JP3255416B2 - １‐ピペラジノ‐１，２‐ジヒドロインデン誘導体 - Google Patents

１‐ピペラジノ‐１，２‐ジヒドロインデン誘導体

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JP3255416B2 JP51884593A JP51884593A JP3255416B2 JP 3255416 B2 JP3255416 B2 JP 3255416B2 JP 51884593 A JP51884593 A JP 51884593A JP 51884593 A JP51884593 A JP 51884593A JP 3255416 B2 JP3255416 B2 JP 3255416B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規１−ピペラジノ−1,2−ジヒドロイン
デン誘導体及びその酸付加塩に関し、これは中枢神経系
においてドーパミンレセプターで活性を有する、特にド
ーパミンD1（DAD1）レセプターに対して有効な拮抗作用
を有する、更にこの様な誘導体を有効成分として含有す
る薬剤、及びこの様な誘導体を中枢神経系の疾患の治療
に使用する方法に関する。
本発明の新規１−ピペラジノ−1,2−ジヒドロインデ
ン誘導体は、次式Ｉ （式中、Ｘ及びＹは独立して水素、ハロゲン、トリフル
オロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオ、トリフ
ルオロメチルチオ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級
アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルアミノ、低
級ジアルキルアミノ、ニトロ及びシアノから選ばれる； Arはフエニル基；ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルより成る群か
ら選ばれた置換基１又は数種によって置換されたフエニ
ル基、又はArはチエニル基、フリル基あるいはハロゲン
又は低級アルキルによって置換されたチエニル又はフリ
ル基である； R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
キル又はシクロアルキルアルキルであり、夫々は場合に
よりヒドロキシ基１又は２個によって置換されている； R2は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、
又はシクロアルキルアルキルである；又は R1及びR2はこれらが結合する窒素及び炭素原子夫々と一
緒になってピペラジン環と融合された５〜７員成ヘテロ
環状環を形成し、このヘテロ環状環はヒドロキシによっ
て場合により置換されていてよい； R3は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
キル又はシクロアルキルアルキルである；あるいは R2及びR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になって３
〜７員成炭素環状環を形成し、この環はピペラジン環に
スピロ融合する； R4は水素又は低級アルキルである； 但しR1及びR2が一緒になって環を形成する場合R2及びR3
は環を形成してはならない。）によって表わされるトラ
ンス異性体（インダン環系に対して）である。
“低級アルキル”なる言葉は炭素原子数１〜４の直鎖
状又は分枝状アルキル、たとえばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル等
々を意味する。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低
級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ及び低級ジ
アルキルアミノも同様にアルキル部分が上述の様に低級
アルキル基である様な基を示す。
低級アルケニルは、炭素原子数２〜４のアルケニル
基、例えば２−プロペン−１−イル、２−ブテン−１−
イル等を意味し、シクロアルキルは、炭素原子数３〜７
のような基を示す。
関連する１−ピペラジノ−３−フエニルインダンはピ
ペラジン環炭素原子が置換されておらず、潜在的な神経
弛緩活性を示すことは、米国特許第4,443,448号明細書
中にすでに記載されている。神経弛緩活性は、メチルフ
エニダート又はアンフエタミンによって誘発される既成
のタイプをブロックする化合物の能力として及びカタレ
プシーを誘発する能力として測定される。現在は副作用
を示すものとしてみなされているが、それにもかかわら
ずカタレプシーはドーパミン様活性を示す。化合物のい
くつかがドーパミン吸収阻害剤としての作用を示すこと
も分っている。後に、これらの化合物のいくつに対する
DA D2レセプター結合データはD2レセプターに対して高
い親和性を示すことが報告されている（K.P.Bφgesφ,
J.Med.Chem.1983,26,935−947）。更にこのシリーズか
ら選ばれたある化合物、すなわちテフルダジン（teflud
azine）のDA D1レセプター親和性−−これは3H−ピフル
トキシオール（piflutixol）結合の阻害として測定され
る−−は、3H−スピペロン結合の阻害として測定される
D2親和性よりも実質的に低いことが報告されている（O.
Svendsen等、Drug.Dev.Res.1986,7,35−47）。
他の１−ピペラジノ−３−フエニルインダンは、米国
特許第4,684,650号明細書中に記載されている。これら
の化合物は、選択的５−HT2拮抗物質であると示され、
これは不活性であるか又は生体内でDA拮抗物質として僅
かにしか活性でない（メチルフエニダート拮抗作用）。
このシリーズに対するD2レセプター親和性データは、K.
P.Bφgesφ等によってJ.Med.Chem.1988,31,2247−2256
に報告され、予想される様にこれらは５−HT2レセプタ
ーに対する親和性よりもはるかに低いD2−レセプターに
対する親和性を有する。ある化合物、すなわちイリンダ
ロンに対するD1親和性（3H−SCH23390結合の阻害として
測定）でさえ、D2親和性よりも低いヒッテル（Hyttel
等、Drug.Dev.Res.1988,15,389−404）。
混合されたDA D1/D2レセプター阻害の作用はいくつか
の公知の、いわゆる“異型神経弛緩化合物、特にクロザ
ピンを用いて観察され、この点に関してこの様な活性は
D1及びD2レセプターの作用を測定する動物実験で示され
る（J.Arnt及びJ.Hyttel;J.Neurobiology of Central D
1 dopomine receptors,Plenum Publishing Corporatio
n,1986.P.H.Andersen;Eur.J.Pharm.1988,146,113−12
0）。
最近コルザピンによるD1及びD2の混合された利用率が
精神分裂の患者に於けるPET走査実験によって示される
（G.セドバル（Sedvall;TINS 1990,13,302−308）。混
合D1/D2活性の利点は、夫々のレセプタータイプのより
一層低い利用率が精神病をコントロールするために必要
であることにある。選択的D2拮抗物質（たとえばハロペ
リドール又はパーフエナジン）にとってD2レセプターの
より一層高い利用率が必要であるが、しかしこれらは推
体外路系副作用に付随して生じる（G.Sedvall,1990,上
記参照）。
D1及びD2レセプター活性に加えて、クロザピンも５−
HT2レセプターに高い親和性を有する。この作用は現在
のところ、５−HT2及び穏やかなドーパミンレセプター
拮抗物質セトペロンの研究に基づき精神分裂の患者でう
つ症状に良い影響を与えると信じられている（セウレマ
ンス（Ceulemans）等;Psychophannacology 1985,85,329
−332）。
選択的５−HT2拮抗物質リタンセリンは抗うつ剤であ
り、精神分裂症のうつ症状を改善すると示され（E.クリ
ーサー（Klieser）、W.H.ストラウス（Strauss）;Pharm
acopsychiat.1988,21,391−393）、抗不安活性を暗示す
る動物実験で効果を及ぼすことが実証されている（F.C.
コルパート（Colpart）等； Psychopharmacology 1985,86,303−305）。更にリタン
セリンは、睡眠の量を改良すると示されている（P.A.J.
ジャンセン（Janssen）;Pharmacopsychiat.1988,21,33
−37）。
更に動物実験は、５−HT2レセプター拮抗作用が古典
的な神経弛緩剤によって誘発される推体外路性副作用の
発生を減少させ（バルサラ（Balsara）等;Psychopharma
cology 1979,62,67−69）、リタンセリンは神経弛緩誘
発される症候群を軽減することが分る（ベーサニ（Bers
ani等;Clinical Nauropharmacology,13,No.6（1990）,5
00−506）。
最後に、５−HTは片頭痛発作に関係があると知られて
いる。５−HTと片頭痛との関係はいくつもあり、多数の
メカニズムが示唆され、その場合５−HTが関与する（Sc
rip Report;“Migrain−Current tends in research an
d treatment";PJB出版;5月1991年）。種々の５−HT2拮
抗物質は、抗−片頭痛剤として、たとえばセルゴレキソ
ールとして臨床試験で使用される（たとえばPharma Pro
jects,5月1991年、1359−1365,参照）。
DA吸収阻害剤マジンドールは、他の点で安定な外来患
者の精神分裂症に於て難治のうつ症状を治療するための
標準的な神経弛緩瞑想に対して有用な付加物であること
が分っている（J.シービル（Seibyl等、Abstr.no 148.
6,第21回Annual Meeting Society for Neuroscience,ニ
ューオリリンズ、11月10−15日、1991年）。
更にDA吸収阻害剤は、パーキンソン病の治療に、抗う
つ剤として又はコカイン依存症の治療に有用である。パ
ーキンソン病での可能な作用は、DA吸収阻害剤が神経毒
MPTPの異質線状体の毒性を防ぐのに有効であること（R.
A.メイヤ（Mayer等、J.Neurochem.1986,47,1073−107
9）、及びDA吸収キャリヤーを利用する物質又は他の神
経毒の様なMPTPはパーキンソン病の発病にかかわってい
るかもしれないという事実に基づく。
ドーパミンは情緒障害の病因学で重要な役割を果し
（P.ウイルナー（Willner,Brain.Res.Rev.1983,6,211−
224,225−236及び237−246;K.P.Bφgesφ,J.Med.Chem.,
1985,28,1817−1828）、DA吸収阻害剤はうつ病の治療に
有効であると信じられている（W.Jansen,Pharmacopsych
iat.1982,15,205−209;H.J.Funke,Pharmacopsychiat,19
86,19,120−123）。
興奮剤及び広く乱用されるドラッグコカインは、DA吸
収の阻害剤である。自己投与研究に於けるコカイン及び
コカイン類似物の効力は、そのDA吸収阻害有効性と充分
に関係することが分っている（M.C.リッツ（Ritz）,Pro
g.Neuro−Psycho pharmacol ＆ Biol.Psychiat.,1988,1
2,233−239）。リスザルに於て、DA吸収阻害剤はコカイ
ンに類似する挙動効果を示す（S.ローゼンツバイグ−リ
プソン（Rosenzweig−Lipson）等、Psychopharmacolog
y,1992,107,186−194）。しかしながら、ヒトに於て静
脈内に又は吸入によって投与されたコカインは、すばや
い発病およびその刺激作用の重要な部分であると考えら
れている、比較的に短い作用の継続を有する。異なる薬
理力学的性質を有するDA吸収阻害剤は、類似の習慣性能
力を有さず、その結果、これらはコカイン中毒の治療及
び再発の防止に有用である（S.Rosenzweig−Lipson等、
Psychopharmacology,1992,107,186−194）。
今や驚くべきことに本発明者は、上記式Ｉの化合物が
D1レセプターに高い親和性を有すること及び一般にD2レ
セプターに対するよりも高いD1レセプターに対する親和
性を有することを見い出した。更にこの化合物は５−HT
2レセプターに対する高い親和性を有し、ラットに於て
比較的高い投薬量でしかカタレプシーを誘発しないこと
を示す。最後に多くの化合物がドーパミン吸収阻害作用
を有することを見い出した。
混合されたD1/D2特徴を有する物質の作用に関する上
記証拠は、本発明の化合物が、精神分裂症の躁症状も含
めて精神病への効果を有する神経弛緩剤として有用であ
ることを示す。更に、５−HT2レセプター拮抗活性は、
この化合物が推体外路性副作用の低い危険性（比較的に
弱いカタプシー効果によっても証明されている様に）を
有することを示唆する。５−HT2拮抗作用およびドーパ
ミン吸収阻害活性は、これらが精神分裂症のうつ症状へ
の有益な効果も有することを示す。したがって本発明の
化合物は、推体外路性副作用の低い発生を有する、極め
て有望な神経弛緩物質であることが証明されている。
更に５−HT2レセプター拮抗活性は、本発明の化合物
が不安、うつ病、睡眠障害、片頭痛及びパーキンソン病
（パーキンソン症候群）に効果を有し、その際汚染物質
ドーパミン拮抗活性と共に又はこれなしにドーパミン吸
収阻害は、本発明の化合物がコカイン中毒の治療に有効
であることを示す。更にドーパミン吸収阻害は、本発明
の化合物がパーキンソン病及びうつ病の治療に有用であ
ることを示す。
式Ｉの１−ピペラジノインダン誘導体のトランス−異
性体のみが活性であり、シス−異性体は著しい活性がな
い。
したがって、第一の観点によれば、本発明は上記の一
般式Ｉの化合物のトランス−異性体及びそのためのプロ
ドラッグ及びその薬学的に容認される酸付加塩に関す
る。
インダン環系に対する本発明のトランス−異性体は、
一対の光学的に活性な異性体を有し、この様な異性体は
本発明の範囲内である。これまでD1（及び５−HT2）拮
抗活性は光学的異性体の一方の中に主に存在し、その際
ドーパミン吸収阻害性質は、反対の対掌体中にあると考
えられていた。ある場合、式Ｉの化合物のピペラジン環
はキラル炭素原子を含有する。生じる立体異性体も、本
発明の範囲内である。
本発明のプロドラッグは、一般に有効なヒドロキシ基
とのエステルである。これらのエステルは、非経口的に
適切な油、たとえば商品名ビスコレオ、ピーナッツ油、
ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、オリーブ油
等々又は脂肪酸及びグリセロール又はプロピレングリコ
ールの合成エステル中でのデポー製剤として投与した場
合、望ましい時間にわたって本発明の化合物を遊離する
ために適当に分解する。
本発明で使用される化合物の薬学的に容認される酸付
加塩は、非毒性有機又は無機酸とで形成された塩であ
る。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、
安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビス−メチレンサリチル酸、メタンジスルホン
酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、サリチル酸、クエン酸、グリコン酸、酪酸、リンゴ
酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラ
ギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グ
リコール酸、Ｐ−アミノ−安息香酸、グルタミン酸、ベ
ンゼンスルホン酸及びテオフィリン酢酸、並びに８−ハ
ロテオフィリン、たとえば８−ブロモ−テオフィリンと
の塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩であ
る。
好ましい式Ｉによる誘導体は、下記のものである： Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル又はトリフルオルメ
チルである； Ｙは水素又はハロゲンである； Arはフエニル、ハロゲンで置換されたフエニル又はチエ
ニルである； R1は水素、低級アルキル又はヒドロキシで置換された低
級アルキルである； R2は低級アルキルである、又は R1及びR2はこれらが結合する窒素原子及び炭素原子夫々
と一緒になって、ピペラジン環と融合されたピペリジノ
環を形成し、このピペリジノ環は場合によりヒドロキシ
によって置換されていてよい； R3は水素又は低級アルキルである、又は R2及びR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってス
ピロシクロアルキル環を形成する； R4は水素又はメチルである。
特に好ましい化合物は次のものである： Ｘは水素、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、メチル又
はトリフルオロメチルである； Ｙは水素である； Arはフエニル、フルオロフエニル又はチエニルである； R1は水素、メチル、２−プロピル、ヒドロキシプロピル
又はヒドロキシエチルである； R2はCH3、エチル又は２−プロピルである； R3はＨ、エチル又はメチルである又は R2及びR3はこれが結合する炭素原子と一緒になってスピ
ロシクロブチル又はスピロシクロペンチル環を形成す
る； R4は水素である。
第二の観点によれば、本発明は上記一般式Ｉの誘導体
少なくとも１個又はそのプロドラッグ又はその薬学的に
容認される酸付加塩と薬学的に容認されるキャリヤー又
は希釈剤とを一緒に含有する薬剤に関する。上述の様
に、この様な薬学的調製物は純粋な対掌体、ラセミ体又
は２つの体掌体の他の混合物を有利に含有することがで
きる。
更なる観点によれば、本発明は中枢神経系に於ける疾
患、好ましくは精神病、精神分裂症（陽性及び陰性症
状）、不安、うつ病、睡眠障害、片頭痛、パーキンソン
病又はコカイン中毒の治療方法に関し、これ上記一般式
Ｉの化合物又はそのためのプロドラッグ又はその薬学的
に容認される酸付加塩の治療上有効な投薬量を適するキ
ャリヤー又は希釈剤と共にこれを必要とする患者に投与
する工程から成る。
本発明の薬学的組成物又は本発明に従って製造された
組成物は、すべての適する経路で、たとえば経口的に錠
剤、カプセル、粉末、シロップ等々の形で又は非経口的
に注射用溶液の形で投与することができる。
適する薬学的調製物を従来公知の方法で製造すること
ができる。通常、本発明の化合物を約0.05〜100mg、好
ましくは約１−50mgの量で上記化合物を含有する単位投
薬形で投与する。
全一日投薬量は、通常本発明の有効化合物約0.1−500
mgに及ぶ。
更に、本発明は新規式Ｉの誘導体の製造方法に関す
る。これは次の通りである： ａ）次式II: （式中X,Y及びArは上述の意味を有し、Ｚはハロゲン又
は−OSO2R6であり、R6はアルキル、たとえばCH3又はア
リール、たとえばｐ−トルイルである。） の化合物を式III: （式中R1,R2,R3及びR4は上述の意味を有する。） のピペラジン誘導体で処理する； ｂ）次式IV: （式中X,Y,Ar,R2,R3及びR4は上述の意味を有する。） の化合物を式R1−Ｚ（式中R1及びＺは上述の意味を有す
るが、R1は水素を示さない。）の化合物で又は式 （式中R'は水素、メチル、エチル、エテニル、シクロア
ルキル又はシクロアルキルアルキルである。）のエポキ
シドで処理する； ｃ）式IVの化合物を化合物R"−CHO（式中R"はハロゲ
ン、C1−C3アルキル、C2−C3アルケニル、シクロアルキ
ル又はシクロアルキルアルキルである。）で還元剤の存
在下に処理する； ｄ）式IVの化合物をHCHO/HCOOHで処理して、式Ｉの誘導
体（R1＝メチル）を生じる（エシュワイラークラーク
（Eshweller−Clarke）メチル化）； ｅ）式V: （式中X,Y,Ar,R2,R3及びR4は上述の意味を有し、R'は水
素、低級アルコキシ、C1−C3アルキニル、C2−C3アルケ
ニル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであ
る） の化合物を還元する； ｆ）式VI: （式中X,Y及びArは上述の意味を有し、置換基R'1,R'2,
R'3及びR'4の１又は数種はエステル、ケトン又はアルデ
ヒド基１又は数種を有する。） の化合物を適当な還元剤で還元して、ヒドロキシ１又は
数個を有する対応する化合物とする。
方法ａ）を、不活性溶剤、たとえばアセトン又はメチ
ルイソブチルケトン中で過剰のピペラジン反応物か又は
等モル量の反応物を用いてアルカリ金属の炭酸塩、たと
えば炭酸カリウム又は他のアルカリ性物質の存在下に還
流温度で実施するのが好ましい。
方法ｂ）を、不活性溶剤、たとえばエタノール又はイ
ソブチルケトン中でアルカリ金属の炭酸塩、たとえば炭
酸カリウム又は他のアルカリ性物質の存在下に還流温度
で実施するのが好ましい。
方法ｃ）を、不活性溶剤、たとえばアルコール（たと
えばメタノール）又はエーテル（たとえばテトラヒドロ
フラン）中で適当な触媒、たとえばPtO2又はPdの存在下
に水素化して又はpH5−６で水素化ホウ素、たとえばNaC
NH3を用いて実施するのが好ましい。
方法ｄ）を、過剰のホルムアルデヒドを用いてギ酸中
で還流温度で実施するのが好ましい。
方法ｅ）を、不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル
又はテトラヒドロフラン中で適する還元剤、たとえばLi
AlH4を用いて実施するのが好ましい。
方法ｆ）を、不活性溶剤、たとえばジエチルエーテル
又はテトラヒドロフラン中で適する還元剤、たとえばLi
AlH4又は水素化ホウ素、たとえばNaBH4を用いて実施す
るのが好ましい。
本発明の化合物の酸付加塩を従来公知の方法によって
容易に製造する。塩基を計算量の有機又は無機酸と水と
混合しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で
反応させ、濃縮及び冷却によって塩を単離するか又は過
剰の酸と水と混和しうる溶剤、たとえばエチルエーテル
又はクロロホルム中で反応させ、所望の塩を直ちに分離
する。当然のことながら、この塩を適当な塩の古典的複
分解法によっても製造することができる。
個々の光学的異性体中での式Ｉの化合物の分離を、従
来公知の方法で実施する。
式IIの化合物を、対応する2,3−ジヒドロ−インデン
−１−オンから米国特許第4,443,448号明細書、米国特
許第4,684,650号明細書及びJ.Med.Chem.1983,26,935−9
47に記載された方法と同様な方法で製造することができ
る。インダノンを、対応するジフエニルプロピオン酸の
閉環によって製造するか又は米国特許第4,873,344号明
細書中に及びJ.Org.Chem.1990,5,4822中に類似化合物に
関して記載されている様に適当に置換された１−アミノ
−３−シアノ−１−インデン−２−カルボン酸エステル
からより有利に製造する。このエステルも同様に米国特
許第4,873,344号中に記載されている様に製造すること
ができる。
いくつかのピペラジン誘導体IIIは、市場で入手でき
る（２−メチルピペラジン、2,5−ジメチルピペラジン
及び2,6−ジメチルピペラジン）である。一方他のピペ
ラジンを文献中で立証された方法によって製造する:2−
イソプロピルピペラジン（Beilstein 3 ＆ 4 ergaenzun
gswerk,23,430及びそこに引用された文献）；オクタヒ
ドロピリド〔1,2−ａ〕ピラジン、III a（Peck R.L.及
びDay A.R.;J.Heterocgcl.Chem.1969,6,181−185）。
1,4−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、III b及び6,9
−ジアザスピロ〔4.5〕デカン、III cは文献中に報告さ
れているグランジャー（Granger R.等;Trav.Soc.Pharm.
Montpellier 1965,25,313−317）、しかしこれは下記の
2,2−ジメチルピペラジン及び2,2−ジエチルピペラジン
について記載したのと同様な処理によって製造される5,
8−ジアザスピロ〔3.5〕ノナン、III dと同様である。
明らかに、式IVの化合物を方法ａ）によって製造する
ことができる。式Ｖ及びVIの化合物を、式IVの化合物か
ら従来公知の方法によって製造する。
次に本発明を例によって更に説明するが、本発明はこ
れによって限定されない。
例 例１ 2,2−ジメチルピペラジン 乾燥エーテル（４）中にイソブチルアルデヒド（79
0g,10.95モル）及びジオキサン（39.5g,0.45モル）を含
有する混合物に、臭素11mlを室温で加える。混合物を５
℃に冷却し、更に臭素509ml（1588g,9.93モル）を５−1
0℃で加える。反応混合物を氷水４中に注ぎ、それ上
に炭酸ナトリウム（600g）を徐々に撹拌しながら加え
る。有機相を分離し、乾燥（MgSO4）し、蒸発し、２−
ブロモ−イソブチルアルデヒド1150g（69.6％）、融点7
0−77℃（170mmHg）が得られる。
２−ブロモ−イソブチルアルデヒド（1070g,7.09モ
ル）を、激しく撹拌しながらエチレンジアミン（2.2kg,
36.6モル）とトルエンの混合物に５−10℃が加える。反
応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで30分間還流す
る。トルエン相を分離し、下相を２回トルエン500mlで
抽出する。トルエン相を減圧で濃縮し、残留物を蒸発し
て、粗2,2−ジメチル−1,2,5,6−テトラヒドロ−ピラジ
ン450g（56.6％）、沸点80−120℃（170mmHg）が得られ
る。
エタノール１中に粗2,2−ジメチル−1,2,5,6−テト
ラヒドロピラジン（450g）を有する溶液に５％Pd/C（20
g）を加え、反応混合物をパル（Parr）装置中で3.5気圧
で水素（2.2モル）が消費されるまで水素化する。濾過
後、反応混合物を大気圧で蒸留する。140−180℃で沸騰
する留分を集め、再蒸留して2,2−ジメチルピペラジン1
59g（２−ブロモ−イソブチルアルデヒドから19.8
％）、沸点150−170℃（760mmHg）が得られる。1H NMR
（250MHz,CDCl3）δ1.12（s,6H）、1.33（br s,2H,N
H）、2.60（s,2H）、2.76（t,2H）、2.85（t,2H）。
生成物を放置して固化する（融点35℃以下）。2,2−
ジエチルピペラジン及びピペラジン誘導体III a−ｄ
を、同様な方法で製造する。
例２ （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデ−１−イ
ル〕−2,2−ジメチルピペラジン、ヘミフマラート、1. アセトン（250ml）中に1,6−ジクロロ−３−（４−フ
ルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン（28
g,0.1モル）、2,2−ジメチルピペラジン（15g,0.13モ
ル）及び炭酸カリウム（30g）を有する混合物を、18時
間還流する。反応混合物を減圧で蒸発し、水とエーテル
で処理する。エーテル相を分離し、1Mメタンスルホン酸
で抽出する。塩基を10M水酸化ナトリウムで遊離させ、
エーテルで抽出し、乾燥する（MgSO4）。濾過及び減圧
蒸発後、残留物をアセトン中に溶解し、フマール酸で処
理する。フマラート塩を濾過し、化合物1 27gをヘミフ
マラート塩として生じる。融点240−241℃。エタノール
から再結晶されたサンプルは融点242−244℃を有する。
異性体純度（TLC）:95％トランス異性体（ラセミ体）． CHN計算値:66.25％;6.30％;6.72％． CHN測定値:66.05％;6.49％;6.44％． 例３ （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、マレアート、
2. ヘミフマラート１（23g,0.055モル，例１参照）、ホ
ルムアルデヒド（100ml）及びギ酸（100ml）の混合物。
澄明な溶液を２時間蒸気浴上で加熱し、次いで減圧で蒸
発する。残留物を常法で塩基に変える。塩基を酢酸エチ
ル中に溶解し、マレイン酸で処理する。マレアートを酢
酸エチルから再結晶し、化合物2 13.5（50％）、融点14
3−146℃を生じる。異性体純度（TLC）：＞98％トラン
ス異性体（ラセミ体）。
CHN計算値:63.85％;6.20％;5.73％． CHN測定値:63.77％;6.27％;5.65％． 例２及び例３（Ｎ−メチル−誘導体）中に記載された
方法を次の化合物の製造に使用する： （±）−トランス−４−〔３−フエニル−2,3−ジヒド
ロ−1H−インデン−１−イル〕−1,2,2−トリメチル−
ピペラジン、ジマレアート；融点162−165℃．化合物3. （±）−トランス−2,2−ジメチル−４−〔６−メチル
−３−（４−フルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H
−インデン−１−イル〕ピペラジン；融点108−110℃．
化合物4. （±）−トランス−４−〔６−メチル−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン；融点119−121
℃．化合物5. （±）−トランス−2,2−ジメチル−４−〔６−トリフ
ルオロメチル−３−（４−フルオロフエニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕ピペラジン；融点
94−95℃．化合物6. （±）−トランス−４−〔６−トリフルオロメチル−３
−（４−フルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−１−イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン；
融点112−114℃化合物7. （±）−トランス−４−〔６−ブロモ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、1.5フマラー
ト； 融点142−145℃．化合物8. （±）−トランス−４−〔5,6−ジクロロ−３−（４−
フルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
１−イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン,1.5フマラ
ート； 融点182−184℃．化合物9. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−フエニル−
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−1,2,2−ト
リメチルピペラジン、1.5マレアート；融点170−171
℃．化合物10. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（２−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、ジマレアー
ト； 融点154−156℃．化合物11. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（３−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジイン、ジマレアー
ト； 融点140−142℃．化合物12. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（３−チエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
2,2−ジメチルピペラジン、ジマレアート；融点163−16
5℃．化合物13. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（３−チエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
1,2,2−トリメチルピペラジン、ジヒドロクロライド； 融点173−176℃．化合物14. （±）−トランス−４−〔４−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、ジオキザラー
ト； 融点120−125℃．化合物15. （±）−トランス−４−〔５−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル−1,2,2−トリメチルピペラジン；融点126−128
℃．化合物16. （±）−トランス−４−〔７−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、1.3オキザラー
ト； 融点153−155℃．化合物17. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1.2−ジメチルピペラジン、ジマレアート； 融点181−183℃．化合物18. トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フルオロフエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
２−（２−プロピル）−ピペラジン、ジマレアート；融
点135−137℃．ジアステレオマートランス異性体のペア
ー1. 化合物19. トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フルオロフエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
２−（２−プロピル）−ピペラジン、マレアート；融点
156−159℃．ジアステレオマートランス異性体のペアー
2. 化合物20. トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フルオロフエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
１−メチル−２−（２−プロピル）ピペラジン、ジマレ
アート； 融点119−122℃．ジアステレオマートランス異性体のペ
アー1. 化合物21. トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フルオロフエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
１−メチル−２−（２−プロピル）ピペラジン、ジマレ
アート； 融点160−162℃．ジアステレオマートランス異性体のペ
アー2. 化合物22. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−2,2−ジエチルピペラジン、フマラート；融点2
31−233℃． 化合物23. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−2,2−ジエチル−１−メチルピペラジン、オキ
ザラート； 融点144−146℃．化合物24. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−（１−トランス−2,5−トリメチル）ピペラジ
ン、マレアート； 融点166−169℃．化合物25. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−（１−シス−2,6−トリメチル）ピペラジン、
ジオキザラート； 融点158−160℃．化合物26. （±）−トランス−４−〔６−トリフルオロメチル−３
−（４−フルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ンデン−１−イル〕−シス−2,6−ジメチルピペラジ
ン、ジヒドロクロライド；融点255−260℃．化合物27. （±）−トランス−８−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−５−メチル−5,8−ジアザスピロ〔3.5〕ノナ
ン、ジヒドロクロライド；融点188−190℃．化合物28. （±）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−６−メチル−6,9−ジアザスピロ〔4.5〕デカ
ン、フマラート；融点144−147℃．化合物29. （±）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（３−チエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
６−メチル−6,9−ジアザスピロ〔4.5〕デカン、ジヒド
ロクロライド；融点182−184℃．化合物30. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−1,4−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン、フマラ
ート； 融点241−243℃．化合物31. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−１−メチル−1,4−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデ
カン、ジヒドロクロライド；融点205−207℃．化合物3
2. ２−〔６−フルオロ−３−（４−フルオロフエニル）−
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−オクタヒ
ドロピリド〔1,2−ａ〕−ピラジン、ジヒドロクロリ
ド； 融点225−227℃.1:1シスとトランス異性体の混合物．化
合物33. （±）−トランス−２−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−オクタヒドロピリド〔1,2−ａ〕ピラジン、ジ
マレアート； 融点172−174℃．化合物34. ２−〔６−フルオロ−３−（４−フルオロフエニル）−
2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−オクタヒ
ドロピリド〔1,2−ａ〕−ピラジン−８−オール、ジヒ
ドロクロライド：融点223−225℃.1:1シスとトランス異
性体の混合物．化合物35. （±）−トランス−４−〔７−フルオロ−３−（４−フ
ルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１
−イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、オキザラー
ト； 融点133−135℃．化合物36. （±）−トランス−４−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−1,
2,2−トリメチルピペラジン、ジマレアート；融点135−
137℃．化合物37. （±）−トランス−４−〔６−フルオロ−３−（４−フ
ルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１
−イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、ジマレアー
ト； 融点154−156℃．化合物38. 例４ （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−2,2−ジメチル−１−ピペラジンプロパノー
ル、マレアート、39. エタノール（250ml）中に化合物１（塩基、6g、0.017
モル）、３−クロロ−１−プロパノール（1.9g,0.020モ
ル）及び炭酸カリウム（3g,0.021モル）を有する混合物
を一晩還流する。反応混合物を例２に記載した様に後処
理し、粗塩基6gを生じる。塩基を酢酸エチル中でマレア
ート塩に変え、アセトン−エーテルから再結晶してマレ
アート39 2.5g,融点177−178℃を生じる。
異性体純度（TLC）:92％トランス異性体（ラセミ体）． CHN計算値:63.08％;6.44％;5.26％． CHN測定値:63.28％;6.15％;5.62％． 例４に記載された方法を、次の化合物の製造に使用す
る： （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル−2,2−ジメチル−２−（２−プロピル）ピペラジ
ン、ジオキザラート；融点157−159℃．化合物40. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−２−メチル−１−（２−プロピル）ピペラジ
ン、ジマレアート； 融点 89−92℃．化合物41. （±）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−６−（２−プロピル）−6,9−ジアザスピロ
〔4.5〕デカン、ジヒドロクロライド；融点237−238
℃．化合物42. 例５ （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−2,2−ジメチル−１−ピペラジンエタノール,4
3. メチルイソブチルケトン中に化合物１（塩基、5.4g,
0.015モル）、ブロモ酢酸エチル（3.3g,0.020モル）及
び炭酸カリウム（3g,0.021モル）を有する混合物を、４
時間還流する。反応混合物を減圧で蒸発し、エーテル及
び水で処理する。エーテル相を乾燥し（MgSO4）、蒸発
して、粗エステル7gを生じる。エステルを乾燥エーテル
中に溶解し、LiAlH4（2g）を加え、混合物を３時間還流
する。過剰のLiAlH4を水で分解し、有機相をデカンテー
ション、生成物をエーテル相から1Nメタンスルホン酸で
抽出する。塩基を10N NaOHで遊離し、エーテルで抽出
し、乾燥し、減圧で蒸発する。石油エーテルから結晶化
された塩基1.1g、融点79−81℃を生じる。異性体純度
（TLC）:99％トランス異性体（ラセミ体）。
CHN計算値:68.55％;7.02％;6.95％． CHN測定値:68.77％;7.32％;6.78％． 例５中に記載された方法を、次の化合物の製造に使用す
る： （±）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−６−（２−ヒドロキシエチル）−6,9−ジアザ
スピロ〔4.5〕デカン、ジヒドロクロライド；融点167−
169℃．化合物44. （±）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（３−チエ
ニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−
2,2−ジメチル−１−ピペラジンエタノール、ジヒドロ
クロライド； 融点213−215℃．化合物45. 例６ （＋）及び（−）トランス−４−〔６−クロロ−３−
（４−フルオロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−１−イル〕−1,2,2−トリメチルピペラジン、マ
レアート、 （＋）−２及び（−）−2. 酢酸エチル１中に化合物２（塩基、70g,0.187モ
ル）を有する溶液に、（＋）−0,0'−ジベンゾイル−ｄ
−酒石酸水和物（（＋）−DBT,70.6g,0.189モル）を加
える。澄明な溶液を室温で一晩放置する。粗（＋）−DB
T塩を濾過し、乾燥し（収量53g）、酢酸エチル−メタノ
ールから再結晶する。（＋）−DBT塩（融点123−128
℃）を塩基に変え、これをアセトン中に溶解し、ヒドロ
クロライドに変える。
収量：（−）−2,ジヒドロクロライド13g,融点201−202
℃；〔α〕22 D−23.4゜（c0.5,MeOH）． （＋）−DBTからの最初の濾液を、減圧で蒸発し、塩
基（38g）に変え、これを酢酸エチル中に溶解し、
（−）−DBT水和物（38.3g）で処理し、（−）−DBT塩
を生じる。これを（−）−対掌体に関して記載した様に
ヒドロクロライドに変える。収量；（＋）−2,ジヒドロ
クロライド14.8g,融点206−208℃；〔α〕22 D−24.5゜
（c0.5,MeOH）． CHN計算値:59.26％;6.34％;6.28％． CHN測定値:59.33％;6.64％;6.46％（（−）−２）． CHN測定値:59.05％;6.47％;6.04％（（＋）−２）． 化合物29,37,40及び44を例６に記載した様に同様な処理
を用いてその対掌体へ分離する： （−）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−６−メチル−6,9−ジアザスピロ〔4.5〕デカ
ン，ジヒドロクロライド；融点204−206℃；〔α〕22 D
−13.8゜（c1,DMF）． 化合物（−）−29. （＋）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−６−メチル−6,9−ジアザスピロ〔4.5〕デカ
ン，ジヒドロクロライド；融点205−207℃；〔α〕22 D
＋10.5゜（c1,DMF）． 化合物（＋）−29. （−）−トランス−４−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−1,
2,2−トリメチルピペラジン，ジマレアート；融点197−
199℃；〔α〕22 D−2.7゜（c0.5,CH3OH）．化合物
（−）−37. （＋）−トランス−４−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−イル〕−1,
2,2−トリメチルピペラジン，ジマレアート；融点198−
199℃；〔α〕22 D−2.5゜（c0.5,CH3OH）．化合物
（＋）−37. （−）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−2,2−ジメチル−１−（２−プロピル）−ピペ
ラジン、ジオキザラート；融点169−171℃．〔α〕22 D
−18.4゜（c1,MeOH）．化合物（−）−40. （＋）−トランス−４−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−2,2−ジメチル−１−（２−プロピル）−ピペ
ラジン，ジオキザラート；融点171−172℃．〔α〕22 D
＋18.2゜（c1,MeOH）．化合物（＋）−40. （−）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−６−（２−ヒドロキシエチル）−6,9−ジアザ
スピロ〔4.5〕デカン，ジヒドロブロマイド；融点197−
199℃．〔α〕22 D−10.2゜（c1,MeOH）．化合物（−）
−44. （＋）−トランス−９−〔６−クロロ−３−（４−フル
オロフエニル）−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−１−
イル〕−６−（２−ヒドロキシエチル）−6,9−ジアザ
スピロ〔4.5〕デカン，ジヒドロブロマイド；融点206−
208℃．〔α〕22 D＋10.7゜（c1,MeOH）．化合物（＋）
−44. 薬理学 本発明の化合物を次のよく知られたかつ信頼できる薬
理学上の試験法でテストする。
レセプター結合研究 DA D1レセプター。ラット線状体幕中でのDA D1レセプ
ターへの3H−SCH 23390結合の阻害を、Hyttel,J.及びAr
nt.J.J.Neural.Transm.1987,68,171に記載されている様
に測定する。
DA D2レセプター。ラット線状体膜中でのDA D2レセプ
ターへの3H−スピペロン結合の阻害を、Hyttel,J.Acta.
Pharmacol.Toxicol.1986,59,387に記載されている様に
測定される。
５−HT2レセプター。ラットの皮質から得られた膜中
での５−HT2レセプターへの3H−ケタンセリン結合の阻
害を、Hyttel,J.Acta.Pharmacol.Toxicol,1987,61,126
に記載されている様に測定する。
上記例に記載された化合物のD1,D2及び５−HT2レセプ
ターに対する親和性を、次表１中に示す。参考化合物、
テフルダジン、イリンダロン及びクロザピンを、比較の
目的でテスト中に加える。
表中の結果は、一般に化合物はD1レセプターへの高い
親和性を有する（低いナノモル範囲でID50値）ことを示
す。ほとんどの場合D2レセプターへの親和性はかなり低
い。したがってD2/D1割合は、参考化合物クロザピンに
対するよりも高く、そして多くの場合かなり高い。更に
化合物は５−HT2レセプターに対して親和性を有するが
明白であり、目的化合物に対するデータは、親和性が主
に１つの対掌体中に残ることを示す。
DA吸収阻害 試験管内のDA吸収阻害を、K.P.Bφgesφ,J.Med.Chem.
1983,26,935−947に記載されている様に測定する。
ラセミ化合物に関してDA吸収阻害に対するIC50値は一
般に＜１μmolである。いくつかの化合物は低いナノモ
ル範囲で活性である。かくて、IC50値は、16nM（化合物
（＋）−２）、15nM（化合物10）、36nM（化合物37）及
び9nMである（化合物38;不飽和ピペラジン環を有する対
応する公知化合物は、180nMのIC50値を有する、K.P.Bφ
gesφ,J.Med.Chem.1983,26,935−947参照）。目的の化
合物に於て、ドーパミン吸収阻害は、上記結合親和性を
有する反対の対掌体中に主に存在することが分る。
生体内での薬理学 −側性６−OHDA外傷を有するラットでSK＆F38393−誘発
された旋回挙動に対する拮抗作用。
このテストは、生体内でDA D1レセプター拮抗作用に
関するテストである。
実験を、Amt,J.及びHyttel,J.J.Neural.Transm.1986,
67,225−240に記載されている様に行う。実験を、損傷
２−９ケ月後に行う。その時2,3,4,5−テトラヒドロ−
7,8−ジヒドロキシ−１−フエニル−1H−３−ベンザゼ
ピン、ヒドロクロライド（SK＆F38393）（4.3μmol/kg
＝1.4mg/kg）への安定な対側性旋回応答が得られる。テ
スト化合物を、SK＆F38393の投与２時間前に注射する。
拮抗作用を、夫々のラットに関してコントロール応答に
対するパーセント阻害として算出する。４〜８匹の動物
を投薬量あたりで使用する。
ラットでのカタレプシー作用 カタレプシーを垂直の針金格子上でテスト薬剤投与１
−６時間後、毎時間測定し、少なくとも15−秒固定後に
存在する様に限定する。全部で８−12匹の動物を、投薬
量あたりで使用する。
ほとんどの化合物は、生体内でD1拮抗物質として極め
て有効である（SK＆F38393−誘発された旋回挙動の拮抗
作用）。ED50は、多くの化合物に関して0.2−２μmol/k
gの範囲にある。たとえば化合物38のED50は0.50μmol/k
gである。多くの化合物に関して、カタレプシーは存在
しないか又はSK＆F38393−誘発された旋回挙動を拮抗す
るのに必要な投薬量よりもはるかに多い投薬量で誘発さ
れる。カタレプシーテストでのED50は一般に５〜90μmo
l/kgの範囲にある。化合物38に関してED50は＞68μmol/
kgである。
カタレプシーテストでの弱い又は欠如作用は、ヒトに
於て運動性（錯体外路の）副作用を誘発することに対し
低い可能性を示す。
製剤例 本発明の薬学的製剤を、従来の慣用法で製造すること
ができる。
たとえば； 錠剤を、有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混
和し、次いで通常の打錠機中で混合物を圧搾して、製造
する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャ
ガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、
ゼラチン、乳酸、ゴム等々が挙げられる。着色剤、香
料、保存剤等々の様な目的に常に使用される他の賦形剤
又は添加物を使用することができるが、これらは有効成
分と適合するものである。
注射用溶液を、有効成分及び可能な添加物を注射様容
剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の
容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小びんに詰
めて整合することができる。従来、通常に使われる適す
る添加物を加える。たとえば色調製、保存剤、酸化防止
剤等々。
本発明の製剤に関する処方の一般的例は、次の通りで
ある： １）遊離塩基として算出される化合物38 5ミリグラムを
含有する錠剤： 化合物38 2 mg 乳糖 18 mg ジャガイモでんぷん 27 mg ショ糖 58 mg ソルビドール 3 mg タルク 5 mg ゼラチン 2 mg ポビドン 1 mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２）遊離塩基として算出された化合物28 50ミリグラム
を含有する錠剤： 化合物28 5 mg 乳糖 16 mg ジャガイモでんぷん 45 mg ショ糖 106 mg ソルビトール 6 mg タルク 9 mg ゼラチン 4 mg ポビドン 3 mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３）ミリリットルにつき下記成分を含むシロップ： 化合物２ 10 mg ソルビトール 500 mg トラガント 7 mg グリセロール50 mg メチル−パラベン 1 mg プロピル−パラベン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量1ml ４）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： 化合物14 50 mg 酢酸 17.9mg 滅菌水 全量1ml ５）ミリリットルにつき下記成分を含む溶液： 化合物29 10 mg ソルビトール 42.9 mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム22 mg 滅菌水 全量1ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/20 Ａ６１Ｐ 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 241/04 A61K 31/495 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式Ｉ （式中Ｘ及びＹはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ト
    リフルオロメチル、低級アルキル、低級アルキルチオ、
    トリフルオロメチルチオ、低級アルコキシ、ヒドロキ
    シ、低級アルキルスルホニル、アミノ、低級アルキルア
    ミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ及びシアノから選
    ばれる； Arはフエニル基；ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
    ロキシ、低級アルコキシ及び低級アルキルより成る群か
    ら選ばれた置換基１又は数種によって置換されたフエニ
    ル基、又はArはチエニル基、フリル基あるいはハロゲン
    又は低級アルキルによって置換されたチエニル又はフリ
    ル基である； R1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
    キル又はシクロアルキルアルキルであり、夫々は場合に
    よりヒドロキシ基１又は２個によって置換されている； R2は低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル又
    はシクロアルキルアルキルである；又は R1及びR2はこれらが結合する窒素及び炭素原子夫々と一
    緒になって、ピペラジン環と融合された５〜７員成ヘテ
    ロ環状環を形成し、このヘテロ環状環はヒドロキシによ
    って場合により置換されていてよい； R3は水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアル
    キル又はシクロアルキルアルキルである；あるいは R2及びR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってピ
    ペラジン環にスピロ融合する３〜７員成炭素環状環を形
    成する； R4は水素又は低級アルキルである； 但しR1及びR2が一緒になって環を形成する場合R2及びR3
    は環を形成してはならない。） なる１−ピペラジノ−1,2−ジヒドロインデン化合物の
    トランス異性体及びそのためのプロドラッグ並びにその
    薬学的に容認される酸付加塩。
  2. 【請求項２】Ｘは水素、ハロゲン、低級アルキル又はト
    リフルオロメチルである； Ｙは水素又はハロゲンである； Arはフエニル、ハロゲンで置換されたフエニル又はチエ
    ニルである； R1は水素、低級アルキル又はヒドロキシで置換された低
    級アルキルである； R2は低級アルキルである、又は R1及びR2はこれらが結合する窒素原子及び炭素原子夫々
    と一緒になって、ピペラジン環と融合されたピペリジノ
    環を形成し、このピペリジノ環は場合によりヒドロキシ
    によって置換されていてよい； R3は水素又は低級アルキルである、又は R2及びR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってス
    ピロシクロアルキル環を形成する； R4は水素又はメチルである、 請求の範囲１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｘは水素、塩素原子、臭素原子、フッ素原
    子、メチル又はトリフルオロメチルである； Ｙは水素である； Arはフエニル、フルオロフエニル又はチエニルである； R1は水素、メチル、２−プロピル、ヒドロキシプロピル
    又はヒドロキシエチルである； R2はCH3、エチル又は２−プロピルである； R3はＨ、エチル又はメチルである又は R2及びR3はこれらが結合する炭素原子と一緒になってス
    ピロシクロブチル環又はスピロシクロペンチル環を形成
    する； R4は水素である、 請求の範囲１記載の化合物。
  4. 【請求項４】請求の範囲１記載の化合物少なくとも１個
    と薬学的に容認されるキャリヤー又は希釈剤を含有す
    る、精神病、精神分裂症（陽性及び陰性症状）、不安、
    うつ病、睡眠障害、片頭痛、パーキンソン病又はコカイ
    ン中毒用薬学的調製物。
  5. 【請求項５】請求の範囲１記載の化合物は、純粋な対掌
    体、ラセミ体又は２つの対掌体の他の混合物として存在
    する、請求の範囲４記載の薬学的調製物。
  6. 【請求項６】請求の範囲１記載の化合物を精神病、精神
    分裂症（陽性及び陰性症状）、不安、うつ病、睡眠障
    害、片頭痛、パーキンソン病又はコカイン中毒の治療の
    ための薬学的調製物の製造に使用する方法。
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