FI113862B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI113862B
FI113862B FI945042A FI945042A FI113862B FI 113862 B FI113862 B FI 113862B FI 945042 A FI945042 A FI 945042A FI 945042 A FI945042 A FI 945042A FI 113862 B FI113862 B FI 113862B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydrogen
compound
formula
lower alkyl
ring
Prior art date
Application number
FI945042A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI945042A0 (fi
FI945042A (fi
Inventor
Klaus Boegesoe
Peter Bregnedal
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI945042A0 publication Critical patent/FI945042A0/fi
Publication of FI945042A publication Critical patent/FI945042A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113862B publication Critical patent/FI113862B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

113862
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-pipe-ratsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 5 1-piperatsino-l,2-dihydroindeeniyhdisteiden transisomeerien (suhteessa indaanirengasjärjestelmää) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, R3. r2 X ^
YiVfV“R’ r4 A r 10 jossa kaavassa X ja Y tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeeniä, trifluorimetyyliä, alempaa alkyyliä tai nitroa; Ar on fenyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka on substitu-oitu yhdellä tai useammalla substituentilla, joka on halogeeni, tai Ar on tienyyliryhmä; Ri on vety tai alempi al- 15 kyyli, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä; R2 on g alempi alkyyli; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpi- ja hiiliatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, 5 - 7-jäse-nisen heterosyklisen renkaan, joka on fuusioitunut piperat-
III
.·. siinirenkaaseen, ja joka voi olla substituoitu hydroksilla; • · ’V 20 R3 on vety tai alempi alkyyli; tai R2 ja R3 muodostani vat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, » · · ·’ * 3- tai 7-jäsenisen karbosyklisen renkaan, joka on spiro- liittynyt piperastiinirenkaaseen; ja R4 on vety tai alempi » » alkyyli; 25 edellyttäen, että R2 ja R3 eivät muodosta rengasta, kun Ri :v. ja R2 muodostavat yhdessä renkaan.
Näillä yhdisteillä on aktiivisuutta dopamiiniresep- toreita kohtaan keskushermostojärjestelmässä, erityisesti • ’·· tehokasta antagonistista vaikutusta dopamiini Di (DA Di) - » '•‘Ί 30 reseptoreita kohtaan.
113862 2
Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi "alempi alkyyli" tarkoittaa tässä haarautunutta tai haarau-tumatonta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, 5 sek-butyyliä jne.
Vastaavia l-piperatsino-3~fenyyli-indaaneja, jotka ovat substituoimattomia piperatsiinirenkaan hiiliatomeissa ja joilla on tehokasta neuroleptistä aktiivisuutta, on aikaisemmin kuvattu US-patentissa nro 4 443 448. Neurolepti-10 nen aktiivisuus määritettiin yhdisteiden kykynä estää stereotypiaa, joka oli indusoitu metyylifenidaatilla tai amfetamiinilla ja kykynä indusoida katalepsiaa. Vaikka katalep-siaa pidetään osoituksena sivuvaikutuksesta, se on kaikesta huolimatta osoitus dopaminergisesta aktiivisuudesta. Jotkut 15 yhdisteet havaittiin myös tehokkaiksi dopamiinin talteenoton inhibiittoreina. Myöhemmin on julkaistu DA D2 -resep-torisitoutumistuloksia joillekin näistä yhdisteistä (K. P. Bögesö, J. Med. Chem. 1983, 26, 935 - 947) ja ne osoitta vat, että näillä on korkea affiniteetti Ö2-reseptoreita 20 kohtaan. Lisäksi DA Di -reseptoriaffiniteetin, määritettynä ; 3H-piflutiksolisitoutumisen inhibitiona yhdelle yhdisteelle ;· tästä sarjasta, ts. tefludatsiinille, on ilmoitettu olevan pääosin alhaisempi kuin D2-af f initeetti määritettynä 3H-; ,·, spiperonin sitoutumisen inhibitiolle (0. Svendsen et ai., "V 25 Drug. Dev. Res. 1986, 7, 35 - 47).
Muita l-piperatsino-3-fenyyli-indaane ja on kuvattu ’·’ * US-patentissa nro 4 684 650. Näiden yhdisteiden on osoitet tu olevan selektiivisiä 5-HT2-antagonisteja, jotka ovat inaktiivisia tai ainoastaan heikosti aktiivisia DA-antago- * · » ύ..·* 30 nisteina in vivo (metyylifenidaatti antagonismi) . D2-resep- toriaf f initeettituloksia näille sarjoille ovat kuvanneet • · K.P. Bögesö et ai. julkaisussa J. Med. Chem. 1988, 31, 2247 - 2256 ja odotetusti niillä oli huomattavasti alempi affi-• '·· niteetti D2-reseptoreita kohtaan kuin 5-HT2-reseptoreita 'c: 35 kohtaan. Di-affiniteetti yhdelle yhdisteelle, irindalonil- le, (määritettynä 3H-SCH 23390 sitoutumisen inhibitiona) 113862 3 oli jopa alempi kuin D2~affiniteetti (Hyttel et ai., Drug.
Dev. Res. 1988, 15, 389 - 404).
Yhdistetty DA D1/D2 -reseptori-inhibitioprofiili on havaittu joillekin tunnetuille niin kutsutuille "ei-tyy-5 pillisille" neuroleptisille yhdisteille, erityisesti klot-sapiinille, jotka yhdisteet ovat osoittaneet tällaista aktiivisuutta eläinkokeissa, joissa on määritetty vaikutukset Di-D2~reseptoreita kohtaan (J. Arnt ja J. Hyttel; J. Neural Transmission 1986, 67, 225 - 240). Lisäksi ligandisitoutu-10 mistutkimukset in vitro ja in vivo tukevat tätä havaintoa (J. Hyttel ja J. Arnt; Neurobiology of Central Di dopamine receptors, Plenum Publishing Corporation, 1986. P.H. Andersen; Eur. J. Pharm. 1988, 146, 113 - 120).
Äskettäin Di- ja D2-reseptoreiden yhdistetty kuor-15 mitus klotsapiinilla on osoitettu PET-perättäishavaintoko-keilla skitsofreniapotilaissa (G. Sedvall; TINS 1990, 13, 302 - 308). Yhdistetyn Di/D2-aktiivisuuden etuna on, että alhaisempi kuormitus kullekin reseptorityypille on nähtävästi tarpeen psykoosin kontrolloimiseksi. Selektiivisille 20 D2-antagonisteille (kuten haloperidolille tai perfenatsii-: ·.: nille) D2-reseptoreiden korkeampi kuormitus on tarpeen, ·|· mutta näihin liittyy keskushermoston pyramidiradan ulkopuo- .*··. lisiä sivuvaikutuksia (G. Sedvall, 1990, katso edeltävää) .
* » • · · ! ,·, Di- ja D2-reseptoriaktiivisuuden lisäksi klotsapii- • * "V 25 nilla on myös korkea affiniteetti 5-HT2-reseptoreita koh- I * * taan. Tällä vaikutuksella uskotaan tällä hetkellä olevan • · ·* ’ positiivinen vaikutus skitsofreniapotilaiden negatiivisiin oireisiin, perustuen 5-HT2:n ja lievän dopamiiniresepto- » riantagonistin setoperonin tutkimuksiin (Ceulemans et ai.; :i#t' 30 Psychopharmacology 1985, 85, 329 - 332) .
Selektiivisen 5-HT2-antagonistin ritanseriini on osoitettu olevan masennusta ehkäisevä lääke ja parantavan skitsofreniassa esiintyviä masennusoireita (E. Klieser, ; '·· W.H. Strauss; Pharmacopsychiat. 1988, 21, 391 - 393) ja 'f: 35 sillä on osoitettu olevan vaikutuksia eläinkokeessa, jotka vaikutukset muistuttavat ahdistusta lievittävää aktiivi- 113862 4 suutta (F.C. Colpart et ai.; Psychopharmacology 1985, 86, 303 - 305). Lisäksi ritanseriinin on osoitettu parantavan unen laatua (P.A.J. Janssen; Pharmacopsychiat. 1988, 21, 33 - 37) .
5 Lisäksi eläinkokeet ovat osoittaneet, että 5-HT2- reseptoriantagonismi mahdollisesti pahentaa keskushermosto-pyramidiradan ulkopuolisia vaikutuksia, jotka on indusoitu klassisilla neuroleptisillä yhdisteillä (Balsara et ai.; Psychopharmacology 1979, 62, 67 - 69) ja ritanseriinin on 10 havaittu lievittävän neuroleptisesti indusoitua parkinso-j nismia (Bersani et ai.; Clinical Neuropharmacology, 13. nro I 6 [1990] , 500 - 506) .
Lopuksi, on tunnettua, että 5-HT liittyy migreenikohtauksiin. 5-HT:n ja migreenikohtauksien yhteydet ovat ! 15 monia ja viittaavat moniin mekanismeihin, joihin 5-HT voi liittyä ("Migraine - Current trends in research and treatment"; PJB Publications Ltd; toukokuu 1991). Monet 5-HT2-antagonistit ovat kliinisissä kokeissa migreeniä vastustavia aineita, kuten sergoleksoli (katso esimerkiksi Pharma 20 Projects, toukokuu 1991, 1359 - 1365).
: On osoitettu (J. Seibyl et ai., tiivistelmänumero ··· 148.6, 21st Annual Meeting Society for Neuroscience, New
Orleans, marraskuu 10 - 15, 1991), että DA-talteenottoinhi-: .·. biittori matsindoli voi olla hyödyllinen lisä neurolepti- 25 selle standardilääkitykselle hoidettaessa vaikeasti käsi- “‘.1 teltäviä negatiivisia oireita poliklinikkapotilaissa, joil- • · · ’ la on muuten stabiili skitsofrenia.
Lisäksi DA-talteenottoinhibiitttorit ovat olleet ...: hyödyllisiä Parkinsonin taudin hoidossa, masennusta ehkäi- * * » 30 sevinä aineina tai hoidettaessa kokaiiniriippuvuutta. Mah-dollinen vaikutus Parkinsonin tautiin perustuu tosiasiaan, ,··, että DA-talteenottoinhibiittorit ovat tehokkaita estettäes- sä neurotoksiinin MPTP nigrostriataalista toksisuutta (R.A.
: ’·· Mayer et ai., J. Neurochem. 1986, 47, 1073 - 1079) ja että 35 MPTP:n kaltaiset aineet tai muut neurotoksiinit, käyttäen 113862 5 DA-talteenottokantoainetta, voivat liittyä Parkinsonin taudin kehitykseen.
Dopamiinilla voi olla tärkeä rooli mielialahäi-riötilojen etiologiassa (P. Willner, Brain. Res. Rew. 1983, 5 6, 211 - 224, 225 - 236 ja 237 - 246; K. P. Bögesö, J. Med.
Chem. 1985, 28, 1817 - 1828) ja DA-talteenottoinhibiitto- reiden uskotaan olevan tehokkaita masennuksen hoidossa (W. Jansen, Pharmacopsychiat. 1982, 15, 205 - 209; H.J. Funke, Pharmacopsychiat., 1986, 19, 120 - 123).
10 Piriste ja laajalti väärinkäytetty huume kokaiini on DA-talteenoton inhibiittori. On esitetty, että kokaiinin ja kokaiinianalogien antomuototutkimukset korreloivat hyvin niiden DA-talteenottoa inhiboivan tehokkuuden kanssa (M.C.
Ritz, Prog, Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1988, 15 12, 233 - 239). Apinoissa (squirrel monkey) DA-talteenotto- inhibiittoreiden vaikutukset käytökseen ovat samanlaisia kuin kokaiinilla (S. Rosenzweig-Lipson et ai., Psychophar-macology, 1992, 107, 186 - 194). Kuitenkin ihmisissä kokaiinilla, joka on annettu laskimonsisäisesti tai sisäänhen-20 gittämällä, on lyhyt vaikutusviive ja suhteellisen lyhyt » · vaikutuksen kesto, minkä oletetaan muodostavan tärkeän osan ··· sen piristävästä vaikutuksesta. DA-talteenotto inhibiitto- • * · · reillä, joilla on erilaisia farmakokineettisiä ominaisuuk-: .·. siä, ei ehkä ole samanlaisia riippuvuutta aiheuttavia omi- / 25 naisuuksia ja tämän vuoksi niitä voidaan käyttää koka- iiniriippuvuuden hoidossa ja riippuvuuteen sortumisen estä- • ® ♦ * misessä (S. Rosenzweig-Lipson et ai., Psychopharmacology, 1992, 107, 186 - 194).
...: Nyt on yllättäen havaittu, että edellä määritetyil- 30 lä kaavan I yhdisteillä on korkea affiniteetti Dj-resepto-reita kohtaan ja että niillä yleensä on korkeampi affini-,···, teetti Di-reseptoreita kuin D2~reseptoreita kohtaan. Lisäk si on osoitettu, että niillä on korkea affiniteetti 5-HT2-; ’·· reseptoreita kohtaan ja ne indusoivat katalepsiaa rotissa F’: 35 ainoastaan suhteellisen korkeilla annoksilla. Lopuksi, mo- 113862 6 nilla yhdisteillä on havaittu olevan dopamiinitalteenottoa inhiboiva vaikutus.
Edeltävä todistusaineisto suhteessa aineiden, joilla on yhdistetty Di/D2-profiili, vaikutuksiin osoittaa, et-5 tä nämä yhdisteet ovat hyödyllisiä neuroleptisiä yhdisteitä, jotka vaikuttavat psykooseihin, mukaan lukien skitsofrenian positiiviset oireet. Lisäksi 5-HT2-reseptorin antagonistinen aktiivisuus viittaa siihen, että yhdisteillä on alhainen keskushermoston pyramidiradan ulkopuolisten sivu-10 vaikutusten riski (joka on myös todistettu niiden alhaisilla heikoilla kataleptogeenisilla vaikutuksilla). 5-HT2- antagonismi ja dopamiinitalteenotto-inhibointiaktiivisuudet osoittavat, että niillä voi myös olla edullinen vaikutus skitrofrenian negatiivisiin oireisiin. Täten nämä yhdisteet 15 ovat osoittautuneet hyvin lupaaviksi neuroleptisiksi yhdisteiksi, joilla on vähäisiä keskushermoston pyramidiradan ulkopuolisia sivuvaikutuksia.
Lisäksi 5-HT2-reseptorin antagonistinen vaikutus osoittaa, että niillä voi myös olla vaikutusta ahdistuk-20 seen, masennukseen, unihäiriöihin, migreeniin ja Parkinso-nin tautiin (Parkinsonin oireyhtymä), kun taas dopamiini- ·;· talteenoton inhibitio, samanaikaisen dopamiinin antagonis- » · « · .··*. tisen aktiivisuuden kanssa tai ilman sitä, osoittaa, että : .·, yhdisteet voivat olla tehokkaita kokaiinin väärinkäytön i · 9 "V 25 hoidossa. Lisäksi dopamiinitalteenoton inhibitio osoittaa, että ne voivat myös olla hyödyllisiä Parkinsonin taudin ja » · · ’ masennuksen hoidossa.
Ainoastaan kaavan I 1-piperatsinoindaanijohdannai-sen trans-isomeerit ovat aktiivisia cis-isomeerien ollessa p,,* 30 ilman merkittävää aktiivisuutta.
Kaavan I mukaiset trans-isomeerit, suhteessa in-daanirengasjärjestelmään, esiintyvät optisesti aktiivisten T isomeerien pareina ja tällaiset isomeerit kuuluvat kaavan I
; '·. mukaisen yhdisteryhmän piiriin. Tähän mennessä on havaittu, 35 että Di (ja 5-HT2) -antagonistinen aktiivisuus on pääosin yhdessä optisista isomeereistä, kun taas dopamiinital- 113862 7 teenottoa inhiboivat ominaisuudet ovat vastakkaisessa enan-tiomeerissä. Tietyissä tapauksissa myös kaavan I mukaisten yhdisteiden piperatsiinirengas sisältää kiraalisia hiiliatomeja. Kyseiset stereoisomeerit kuuluvat yhdisteryhmän 5 piiriin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostetaan ei-myrkyllisis-tä orgaanisista tai epäorgaanisista hapoista. Esimerkkejä tällaisista orgaanisista suoloista ovat suolat, jotka on 10 saatu maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, meripihka-, oksaali-, bis-metyleenisalisyyli-, metaanisul-foni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sali-syyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, hydroksimeripihka-, manteli-, kaneli-, sitrakoni-, aspartiini-, steariini-, 15 palmitiini-, itakoni-, glykoli-, p-amino-bentsoe-, gluta-miini-, bentseenisulfoni- ja teofylliinietikkahapoista, kuten myös 8-halogeeniteofylliinit, esimerkiksi 8-bromi-teo-fylliini. Esimerkkejä tällaisista epäorgaanisista suoloista ovat ne, jotka on saatu vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, 20 sulfamiini-, fosfori- ja typpihapoista.
• ·
Edullisia kaavan I mukaisia johdannaisia ovat ne, ··· joissa: » # · · X on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai trifluori- • · · .·. metyyli; 25 Y on vety tai halogeeni;
Ar on fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu halo- • · * geenillä, tai tienyyli;
Ri on vety, alempi alkyyli tai alempi alkyyli, joka • I · on substituoitu hydroksilla; ·,,,· 30 R2 on alempi alkyyli tai
Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpi- tai hiiliatomi- ,··, en kanssa, joihin ne ovat liittyneet, piperidinorenkaan, joka on fuusioitunut piperatsiinirenkaaseen, joka piperi-; ” dinorengas voi valinnaisesti olla substituoitu hydroksilla; ”“» 35 R3 on vety tai alempi alkyyli tai 113862 8 R.2 ja R3 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spirosykloalkyylirenkaan; ja R4 on vety tai metyyli.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa: 5 X on vety-, kloori-, bromi-, fluoriatomi, metyyli tai trifluorimetyyli; Y on vety;
Ar on fenyyli, fluorifenyyli tai tienyyli;
Ri on vety, metyyli, 2-propyyli, hydroksipropyyli 10 tai hydroksietyyli; R2 on CH3, etyyli tai 2-propyyli ja R3 on H, etyyli tai metyyli, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spirosyklobutyyli- tai spirosyklopentyylirenkaan; ja R4 on vety.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa sopivaa reittiä pitkin, esimerkiksi oraalisesti tablettien, kapseleiden, jauheiden, siirappien jne. muodossa tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta liuosten muodossa injektiota 20 varten.
• · !/.j Sopivat farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa ·;· menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja alalla. Edulli- 1 · ( » sesti keksinnön yhdisteet annetaan yksikköannosmuodossa, .·. joka sisältää mainittua yhdistettä määränä n. 0,05 • · i · · 25 100 mg, edullisesti n. 1-50 mg.
!!! Päivittäinen kokonaisannos on tavallisesti n. 0,1 - > « t ' 500 mg keksinnön vaikuttavaa yhdistettä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti- • •J sesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa * « ( 30 siten, että a) yhdistettä, jonka kaava on ' Z- : (id
Ar 113862 9 käsitellään piperatsiinijohdannaisella, jonka kaava on h/V-r,, (iii) «4 joissa kaavoissa X, Y, Ar,Ri, R2, R3 ja R4 tarkoittavat sa-5 maa kuin edellä ja Z on halogeeni tai -OSO2R6, jossa Rö on alkyyli, kuten CH3, tai aryyli, kuten p-toluoyyli; tai b) yhdistettä, jonka kaava on v ^r-rV"
Ar 10 jossa X, Y , Ar, R2,R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, .· ; käsitellään kaavan mukaisella Ri-Z yhdisteellä, jossa Ri ja • 1 · Z tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi että Ri ei ole ve- ", j ty, tai epoksidilla, jonka kaava on CH2 CH R’ , • '· \ / ·. / o > · : 15 jossa R' on vety, metyyli tai etyyli; tai c) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään yhdis- • 1 » •’/1 teellä, jonka kaava on R''-CHO, jossa R' ' on vety tai Ci- C3~alkyyli, pelkistimen läsnäollessa; tai ··· d) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään * * · » .···. 20 HCHO/HCOOH: 11a, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, • · · jossa Ri on metyyli (Enschweiler-Clarke-metylointi); tai > · 1 » • I i I t i · < · > t · « • ll| • · 113862 10 e) yhdiste, jonka kaava on R3. R,
/-V
, N NCOR' yJT 11-r V,v vAJ k (v)
Ar jossa X, Y, Ar,R2,R3, ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä 5 ja R' on vety tai Ci-C3-alkyyli, pelkistetään; tai f) yhdiste, jonka kaava on N— o. (VI) JTT V|-/ R' r*4
Ar jossa X, Y, Ar, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä 10 ja Rj sisältää esteri-, ketoni- tai aldehydiryhmän pelkis- • · * tetään sopivalla pelkistimellä vastaavaksi yhdisteeksi, jo- ka sisältää hydroksiryhmän.
1 * *
Menetelmä a) toteutetaan edullisesti inertissä liu- • · j j I ottimessa, kuten asetonissa tai metyyli-isobutyyliketonis- ··· 15 sa, käyttäen joko reagoivan piperatsiinin ylimäärää tai • · · · käyttäen ekvimolaarisia määriä reagoivia aineita alkalime-tallikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin tai muun alkali-sen aineen, läsnä ollessa palautusjäähdytyslämpötiloissa.
Menetelmä b) toteutetaan edullisesti inertissä liu-20 ottimessa, kuten etanolissa tai isobutyyliketonissa, alka-• limetallikarbonaatin, kuten kaliumkarbonaatin tai muun al- ; ' : kalisen aineen, läsnä ollessa palautusjäähdytyslämpötilois sa.
• ·
Menetelmä c) toteutetaan inertissä liuottimessa, 25 kuten alkoholissa (esim. metanolissa) tai eetterissä (esim. tetrahydrofuraanissa), hydraamalla sopivan katalyytin, ku- 113862 11 ten Pt02*.n tai Pd:n, läsnä ollessa tai käyttämällä boori-hydridiä, kuten NaCNBH3:a pH-arvossa 5-6.
Menetelmä d) toteutetaan edullisesti ylimäärän kanssa formaldehydiä muurahaishapossa palautusjäähdytysläm-5 pötiloissa.
Menetelmä e) toteutetaan edullisesti inertissä liu-ottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanis-sa, käyttäen sopivaa pelkistintä, kuten LiAlHU:ää.
Menetelmä f) toteutetaan edullisesti inertissä liu-10 ottimessa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanis-sa, käyttäen sopivaa pelkistintä, kuten LiAlH^ää tai boo-rihydridiä, esim. NaBH^ää.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan helposti alalla hyvin tunnetuilla menetelmil-15 lä. Emäs saatetaan reagoimaan joko lasketun määrän kanssa orgaanista tai epäorgaanista happoa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai etanolissa, eristetään suola väkevöimällä ja jäähdyttämällä, tai saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa happoa veteen sekoittumattomassa liu-20 ottimessa, kuten etyylieetterissä tai kloroformissa, joista '*.· suola erottuu välittömästi. Tietenkin nämä suolat voidaan ♦ » myös valmistaa tarkoituksenmukaisten suolojen klassisella , ··*. kaksoisha j ottamismenetelmällä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erottaminen yksit- * « t "V 25 täisiksi optisiksi isomeereiksi voidaan toteuttaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
• · · '·* ‘ Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vas taavista 2,3-dihydro-inden-l-oneista menetelmällä, joka on t analoginen menetelmän kanssa, jota on kuvattu US-patentissa :>t>: 30 nro 4 443 448, US-patentissa nro 4 684 650 ja julkaisussa J. Med. Chem. 1983, 26, 935 - 947. Indanonit valmistettiin joko syklisoimalla vastaavat difenyylipropionihapot tai *·.* edullisemmin, kuten on kuvattu vastaaville yhdisteille US- | patentissa nro 4 873 344 ja julkaisussa J. Org. Chem. 1990, ;··: 35 5, 4822, tarkoituksenmukaisesti substituoiduista l-amino-3- syaani-l-inden-2-karboksyylihappoestereistä, jotka vuoros- 113862 12 taan voidaan myös valmistaa, kuten on kuvattu US-patentissa nro 4 873 344.
Joitakin piperatsiinijohdannaisia III on kaupallisesti saatavilla (2-metyylipiperatsiini, 2,5-dimetyylipipe-5 ratsiini ja 2,6-dimetyylipiperatsiini) , kun taas muut pipe-ratsiinit valmistetaan menetelmillä, joita on kuvattu kirjallisuudessa: 2-isopropyylipiperatsiini (Beilstein 3 & 4
Erganzungswerk, 23, 430 ja niissä esitetyt viitteet); okta-hydropyrido[1,2-a]pyratsiini, Ilia (Peck R.L. ja Day A.R.; 10 J. Heterocycl. Chem. 1969, 6, 181 - 185).
Y
HN N—' HN NH HN NH HN NH
\_y w \_/ \_j lila lllb .lila llld 1,4-diatsaspiro[5.5]undekaani, lllb ja 6,9-diatsa-15 spiro[4.5]dekaani, IIIc on esitetty kirjallisuudessa (Gran-ger R. et ai.; Trav. Soc. Pharm. Montpellier 1965, 25, 313 - 317), mutta 5,8-diatsaspiro [3.5] nonaani, llld, valmistet-
MM
.*··. tiin samalla menetelmällä, kuten on kuvattu seuraavassa : 2,2-dimetyylipiperatsiinille ja 2,2-dietyylipiperatsiinil- ;'Y 20 le.
Tietenkin kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan val-'·’ ' mistaa menetelmällä a) . Kaavojen V ja VI yhdisteet voidaan valmistaa kaavan IV mukaisista yhdisteistä alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.
' : 25 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
• ( *
Esimerkit
Esimerkki 1 '; ’ 2,2-dimetyylipiperatsiini
Seokseen, jossa oli isovoihappoaldehydiä (790 g, :**: 30 10,95 mol) ja dioksaania (39,5 g, 0,45 mol) kuivassa eette rissä (4 1), lisättiin 11 ml bromia huoneenlämpötilassa.
113862 13
Seos jäähdytettiin 5 °C:seen ja 509 ml (1 588 g, 9,93 mol) lisää bromia lisättiin 5-10 °C:ssa. Reaktioseos kaadettiin 4 l:aan jäävettä, jolloin natriumkarbonaattia (600 g) lisättiin asteittain sekoittaen. Orgaaninen faasi erotet-5 tiin, kuivattiin (MgSCu) ja tislattiin antamaan 1 150 g
(69,6 %) 2-bromi-isovoihappoaldehydiä, kp. 70 - 77 °C
(170 mmHg).
2-bromi-isovoihappoaldehydiä (1070 g, 7,09 mol) lisättiin voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa oli etylee-10 nidiamiinia (2,2 kg, 36,6 mol) ja tolueenia 5-10 °C:n lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti ja palautusjäähdytettiin sitten 30 minuuttia. Tolueenifaasi erotettiin ja alempi faasi uutettiin kahdesti 500 ml :11a tolueenia. Tolueenifaasi väkevöitiin tyhjössä ja 15 jäännös tislattiin antamaan 450 g (56,6 %) raakaa 2,2-
dimetyyli-1,2,5,6-tetrahydro-pyratsiinia, kp. 80 - 120 °C
(170 mmHg).
Liuokseen, jossa oli raakaa 2,2-dimetyyli-l,2,5,6-tetrapyratsiinia (450 g) 1 l:ssa etanolia, lisättiin 20 5-%:ista Pd/C:tä (20 g) ja reaktioseosta hydrattiin Parr- ;*·.· laitteistossa 3,5 ilmakehän paineessa kunnes vedyn kulutus oli päättynyt (2,2 mol). Suodattamisen jälkeen reaktioseos · · · .··*. tislattiin ilmakehän paineessa. Jae, joka kiehui 140 - :‘\'t 180 °C:ssa, kerättiin ja tislattiin uudestaan antamaan • · ♦ 25 159 g (19,8 % 2-bromi-isovoihappoaldehydistä) 2,2-dimetyy- * * * * lipiperatsiinia, kp. 150 - 170 °C (760 mmHg) . 1H-NMR (250 :·** 1 MHz, CDC13) δ 1,12 (s, 6H), 1,33 (br s, 2H, NH) , 2,60 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,85 (t, 2H) .
»
Tuote muuttui kiinteäksi seistessään (sp. alle 30 35 °C) .
2,2-dietyylipiperatsiini ja piperatsiinijohdannai-set IIIa-d valmistettiin samalla tavalla.
113862 14
Esimerkki 2 (±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-lH-inden-l-yyli]-2,2-dimetyylipiperatsiini, hemifuma-raatti, 1 5 Seosta, jossa oli 1,6-dikloori-3-(4-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-lH-indeeniä (28 g, 0,1 mol), 2,2-dimetyylipipe-ratsiinia (15 g, 0,13 mol) ja kaliumkarbonaattia (30 g) asetonissa (250 ml), palautusjäähdytettiin 18 tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin tyhjössä ja käsiteltiin vedellä ja 10 eetterillä. Eetterifaasi erotettiin ja uutettiin 1 M me-taanisulfonihapolla. Emäs vapautettiin 10 M natriumhydrok-sidilla, uutettiin eetterillä ja kuivattiin (MgSCU) . Suo-i dattamisen ja haihduttamisen jälkeen tyhjössä jäännös liuo tettiin asetoniin ja sitä käsiteltiin fumaarihapolla. Fuma-15 raattisuola suodatettiin antamaan 27 g yhdistettä 1 hemifu-maraattisuolana, sp. 240 - 241 °C. Näytteen, joka toistoki-teytettiin etanolista, sp. oli 242 - 244 °C.
Isomeerinen puhtaus (TLC): 95-%risesti trans-iso- meeri (rasemaatti).
20 CHN laskettu: 66,25 %; 6,30 %; 6,72 %.
:*·.· CHN havaittu: 66,05 %; 6,49 %; 6,44 %.
• j. Esimerkki 3 ,··. (±) -trans-4-[6-kloori-3- (4-fluorifenyyli) -2,3-di- : ·_ hydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, male- 25 aatti, 2 * *
Seoksessa oli hemifumaraattia 1 (23 g, 0,055 mol, ’·' * ks. esimerkki 1), 37 % formaldehydiä (100 ml) ja muurahais happoa (100 ml) . Kirkasta liuosta kuumennettiin höyryhau-teessä kaksi tuntia ja haihdutettiin sitten tyhjössä. Jään- • · ♦ ί 30 nös muutettiin emäksiseksi tavalliseen tapaan. Emäs liuo-tettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin omenahapolla. Ma-leaatti toistokiteytettiin etyyliasetaatista antamaan 13,5 g (50 %) yhdistettä 2, maleaattina, sp. 143 - 146 °C. Isomeerinen puhtaus (TLC): > 98-%:isesti transisomeeri (rase- *; 35 maatti) .
CHN laskettu: 63,85 %; 6,20 %; 5,73 %.
113862 15 CNH havaittu: 63,77 %; 6,27 %; 5,65 %.
Menetelmiä, joita on kuvattu esimerkeissä 2 ja 3 (N-metyylijohdannaiset), käytettiin seuraavien yhdisteiden valmistuksessa: 5 (±)-trans-4-[3-fenyyli-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2- trimetyyli-piperatsiini, dimaleaatti; sp. 162 - 165 °C. Yhdiste 3.
(±)-trans-2,2-dimetyyli-4-[6-metyyli-3-(4 — fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]piperatsiini; sp. 108 - 110 °C.
10 Yhdiste 4.
I (±)-trans-4-[6-metyyli-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH- ! inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini; sp. 119 121 °C. Yhdiste 5.
(±)-trans-2,2-dimetyyli-4-[6-trifluorimetyyli-3-(4-fluori-15 fenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]piperatsiini; sp. 94 -95 °C. Yhdiste 6.
(±)-trans-4-[6-trifluorimetyyli-3-(4-fluorifenyy-li)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini; sp.
112 - 114 °C. Yhdiste 7.
20 (±)-trans-4-[6-bromi-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH- inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, 1,5 fumaraatti; ··· sp. 142 - 145 °C. Yhdiste 8.
• * * · (±)-trans-4-[5,6-dikloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro- : lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, 1,5 fuma- "V 25 raatti; sp. 182 - 184 °C. Yhdiste 9.
* · * (±) -trans-4- [6-kloori-3-fenyyli-2,3-dihydro-lH-inden-l-yy- * · · ·’ li]-1,2,2-trimetyyli-piperatsiini, 1,5-maleaatti; sp. 170 - 171 °C. Yhdiste 10.
(±) -trans-4- [6-kloori-3- (2 — f luorifenyyli) -2,3-dihydro-lH- » i » 30 inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, dimaleaatti; ;·,·. sp. 154 - 156 °C. Yhdiste 11.
(±) -trans-4- [6-kloori-3- (3-fluorifenyyli) -2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, dimaleaatti; ; '·* sp. 140 - 142 °C. Yhdiste 12.
> i » · 1 · 16 113862 (±)-trans-4-[6-kloori-3-(3-tienyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-1-yyli]-2,2-dimetyylipiperatsiini, dimaleaatti; sp. 163 - 165 °C. Yhdiste 13- (+)-trans-4-[6-kloori-3-(3-tienyyli)-2, 3-dihydro-lH-inden-5 1-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, dihydrokloridi; sp.
173 - 176 °C. Yhdiste 14.
(±)-trans-4-[4-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, dioksalaatti; sp. 120 - 125 °C. Yhdiste 15.
10 (±)-trans-4-[5-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH- inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini; sp. 126 128 °C. Yhdiste 16.
(±)-trans-4-[7-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, 1,3 oksalaatti; 15 sp. 153 - 155 °C. Yhdiste 17- (±) -trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-inden-l-yyli]-1,2-dimetyylipiperatsiini, dimaleaatti; sp.
181 - 183 °C. Yhdiste 18.
trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden- 20 1-yyli]-2-(2-propyyli)piperatsiini, dimaleaatti; sp. 135 - ;\j 137 °C. Diastereomeeristen transisomeerien pari 1. Yhdiste » · .:. 19.
,···, trans-4- [6-kloori-3- (4-fluorifenyyli) -2,3-dihydro-lH-inden- 1-yyli]-2-(2-propyyli)piperatsiini, maleaatti; sp. 156 -25 159 °C. Diastereomeeristen transisomeerien pari 2. Yhdiste I · · 20 · i » · ’ trans-4 - [6-kloori-3 - (4-f luorif enyyli) 2,3-dihydro-lH-inden- 1-yyli]-l-metyyli-2-(2-propyyli)piperatsiini, dimaleaatti; sp. 119 - 122 °C. Diastereomeeristen transisomeerien pari : 30 1. Yhdiste 21.
' I * trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-1-yyli]-l-metyyli-2-(2-propyyli)piperatsiini, dimaleaatti; ;·* sp. 160 - 162 °C. Diastereomeeristen transisomeerien pari 2. Yhdiste 22.
> > « 113862 17 (±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-2,2-dietyylipiperatsiini,fumaraatti; sp. 231 - 233 °C. Yhdiste 23.
(±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-5 inden-1-yyli]-2,2-dietyyli-l-metyylipiperatsiini, oksalaat-ti; sp. 144 - 146 °C. Yhdiste 24.
(±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-(l-trans-2,5-trimetyyli)piperatsiini, male-aatti; sp. 166 - 169 °C. Yhdiste 25.
10 (+)-trans-4-[6~kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH- inden-l-yyli]-(l-cis-2,6-trimetyyli)piperatsiini, dioksa-laatti; sp. 158 - 160 °C. Yhdiste 26.
(+)-trans-4-[6-trifluorimetyyli-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-lH-inden-l-yyli]-cis-2,6-dimetyylipiperatsiini, di-15 hydrokloridi; sp. 255 - 260 °C. Yhdiste 27.
(+)-trans-8-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-lH-inden-l-yyli]-5-metyyli-5,8-diatsaspiro[3,5]nonaani, dihyd-rokloridi; sp. 188 - 190 °C. Yhdiste 28.
(±)-trans-9- [6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-20 inden-1-yyli]-6-metyyli-6,9-diatsaspiro[4.5]dekaani, fuma-raatti; sp. 144 - 147 °C. Yhdiste 29- » · (±)-trans-9-[6-kloori-3-(3-tienyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-’ 1-yyli]-6-metyyli-6,9-diatsaspiro[4.5]dekaani, dihydroklo- ,“i ridi; sp. 182 -184 °C. Yhdiste 30.
' _· 25 (±) -trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H- inden-1-yyli] -1,4-diatsaspiro [5.5] undekaani, fumaraatti; ·.' * sp. 241 - 243 °C. Yhdiste 31- (±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-·;* inden-1-yyli]-1-metyyli-l, 4-diatsaspiro [5.5] undekaani, di- : 30 hydrokloridi; sp. 205 - 207 °C. Yhdiste 32.
2-[6-fluori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yy-•>t;* li] oktahydropyrido [1,2-a] pyratsiini, dihydrokloridi; sp.
’···* 225 - 227 °C. Cis- ja transisomeerien 1 : 1 seos. Yhdiste 33- 113862 18 (+)-trans-2-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-oktahydropyrido[1, 2-a]pyratsiini, dimaleaat-ti; sp. 172 - 174 °C. Yhdiste 34.
2-[6-fluori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yy-5 li]oktahydropyrido[1,2-a]pyratsin-8-oni, dihydrokloridi; sp. 223 - 225 °C. Cis- ja transisomeerien 1 : 1 seos. Yh diste 35.
(±)-trans-4-[7-fluori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini,oksalaatti; sp.
10 133 - 135 °C. Yhdiste 36.
(±)-trans-4-[3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yy-li]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, dimaleaatti; sp. 135 137 °C. Yhdiste 37- (±)-trans-4-[6-fluori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-15 inden-1-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini,dimaleaatti; sp.
154 - 156 °C. Yhdiste 38.
Esimerkki 4 (±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-lH-inden-l-yyli] -2,2-dimetyyli-l-piperatsiinipropa-20 noli, maleaatti, 39 ;*·,· Seosta, jossa oli yhdistettä 1 (emäs, 6 g, 0,017 h. mol), 3-kloori-l-propanolia (1,9 g, 0,020 mol) ja kalium- * · · , ··. karbonaattia (3 g, 0,021 mol) etanolissa (250 ml), palau- • » . ‘1^ tus jäähdytettiin yön yli. Reaktioseosta käsiteltiin, kuten I » · 25 esimerkissä 2, antamaan 6 g raakaa emästä. Emäs muutettiin > » · maleaattisuolaksi etyyliasetaatissa ja toistokiteytettiin » * · ’·* kahdesti asetoni-eetteristä antamaan 2,5 g yhdistettä 39, maleaattina, sp. 177 - 178 °C. Isomeerinen puhtaus (TLC) : > .,!·* 92-%:isesti trans-isomeeri (rasemaatti) .
: ί 30 CHN laskettu: 63,08 %; 6,44 %; 5,26 %.
• CHN havaittu: 63,28 %; 6,15 %; 5,62 %.
.! Esimerkissä 4 kuvattua menetelmää käytettiin seu- ;* raavien yhdisteiden valmistamiseksi: (±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-,"! 35 inden-l-yyli]-2,2-dimetyyli-l-(2-propyyli)piperatsiini, di- oksalaatti; sp. 157 - 159 °C. Yhdiste 40.
113862 19 (±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-2-metyyli-l-(2-propyyli)piperatsiini, dimale-aatti; sp. 89 - 92 °C. Yhdiste 41.
(±)-trans-9-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-5 inden-1-yyli]-6-(2-propyyli)-6,9-diatsaspiro[4.5]-dekaani, dihydrokloridi; sp. 237 - 238 °C. Yhdiste 42.
Esimerkki 5 (±)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-di-hydro-lH-inden-l-yyli] -2,2-dimetyyli-l-piperatsiinietanoli, 10 43
Seosta, jossa oli yhdistettä 1 (emäs, 5,4 g, 0,015 mol), etyylibromiasetaattia (3,3 g, 0,020 mol) ja kalium-karbonaattia (3 g, 0,021 mol) metyyli-isobutyyliketonissa, palautusjäähdytettiin neljä tuntia. Reaktioseos haihdutet-15 tiin tyhjössä ja sitä käsiteltiin eetterillä ja vedellä. Eetterifaasi kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin antamaan 7 g raakaa esteriä. Esteri liuotettiin kuivaan eetteriin, Li-AlH^iää (2 g) lisättiin ja seosta palautusjäähdytettiin kolme tuntia. Ylimäärä LiAlH4:ää tuhottiin vedellä, orgaa-20 ninen faasi dekantoitiin ja tuote uutettiin eetterifaasista 1 N metaanisulfonihapolla. Emäs vapautettiin 10 N NaOH:lla, • · uutettiin eetterillä, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä.
• Emäs kiteytettiin petrolieetteristä antamaan 1,1 g, sp. 79 ”! - 81 °C. Isomeerinen puhtaus (TLC): 99-%:isesti transiso- • · 25 meerinen (rasemaatti).
CHN laskettu: 68,55 %; 7,02 %; 6,95 %.
‘ CHN havaittu: 68,77 %; 7,32 %; 6,78 %.
Esimerkissä 5 kuvattua menetelmää käytettiin sene' raavien yhdisteiden valmistamiseksi: ; 30 (±)-trans-9-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH- inden-l-yyli]-6-(2-hydroksietyyli)-6,9-diatsaspiro[4.5]de-,1 kaani, dihydrokloridi; sp. 167 - 169 °C. Yhdiste 44.
(±)-trans-4-[6-kloori-3-(3-tienyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-'·· 1-yyli] -2,2-dimetyyli-l-piperatsiinietanoli, dihydroklori- ··» 35 di; sp. 213 - 215 °C. Yhdiste 45.
113862 20
Esimerkki 6 (+) ja (-)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)- 2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, maleaatti, (+)-2 ja (-)-2 5 Liuokseen, jossa oli yhdistettä 2 (emäs, 70 g, 0,187 mol) 1 l:ssa etyyliasetaattia, lisättiin ( + )-0,0'-dibentsoyyli-D-viinihappohydraattia [(+)-DBT, 70,6 g, 0,189 mol]. Kirkas liuos jätettiin huoneenlämpötilaan yön yli.
Raaka ( + )-DBT-suola suodatettiin, kuivattiin (saanto 53 g) 10 ja toistokiteytettiin etyyliasetaatti-metanolista. (+)-DBT- suola (sp. 123 - 128 °C) muutettiin emäkseksi, joka liuotettiin asetoniin ja muutettiin hydrokloridiksi. Saanto: 13 g a (-)-2-dihydrokloridia, sp. 201 - 202 °C; [a]22D -23,4° (c 0,5, MeOH).
15 Ensimmäinen suodos (+)-DBT-suolasta haihdutettiin tyhjössä ja muutettiin emäkseksi (38 g), joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin (-)-DBT-hydraatilla (38,3 g) antamaan (-)-DBT-suola. Tämä muutettiin hydrokloridiksi, kuten on kuvattu (-)-enantiomeerille. Saanto: 14,8 g ( + )-2-20 dihydrokloridia, sp. 206 - 208 °C; [a]22o +24,5° (c 0,5,
MeOH) .
CHN laskettu: 59,26 %; 6,34 %; 6,28 %.
• # CHN havaittu: 59, 33 %; 6,64 %; 6,46 % [(-)-2].
! CGN havaittu: 59,05 %; 6,47 %; 6,04 % [(+)-2].
25 Yhdisteet 29, 37, 40 ja 44 erotettiin enantiomee- : reikseen käyttäen samaa menetelmää kuin esimerkissä 6 on * kuvattu: (-)-trans-9-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-” inden-l-yyli]-6-metyyli-6,9-diatsaspiro[4,5]dekaani, dihyd- 30 rokloridi; sp. 204 - 206 °C; [cx]22d -13,8° (c 1, DMF) . Yh diste (-)-29- (+)-trans-9-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-;·’ inden-l-yyli]-6-metyyli-6, 9-diatsaspiro [4.5] dekaani, dihyd- rokloridi; sp. 205 - 207 °C; [a]22o +10,5° (c 1, DMF). Yh- ·*· 35 diste (+)-29- 113862 21 (-)-trans-4-[3-(4-fluorifenyyli)-2, 3-dihydro-lH-inden-l-yy-li]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, dimaleaatti; sp. 197 199 °C; [a]22D -2,7° (c 0,5, CH30H) . Yhdiste (-)-37.
( + )-trans-4-[3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yy-5 li]-1,2,2-trimetyylipiperatsiini, dimaleaatti; sp. 198 199 °C; [a]22D -2,5° (c 0,5, CH30H) . Yhdiste (+)-37.
(-)-trans-4-f6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-inden-l-yyli]-2,2-dimetyyli-l-(2-propyyli)-piperatsiini, dioksalaatti; sp. 169 - 171 °C. [a]22D -18,4° (c 1, MeOH) .
10 Yhdiste (-)-40- (+)-trans-4-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-1H-inden-l-yyli]-2,2-dimetyyli-l-(2-propyyli)piperatsiini, dioksalaatti; sp. 171 - 172 °C. [a]22D +18,2° (c 1, MeOH). Yh diste (+)-40.
15 (-) -trans-9-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH- inden-l-yyli]-6-(2-hydroksietyyli)-6, 9-diatsaspiro[4.5]dekaani, dihydrobromidi; sp. 197 - 199 °C. [a]22D -10,2° (c 1,
MeOH). Yhdiste (-)-44.
(+)-trans-9-[6-kloori-3-(4-fluorifenyyli)-2,3-dihydro-lH-20 inden-1-yyli]-6-(2-hydroksietyyli)-6, 9-diatsaspiro[4.5]deni kaani, dihydrobromidi; sp. 206 - 208 °C. [a]22D +10,7° (c 1,
MeOH). Yhdiste (+)-44.
! ·
Farmakologia
Kaavan I mukaiset yhdisteet testattiin seuraavilla ,* 25 hyvin tunnetuilla ja luotettavilla farmakologisilla koeme-
« I
; netelmillä.
Reseptorisidostutkimukset DA Di-reseptorit. 3H-SCH 23390:n sitoutumisen inhi-bitio DA Di -reseptoreihin rotan aivojuoviokalvoissa määri-; 30 tettiin, kuten Hyttel, J. ja Arnt, J.J. ovat kuvanneet jul- ’•t kaisussa Neural Transm. 1987, 68, 171.
h DA D2 -reseptorit. 3H-spiperonin sitoutumisen inhi- bitio DA D2 -reseptoreihin rotan aivojuoviokalvoissa määritettiin, kuten Hyttel, J. on kuvannut julkaisussa Acta.
·’: 35 Pharmacol. Toxicol. 1986, 59, 387.
113862 22 5-HT2-reseptorit. 3H-ketaaniseriinin sitoutumisen inhibitio 5-HT2~reseptoreihin kalvoissa rotan aivokuoresta määritettiin, kuten Hyttel, J. on kuvannut julkaisussa Acta. Pharmacol. Toxicol. 1987, 61, 126.
5 Edeltävissä esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden af finiteetti Di-, D2- ja 5-HT2-reseptoreihin on esitetty seu-raavassa taulukossa 1. Vertailuyhdisteet tefludatsiini, irindaloni ja klotsapiini otettiin kokeisiin vertailun vuoksi.
10 Taulukko 1 | Reseptorisitoutuminen; ICso-arvot nM:na
Yhdiste Di D2 5-HT2 3H-SCH 3H-Spi__3H-Ket 28 0,89 6,3 3,0 2 9 0,85 10 5,2 -2 9 0,96 4,5 4,0 + 29 6,6 20 13 3 0 1,3 5/° 3 1 6,4 75 25 3 2 6,0 24 3 3 5,8 320 28 3 4 2,1 11 ·, j 3 5 30 1100 '* 1 3 6 3,8 74 9,8 37 3,0 29 5,1 -37 2,5 12· 2,9 , +37 250 4900 650 ‘ ’· 3 8 0,88 11 3,6 ;:· 39 1,8 9,3 3,0 , 4 0 0,82 5,0 4,1 ' -4 0 0,66 3,1 2,5 + 40 52 !· 41 1,6 17 . '·. 42 1,3 8,8 4 3 1,0 3,0 4 4 1,9 13 6,0 -4 4 1,0 5,0 2,5 + 44 51 4 5 0,62 2,8
Tef ludatsiini 23 10 4,6 * Irindaloni 890 400 3,4
Klotsapiini 130 330 _7,8__ 113862 23
Taulukko 1 (jatkoa)
Reseptorisitoutuminen; IC5o-arvot nM:na
Yhdiste Dj D2 5-HTj 3H-SCH__3H-Spi__3H-Ket 2 8 0,89 6,3 3,0 2 9 0,85 10 5,2 -2 9 0,96 4,5 4,0 + 29 6,6 20 13 3 0 1/8 5,0 3 1 6,4 75 25 3 2 6,0 24 33 5,8 320 28 3 4 2,1 11 I 35 30 1100 j 3 6 3,8 74 9,8 | 3 7 3,0 29 5,1 ! -37 2,5 12' 2,9 +37 250 4900 650 3 8 0,88 11 3,6 3 9 1,8 9,8 3,0 4 0 0,82 5,0 4,1 -4 0 0,66 3,1 2,5 + 40 52 V·! 41 1,6 17 4 2 1/3 8,8 . - 4 3 1,0 3,0 4 4 1,9 13 6,0 ,; · -4 4 1,0 5,0 2,5 ' · +44 51 , 4 5 0,82 2,8 * Tef ludatsiini 23 10 4,6
Irindalonl 890 400 3,4 I Klotsapli.nl 130 _330_____7,8_ 5 Taulukon tuloksista nähdään, että yleensä yhdis- | teillä on hyvin korkea affiniteetti Di-reseptoreita koh taan (ICso-arvot alhaisen nanomolaarisuuden alueella). Useimmissa tapauksissa affiniteetti D2-reseptoreita koh-taan on huomattavasti alempi. D2/Di-suhde on täten korke-10 ampi ja monissa tapauksissa erittäin korkea verrattuna 113862 24 vertailuyhdisteeseen klotsapiini. Lisäksi vaikuttaa siltä, että yhdisteillä on affiniteettia 5-HT2~reseptoreita kohtaan ja tulokset resoloiduille yhdisteille osoittavat, että affiniteetit ovat pääosin yhdessä enantioneerissä.
5 DA-talteenottoinhibitio DA-talteenottoinhibitio in vitro määritettiin kuten K.P. Bögesö on kuvannut julkaisussa J. Med. Chem. 1983, 26, 935 - 947.
Raseemisille yhdisteille ICso-arvot DA-talteenotto-10 inhibitiolle olivat tavallisesti < 1 μηαοΐ. Jotkut yhdisteistä olivat aktiivisia alhaisen nanomolaarisuuden alueella. Täten ICso-arvot olivat 16 nM (yhdiste (+)-2), 15 nM
(yhdiste 10), 36 nM (yhdiste 37) ja 9 nM (yhdiste 38; vastaavan aikaisemman alan yhdisteen substituoimattomalla pi-15 peratsiinirenkaalla IC5o-arvo oli 180 nM, katso K.P. Bögesö, J. Med. Chem. 1983, 26, 935 - 947) . Resoloiduissa yhdisteissä dopamiinin talteenoton inhibitio johtui pääosin vastakkaisesta enantiomeeristä edeltävissä sitoutumisaffi-niteeteissa.
20 Farmakologia in vivo , : SK&F 38393 -indusoidun ympyrässäkulkemiskäyttäyty- misen antagonismi rotissa, joilla on toispuolinen 6-OHDA- ' h! vamma i · Tässä kokeessa testattiin DA Di -reseptorin anta- * I · ·*’ · 25 gonistista vaikutusta in vivo.
• · · ...ί Kokeet toteutettiin kuten Arnt, J. ja Hyttel, J.J.
·. · ovat kuvanneet julkaisussa Neural. Transm. 1986, 67, 225 - 240. Kokeet tehtiin 2-9 kuukautta vamman jälkeen, kun ·· stabiili ympyrässäkulkemiskäyttäytymisreaktio 2,3,4,5-tet- : ‘ 30 rahydro-7,8-dihydroksi-l-fenyyli-lH-3-bentsatsepiinihydro- kloridilla (SK&F 38393) (4,3 pmol/kg = 1,4 mg/kg) aikaan saatiin. Koeyhdisteet injektoitiin kaksi tuntia ennen SK&F 38393:n antamista. Antagonistinen vaikutus laskettiin prosentuaalisena inhibitiona kontrollista kullekin rotalle.
35 Käytettiin 4-8 eläintä/annos.
113862 25
Kataleptogeeninen vaikutus rotissa
Katalepsia määritettiin joka tunti 1-6 tunnin kuluttua koelääkkeen antamisesta pystysuoralla metalliverkolla ja määritettiin läsnä olevaksi, kun rotta oli vähintään 5 15 sekuntia liikkumatta. Maksimivaikutus 1-6 tunnin aika na antamisesta taulukoitiin. Käytettiin 8-12 eläimen ko-konaismäärää/annos.
Suurin osa yhdisteistä olivat hyvin aktiivisia Di-antagonisteina in vivo (SK&F 38393 -indusoidun ympyrässä-10 kulkemiskäyttäytymisen antagonismi). EDso-arvot olivat monille yhdisteille alueella 0,2 - 2 pmol/kg. Esimerkiksi ED5o~arvo yhdisteelle 38 oli 0,50 pmol/kg. Monille yhdisteille katalepsiaa ei esiintynyt tai ainoastaan indusoitaessa annoksilla, jotka olivat huomattavasti korkeampia kuin 15 annokset, jotka tarvitaan SK&F 38393 -indusoidun ympyrässä-kulkemiskäyttäytymisen antagonisoimiseksi. EDso-arvot kata-lepsiakokeessa olivat tavallisesti alueella 5-90 pmol/kg. Yhdisteelle 38 EDso-arvo oli > 68 pmol/kg.
Heikko tai ei-ilmaantunut vaikutus katalepsiako-20 keessa kuvaa alhaista potentiaalia motoristen (keskusher-: moston pyramidiradan ulkopuolisten) sivuvaikutusten indu- soimiselle ihmisessä.
• · Valmistemuotoesimerkit k «
Farmaseuttiset valmistemuodot voidaan valmistaa » > · ··*/ 25 alan tavallisilla menetelmillä. Esimerkiksi: Tabletit voi- ··<· daan valmistaa sekoittamalla vaikuttava aineosa tavallisten V : apuaineiden ja/tai laimentimien kanssa ja puristamalla tä män jälkeen seos tavallisessa tabletointikoneessa. Esimerk-*:* kejä apuaineista tai laimentimista ovat maissitärkkelys, 30 perunatärkkelys, talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, . laktoosi, kumit ja vastaavat. Mitä tahansa muita apuaineita tai lisäaineita, joita tavallisesti käytetään tätä tarkoitusta varten, kuten väriaineita, makuaineita, säilöntäaineita jne., voidaan käyttää, edellyttäen että ne ovat yh- \ 35 teensopivia vaikuttavien aineosien kanssa.
113862 26
Liuokset injektioita varten voidaan valmistaa liuottamalla vaikuttava aineosa ja mahdolliset lisäaineet osaan liuotinta injektiota varten, edullisesti steriiliin veteen, säätämällä liuoksen tilavuus halutuksi, steriloi-5 maila liuos ja täyttämällä se sopiviin ampulleihin tai pieniin lasipulloihin. Mitä tahansa sopivia lisäaineita, joita tavallisesti käytetään alalla, voidaan lisätä, kuten too-nisuusaineita, säilöntäaineita, antioksidantteja jne.
Tyypillisiä esimerkkejä valmistemuotoresepteistä 10 ovat seuraavat: 1) Tabletit, jotka sisältävät 5 mg yhdistettä 38 laskettuna vapaana emäksenä: yhdiste 38 2 mg laktoosi 18 mg 15 perunatärkkelys 27 mg sakkaroosi 58 mg sorbitoli 3 mg talkki 5 mg gelatiini 2 mg 20 povidoni 1 mg , : magnesiumstearaatti 0,5 mg / 2) Tabletit, jotka sisältävät 50 mg yhdistettä 28 laskettu- ! na vapaana emäksenä: ; yhdiste 28 5 mg • : · 25 laktoosi 16 mg h perunatärkkelys 45 mg v' · sakkaroosi 106 mg sorbitoli 6 mg ··· talkki 9 mg 30 gelatiini 4 mg povidoni 3 mg magnesiumstearaatti 0,6 mg 113862 27 3) Siirappi, joka sisältää/ml: yhdiste 2 10 mg sorbitoli 500 mg tragantti 7 mg 5 glyseroli 50 mg metyyliparabeeni 1 mg propyyliparabeeni 0,1 mg etanoli 0,005 ml vesi 1 ml:ksi 10 4) Liuos injektiota varten, sisältää/ml: yhdiste 14 50 mg etikkahappo 17,9 mg steriili vesi 1 ml:ksi 5) Liuos injektiota varten, sisältää/ml: 15 yhdiste 29 10 mg sorbitoli 42,9 mg etikkahappo 0,63 mg natriumhydroksidi 22 mg steriili vesi 1 ml:ksi 20 1 t t

Claims (3)

113862 28
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1-piperatsino-l,2-dihydroindeeniyh-5 disteiden transisomeerien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, X / \ N— R, γ_ί/ |i f v{_y (i) Ar jossa kaavassa X ja Y tarkoittavat toisistaan riippumatta 10 vetyä, halogeenia, trifluorimetyyliä, alempaa alkyyliä tai nitroa; Ar on fenyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka on substitu-oitu yhdellä tai useammalla substituentilla joka on halogeeni, tai Ar on tienyyliryhmä; Ri on vety tai alempi al-kyyli, joka voi olla substituoitu hydroksiryhmällä; R2 on 15 alempi alkyyli; tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpi- ja j1· 1 hiiliatomin kanssa, joihin ne ovat liittyneet, 5-7 -jäse- t » nisen heterosyklisen renkaan, joka on fuusioitunut piperat-siinirenkaaseen, ja joka voi olla substituoitu hydroksilla; * · ! R3 on vety tai alempi alkyyli; tai R2 ja R3 muodos- 20 tavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, 3 - 7-jäsenisen karbosyklisen renkaan, joka on spiroliit-·' 1 tynyt piperatsiinirenkaaseen; ja R4 on vety tai alempi al kyyli; ,_1·1 edellyttäen, että R2 ja R3 eivät muodosta rengasta, 25 kun Ri ja R2 muodostavat yhdessä renkaan; tunnettu siitä, että 113862 29 a) yhdistettä, jonka kaava on (ID Ar käsitellään piperatsiinijohdannaisella, jonka kaava on V h/n-*. (iii) \_|_/ 1 5 joissa kaavoissa X, Y, Ar,Ri, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on halogeeni tai -0S02R6, jossa R<$ on alkyyli, kuten CH3, tai aryyli, kuten p-toluoyyli; tai b) yhdistettä, jonka kaava on V· U .N NH ,IV> 4x"Y-r mv
10 Ar \ jossa X, Y , Ar, R2,R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, ;· käsitellään kaavan mukaisella R4-Z yhdisteellä, jossa Ri ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi että Ri ei ole vety, tai epoksidilla, jonka kaava on ch2—CH R’ f 15 o « · · jossa R1 on vety, metyyli tai etyyli; tai Ί* c) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään yhdis- teellä, jonka kaava on R''-CHO, jossa R'' on vety tai C1-C3- alkyyli, pelkistimen läsnäollessa; tai ‘ 20 d) kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään HCHO/HCOOH:11a, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Ri on metyyli (Enschweiler-Clarke-metylointi); tai 113862 30 e) yhdiste, jonka kaava on A* . N NCOR' -Οςτ vt A r jossa X, Y, Ar,R2,R3, ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä 5 ja R' on vety tai Ci-C3~alkyyli, pelkistetään; tai f) yhdiste, jonka kaava on X ^ N— di (VI) yT O V|V Y^ R,4 Ar jossa X, Y, Ar, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä 10 ja R'i sisältää esteri-, ketoni- tai aldehydiryhmän pelkis-” tetään sopivalla pelkistimellä vastaavaksi yhdisteeksi, jo- (I* ka sisältää hydroksiryhmän.
: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • * n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh-15 diste, jossa X on vety, halogeeni, alempi alkyyli tai trif-luorimetyyli; Y on vety tai halogeeni; . Ar on fenyyli, fenyyli, joka on substituoitu halo- ;; geenillä tai Ar on tienyyli; ··’ 20 Ri on vety, alempi alkyyli tai alempi alkyyli, joka ·": on substituoitu hydroksilla; R2 on alempi alkyyli tai Ri ja R2 muodostavat yhdessä typpi- ja hiiliatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, piperidinorenkaan, joka » · · · ' ' 25 on fuusioitunut piperatsiinirenkaaseen, ja joka voi olla substituoitu hydroksilla; 113862 31 R3 on vety tai alempi alkyyli, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, spirosykloalkyylirenkaan; ja R4 on vety tai metyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa X on vety-, kloori-, bromi- tai fluoriatomi, metyyli tai trifluorimetyyli; 10. on vety; Ar on fenyyli, fluorifenyyli tai tienyyli; Ri on vety, metyyli, 2-propyyli, hydroksipropyyli tai hydroksietyyli; R2 on CH3, etyyli tai 2-propyyli ja R3 on H, etyyli 15 tai metyyli tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä hiiliatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, spirosyklobutyyli- tai spirosyklopentyylinenkaan; ja R4 on vety. » · » • < · » ♦ ; k » 113862 32
FI945042A 1992-04-28 1994-10-26 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi FI113862B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92551A DK55192D0 (da) 1992-04-28 1992-04-28 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
DK55192 1992-04-28
PCT/DK1993/000136 WO1993022293A1 (en) 1992-04-28 1993-04-23 1-piperazino-1,2-dihydroindene derivatives
DK9300136 1993-04-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI945042A0 FI945042A0 (fi) 1994-10-26
FI945042A FI945042A (fi) 1994-10-26
FI113862B true FI113862B (fi) 2004-06-30

Family

ID=8094828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI945042A FI113862B (fi) 1992-04-28 1994-10-26 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5807855A (fi)
EP (1) EP0638073B1 (fi)
JP (1) JP3255416B2 (fi)
KR (1) KR100267635B1 (fi)
AT (1) ATE194003T1 (fi)
AU (1) AU669709B2 (fi)
CA (1) CA2134566C (fi)
CL (1) CL2003002050A1 (fi)
CZ (1) CZ281676B6 (fi)
DE (1) DE69328901T2 (fi)
DK (2) DK55192D0 (fi)
ES (1) ES2148227T3 (fi)
FI (1) FI113862B (fi)
GR (1) GR3034396T3 (fi)
HK (1) HK1013816A1 (fi)
HU (2) HUT71419A (fi)
IL (1) IL105464A (fi)
NO (1) NO306946B1 (fi)
NZ (1) NZ252098A (fi)
PT (1) PT638073E (fi)
RU (1) RU2114106C1 (fi)
SK (1) SK281613B6 (fi)
WO (1) WO1993022293A1 (fi)
ZA (1) ZA932840B (fi)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6251893B1 (en) * 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
KR100849839B1 (ko) * 2001-02-23 2008-08-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN1606552A (zh) 2001-12-21 2005-04-13 H.隆德贝克有限公司 氨基茚满衍生物作为5－羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂
IS7282A (is) * 2001-12-21 2004-05-21 H. Lundbeck A/S Amínóindan afleiður sem serótónín og noradrenalínupptökuhindrar
PL199016B1 (pl) † 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
EA200600443A1 (ru) * 2003-08-18 2006-08-25 Х. Лундбекк А/С Транс-1-(6-хлор-3-фенилиндан-1-ил)-3,3-диметилпиперазин
US7767683B2 (en) 2003-08-18 2010-08-03 H. Lundbeck A/S Hydrogen succinate salts of trans-4-((1R, 3S)-6-chloro-3-phenylindan-1-YL)-1,2,2-trimethylpiperazine and the use as a medicament
DE10361258A1 (de) * 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
TWI453198B (zh) * 2005-02-16 2014-09-21 Lundbeck & Co As H 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s）-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法
JP2008530039A (ja) * 2005-02-16 2008-08-07 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット トランス−１−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジンの酒石酸塩およびリンゴ酸塩
TWI376373B (en) * 2005-02-16 2012-11-11 Lundbeck & Co As H Crystalline base of a pharmaceutical compound
TW200819426A (en) 2006-08-31 2008-05-01 Lundbeck & Co As H Novel indane compounds
KR20110021754A (ko) * 2008-05-07 2011-03-04 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 인지 결함 치료 방법
CA2732613A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 H. Lundbeck A/S Oral formulation
ES2536779T3 (es) * 2009-04-30 2015-05-28 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Compuestos de N-fenil-(piperazinil u homopiperazinil)-bencensulfonamida o bencensulfonil-fenil-(piperazina u homopiperazina) adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6
TW201102370A (en) 2009-07-07 2011-01-16 Lundbeck & Co As H Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine
DK2639216T3 (en) 2010-11-09 2018-09-24 Kaneka Corp Halogenated Indones and Methods for Preparation of Optically Active Indanones or Optically Active Indanols Using These
CA2823103A1 (en) * 2011-01-07 2012-07-12 H. Lundbeck A/S Method for resolution of 4-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
PE20141113A1 (es) 2011-06-20 2014-09-25 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-3-fenil-indanos deuterados para el tratamiento de esquizofrenia
JO3421B1 (ar) 2011-06-20 2019-10-20 H Lundbeck As طريقة لإعطاء 1-((1ار.3س)-6-كلورو-3-فينيل-اندان-1-ايل)-1.2.2-ترايميثيل- بيبيرازين واملاجها لمعالجة انفصام الشخصية
WO2019193134A1 (en) * 2018-04-06 2019-10-10 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of 2,2-dimethylpiperazine
JP7442538B2 (ja) 2018-10-29 2024-03-04 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット 非晶性の式（ｉ）の化合物及び非晶性の式（ｉ）の化合物塩
CN113056457A (zh) 2018-12-03 2021-06-29 H.隆德贝克有限公司 4-((1R,3S)-6-氯-3-苯基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1,2,2-三甲基哌嗪和4-((1R,3S)-6-氯-3-(苯基-d5)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2,2-二甲基-1-(甲基-d3)哌嗪的前药

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4038395A (en) * 1973-06-25 1977-07-26 Kefalas A/S Compositions of and method of treating with the alpha-isomer of 2-chloro-9-[3'-(N'-2-hydroxyethylpiperazino-N)-propylidene]-thiaxanthene, carboxylic acid esters thereof and acid addition salts of these compounds
GB1469108A (en) * 1973-06-25 1977-03-30 Kefalas As Thiaxanthene derivative
NZ196284A (en) * 1980-02-29 1983-12-16 Kefalas As 1-piperazino-3-phenylindane derivatives:pharmaceutical compositions
IE55972B1 (en) * 1982-10-07 1991-03-13 Kefalas As Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
GB8427125D0 (en) * 1984-10-26 1984-12-05 Lundbeck & Co As H Organic compounds
WO1986003601A1 (en) * 1984-12-03 1986-06-19 Hughes Aircraft Company Variable lens and birefringence compensator for continuous operation
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3521761A1 (de) * 1985-06-19 1987-01-02 Bayer Ag Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
GB8628644D0 (en) * 1986-12-01 1987-01-07 Lunbeck A S H Intermediates
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
GB8830312D0 (en) * 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater
DK286990D0 (da) * 1990-12-04 1990-12-04 Lundbeck & Co As H Indanderivater
US5643784A (en) * 1990-12-04 1997-07-01 H, Lundbeck A/S Indan derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI945042A0 (fi) 1994-10-26
FI945042A (fi) 1994-10-26
JPH07505895A (ja) 1995-06-29
NO306946B1 (no) 2000-01-17
RU2114106C1 (ru) 1998-06-27
PT638073E (pt) 2000-11-30
AU4059993A (en) 1993-11-29
CL2003002050A1 (es) 2005-01-07
ES2148227T3 (es) 2000-10-16
CZ261994A3 (en) 1995-05-17
WO1993022293A1 (en) 1993-11-11
CZ281676B6 (cs) 1996-12-11
KR100267635B1 (ko) 2000-11-01
DE69328901T2 (de) 2001-01-11
IL105464A (en) 1998-01-04
ATE194003T1 (de) 2000-07-15
HU9403098D0 (en) 1994-12-28
IL105464A0 (en) 1993-08-18
CA2134566A1 (en) 1993-11-11
SK281613B6 (sk) 2001-05-10
DK0638073T3 (da) 2000-11-06
DE69328901D1 (de) 2000-07-27
GR3034396T3 (en) 2000-12-29
AU669709B2 (en) 1996-06-20
NO944090L (no) 1994-12-20
RU94045948A (ru) 1996-09-10
KR950701323A (ko) 1995-03-23
HU211909A9 (en) 1996-01-29
ZA932840B (en) 1993-11-23
US5807855A (en) 1998-09-15
HK1013816A1 (en) 1999-09-10
NO944090D0 (no) 1994-10-27
DK55192D0 (da) 1992-04-28
SK129394A3 (en) 1995-05-10
JP3255416B2 (ja) 2002-02-12
HUT71419A (en) 1995-11-28
NZ252098A (en) 1996-05-28
EP0638073A1 (en) 1995-02-15
EP0638073B1 (en) 2000-06-21
CA2134566C (en) 2004-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113862B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-piperatsino-1,2-dihydroindeenijohdannaisten valmistamiseksi
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
EP0375210A1 (en) Pyrazoloisoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR900002246B1 (ko) 테트라하이드로-2-헤테로사이클로알킬-피리도[4,3-b]인돌 및 그의 제조방법
US5066803A (en) 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazines
FI71936B (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-4a 9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat
EP0233413B1 (en) 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2530632A1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
FI86301B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner.
US5109135A (en) 2- or 3-aminomethyl-4-amino-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine intermediates
WO2009034581A1 (en) Substituted indolyl compounds and their use as 5-ht6 ligands
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
AU607354B2 (en) Antipsychotic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl) butyl bridged bicyclic imides
EP0375536B1 (en) Derivatives of 1,7&#39;-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5&#39;-(6&#39;H) ones and process for their preparation
EP0746556B1 (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor
FI66365C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-cykloalkano-oxazepiner vari oxazepinringen och cykloalkanogruppen aer i cis-staellningen i foerhaollande till varandra
JP2586552B2 (ja) ピペラジン化合物
NO179409B (no) Psykoaktive 4-[4-eller 6-(trifluormetyl-2-pyridinyl)Å-1-piperazinyl-alkylsubstituerte laktamer og anvendelse derav

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired