THF inndampet. Resten ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet, og resten destil-lert, og ga 51,2 g 1-(4-brombutyl)-2-pyrrolidinon (38,8% utbytte) med et kokepunkt på 120°C ved 0,05 mmHg.
B. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[4-[4-[4-(trifluor-metyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2-pyrrolidinon (E)-2-butendioat (1:1) salt
2,7 g 1-(4-brombutyl)-2-pyrrolidinon ble blandet med 2,2 g 1-[4-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-piperazin oppløst i 30 ml butanol, hvoretter 1,3 g natriumkarbonat ble tilsatt. Blandingen ble tilbakeløpskokt i to timer, hvoretter fellingen ble frafiltrert og vasket med butanol. Løsningsmidlet ble fordampet, og resten ble oppløst i diklormetan, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsningsmidlet, erholdtes 3,4 g 1-[4-[4-[4-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2-pyrrolidinon. For å fremstille monofumaratet, ble 1 g fumarsyre oppløst i absoutt
etanol blandet med den frie base. Den resulterende forbindelse ble omkrystalliert to ganger fra acetonitril, hvoretter 2,4 g (52% utbytte) 1-[4-[4-[4-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2-pyrrolidinon (E)-2-butendioat (1:1) salt erholdtes med et smeltepunkt på 140°C.
Eksempel II
På analog måte som beskrevet i Eksempel I, fremstiltes: 1-[4-[4-[4-(trifluormetyl)-2-pyridinyl] -1-piperazinyl] - butyl]-2-piperidinon. Smp. 64°C.
1-[4-[4-[4-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-3-metyl-2-pyrrolidinon (E)-2-butendioat (1:1) salt. Smp. 152°C.
Eksempel III
Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-[4 -[4-[6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2-pyrrolidinon (E)-2-buten-dioat (1:1) salt. 9 g 1-(4-brombutyl)-2-pyrrolidinon og 7,6 g 1-[6-(tri-fluormetyl)-2-pyridinyl]-piperazin ble blandet med 100 ml butanol. 4,3 g natriumkarbonat ble tilsatt, og blandingen ble tilbakeløpskokt i tre timer. Fellingen frafiltreres og vaskes med butanol, og filtratet inndampes deretter. Resten ble oppløst i diklormetan, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter løsningsmidlet ble fordampet og ga 12,5 g 1-[4-[4-[6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2-pyrrolidinon. For å fremstille mono-fumaratet, ble den frie base blandet med 3,9 g fumarsyre i absolutt etanol. Den resulterende substans ble omkrystallisert to ganger fra absolutt etanol, hvoretter 7,8 g (43,6% utbytte) 1-[4-[4-[6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2-pyrrolidinon (E)-2-butendioat (1:1) salt erholdtes. Smeltepunkt på 173°C.
Eksempel IV
På analog måte som beskrevet i Eksempel III fremstiltes: 1-[4-[4-[6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-2-piperidinon (E)-2-butendioat (2:3) salt. Smp. 154°C.
1-[4-[4-[6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl]-butyl]-5-metyl-2-pyrrolidinon (E)-2-butendioat (1:1) salt.
Smp. 137°C.
1-[4-[4-[6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl] - butyl]-3-metyl-2-pyrrolidinon (E)-2-butendioat (1:1) salt.
Smp. 125°C.
Claims (5)
1. Forbindelser,
karakterisert ved at de er 4- [4- eller 6-(trifluormetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamderivater med den generelle strukturformel I:
hvori én av gruppene R-j_ og R2 er CF3, og den andre er hydrogen eller CF3;
R3 er hydrogen eller C-]__4-alkyl;
n er et helt tall fra 4 til 5; og
m er et helt tall fra 1 til 2;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at n er 4, R3 er hydrogen eller C1_4-alkyl, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
3. Forbindelsen ifølge krav 1,
karakterisert ved at n er 4, R3 er hydrogen eller metyl, og én av gruppene R-l og R2 er hydrogen eller farmasøytisk akseptable salter derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at R1 er CF3, R2 og R3 er hydrogen, n er 4 og m er 1, eller farmasøytisk akseptable salter derav.
5. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1-4 for fremstilling av et medikament for behandling av nevrotisk, psykotisk eller depressiv adferd.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO920043A NO179409C (no) | 1992-01-02 | 1992-01-02 | Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO920043A NO179409C (no) | 1992-01-02 | 1992-01-02 | Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920043D0 NO920043D0 (no) | 1992-01-02 |
| NO920043L NO920043L (no) | 1993-07-05 |
| NO179409B true NO179409B (no) | 1996-06-24 |
| NO179409C NO179409C (no) | 1996-10-02 |
Family
ID=19894752
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920043A NO179409C (no) | 1992-01-02 | 1992-01-02 | Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO179409C (no) |
-
1992
- 1992-01-02 NO NO920043A patent/NO179409C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO920043L (no) | 1993-07-05 |
| NO179409C (no) | 1996-10-02 |
| NO920043D0 (no) | 1992-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI113862B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EA005975B1 (ru) | Соединения пиперазинилпиразинов в качестве антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора | |
| SK287828B6 (sk) | 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors | |
| EA007543B1 (ru) | Производные 4-(3-трифторметилпиридин-5-ил)пиперазина, фармацевтическая композиция, способы их получения и применение | |
| EP3828174A1 (en) | Pyridazinone derivative | |
| JPH0710853B2 (ja) | チアジン（又はオキサジン）誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| DK171133B1 (da) | 1-Pyridyl- eller -pyrimidyl-4-substitueret alkyl-piperaziner eller -homopiperaziner, fremstilling af disse, samt farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| JP2021529168A (ja) | Ｔｒｋ受容体の調節剤としての４−置換フェニル−１，３，５−トリアジン誘導体 | |
| KR20120101551A (ko) | Ｍｇｌｕｒ５ 수용체의 알로스테릭 조절자로서 바이사이클릭 티아졸 | |
| FR2549061A1 (fr) | Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments | |
| NO179409B (no) | Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav | |
| EP0482696B1 (en) | 4-[4- or 6-(Trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinyl-alkyl substituted lactams | |
| RU2127732C1 (ru) | Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы | |
| WO2019097282A1 (en) | Isoindoline derivatives for the treatment of cns diseases |