PL199016B1 - Sposób wytwarzania olanzapiny - Google Patents
Sposób wytwarzania olanzapinyInfo
- Publication number
- PL199016B1 PL199016B1 PL354642A PL35464202A PL199016B1 PL 199016 B1 PL199016 B1 PL 199016B1 PL 354642 A PL354642 A PL 354642A PL 35464202 A PL35464202 A PL 35464202A PL 199016 B1 PL199016 B1 PL 199016B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- olanzapine
- manufacture
- reaction
- new derivative
- formaldehyde
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 4'-N-desmethylolanzapine Chemical class S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CCNCC1 FHPIXVHJEIZKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical group COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- SFWJCBPXQCTXTO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-yl)piperazine-1-carbaldehyde Chemical compound S1C(C)=CC2=C1NC1=CC=CC=C1N=C2N1CCN(C=O)CC1 SFWJCBPXQCTXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-4-amine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2N=C(N)C2=C1SC(C)=C2 ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(2-nitroanilino)thiophene-3-carbonitrile Chemical compound S1C(C)=CC(C#N)=C1NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O NPXUFPFFHANGDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006824 Eschweiler-Clarke methylation reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N [2-(2-aminoanilino)-5-methylthiophen-3-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(NC=2C(=CC=CC=2)N)SC(C)=C1 NVVVXCDSGMPBCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania olanzapiny, polegający na N-metylowaniu 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (N-demetyloolanzapiny). N-metylowanie przeprowadza się przez redukcyjne metylowanie formaldehydem w obecności czynnika redukującego, przez bezpośrednie N-metylowanie czynnikiem metylującym lub przez reakcję 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny najpierw z mrówczanem etylu, a następnie redukcję tak wytworzonej 2-metylo-4-)4-formylo-1-piperazynylo)-10H tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny o wzorze III. Przedmiotem wynalazku jest także nowy związek 2-metylo-4-(4-formylo-1-piperazynylo)-10H-tieno [2,3-b][1,5]-benzodiazepina o wzorze III oraz sposób jej wytwarzania przez reakcję 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny z mrówczanem etylu. Olanzapina jest znanym lekiem antypsychotycznym.
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy dziedziny wytwarzania olanzapiny, w szczególności sposobów wytwarzania olanzapiny z zastosowaniem N-demetyloolanzapiny, jako związku wyjściowego.
Olanzapina (2-metylo-4-[4-metylo-1-piperazynylo]-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepina) jest znanym lekiem działającym na ośrodkowy układ nerwowy i jest znana, między innymi z patentu europejskiego nr 0454436.
Z opisu patentu europejskiego nr 0454436 znane są sposoby wytwarzania olanzapiny. Jeden ze znanych sposobów polega na reakcji redukcji i cyklizacji 2-(2-nitroanilino)-5-metylotiofeno-3-karbonitrylu (III) przy zastosowaniu chlorku cynawego SnCl2, w wodno-alkoholowym roztworze chlorowodoru, a następnie reakcji tak wytworzonej 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepiny (II) z N-metylopiperazyną w rozpuszczalniku organicznym, takim jak anizol, toluen, dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek (DMSO), korzystnie w temperaturze od 100 do 150°C, z wytworzeniem olanzapiny. Drugi ze znanych sposobów polega na cyklizacji 1-{[2-(2-aminoanilino)-5-metylotiofen-3-ylo]karbonylo}-4-metylo-piperazyny, który z kolei uzyskuje się z cyjanooctanu metylu w szeregu pracochłonnych etapów wymagających stosowania specyficznych skomplikowanych warunków reakcji, reagentów i środków redukujących i rozpuszczalników typu toluenu, DMF, DMSO itp., wysokowrzących i trudnych do usunięcia. Wydajności reakcji w znanych sposobach nie są wysokie, wadą ich jest generowanie się zanieczyszczeń, które trzeba usuwać przez wielokrotną krystalizację, co pogarsza wydajność procesu.
Celem niniejszego wynalazku było opracowanie nowego sposobu wytwarzania olanzapiny, który nie wymaga stosowania trudnych do usunięcia rozpuszczalników, a także wykorzystuje proste procedury chemiczne.
Zgłaszający opracował nowy sposób wytwarzania olanzapiny, w którym jako związek wyjściowy wykorzystuje się N-demetyloolanzapinę, to jest 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę, którą poddaje się N-metylowaniu. Sposób ten pozwala na uniknięcie wyżej opisanych trudności N-demetyloolanzapina jest związkiem znanym, jako metabolit olanzapiny, opisanym w art. Calligaro i in. w Biorg. & Med. Chem. Letters, i, 25-30, (1997), oraz w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego WOOO/30650. Może być ona wytworzona w łatwy sposób przez reakcję znanego związku 4-amino-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny z piperazyną, jak opisali Calligaro i in. w Biorg. & Med. Chem. Letters, 1, 25-30, (1997).
Sposób wytwarzania olanzapiny, przedstawionej wzorem I
według wynalazku polega na tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II
PL 199 016 B1
poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu formaldehydem w obecności czynnika redukującego.
Jako czynnik redukujący może być stosowany borowodorek metalu grupy I lub II układu okresowego, w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.
Korzystnie stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.
Korzystną temperaturą reakcji jest temperatura 0 do 5°C.
Reakcję redukcyjnego N-metylowania formaldehydem w obecności borowodorku przeprowadza się w prosty sposób, który jest jako taki znany. Zwykle reakcję przeprowadza się w środowisku wodnym, w obecności kwasu octowego i octanu sodowego, pełniącego rolę bufora. Do układu reakcyjnego zawierającego N-demetyloolanzapinę i aldehyd mrówkowy po oziębieniu dodaje się porcjami borowodorek. Po zakończeniu reakcji mieszaninę alkalizuje się, a surowa olanzapina wypada w postaci osadu, który wyodrębnia się.
Redukcyjne N-metylowanie formaldehydem można również prowadzić stosując, jako czynnik redukujący kwas mrówkowy.
Reakcja N-metylowania formaldehydem w kwasie mrówkowym jest generalnie znana, jako reakcja Eschweilera-Clarke'a. Sposób prowadzenia tej reakcji jest prosty i jako taki jest znany fachowcom. Ogólnie, zwykle stosuje się na jeden mol olanzapiny równoważnik około 1,25 mola cząsteczek formaldehydu (niewielki nadmiar ze względu na lotność formaldehydu) i 2-4 mole cząsteczek kwasu mrówkowego, który pełni tu także rolę rozpuszczalnika reakcji. Formaldehyd można stosować w postaci 35% formaliny. Reakcje tę prowadzi się w środowisku wodnym w temperaturze wrzenia układu reakcyjnego. Po zakończeniu reakcji i ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej surowa olanzapina wypada w postaci osadu.
Redukcyjne N-metylowanie formaldehydem można również prowadzić w warunkach uwodorniania katalitycznego niskociśnieniowego lub średniociśnieniowego wodorem wobec katalizatora metalicznego. Jako katalizator metaliczny mogą być stosowane na przykład katalizatory platynowe, palladowe i niklowe, np. Pd/C, Pt/C lub nikiel Raney'a. Prowadzenie reakcji uwodorniania katalitycznego wobec katalizatorów metalicznych jest dobrze znane fachowcom i opisane w podręcznikach.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania jego zakresu.
P r z y k ł a d 1.
Otrzymywanie N-demetyloolanzapiny
Mieszaninę 3 g (11,3 mmol) chlorowodorku 4-ammo-2-metylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepiny, 7 g (81,4 mmol) piperazyny w 15 cm3 DMSO i 15 cm3 toluenu ogrzano do wrzenia. Reakcję prowadzono w atmosferze gazu obojętnego, bez dostępu wilgoci z powietrza. Roztwór utrzymywano we wrzeniu przez 2 h.
3
Po zakończeniu reakcji do mieszaniny oziębionej w łaźni lodowej dodano 30 cm3 wody destylowanej. Całość mieszano w temperaturze 5°C przez 1 h, do całkowitego wypadnięcia osadu. Jasnożółty osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono w eksykatorze próżniowym nad żelem krzemionkowym. Otrzymano 2,89 g N-demetyloolanzapiny o temperaturze topnienia 144,5°C.
P r z y k ł a d 2.
Otrzymywanie olanzapiny przez redukcyjne alkilowanie N-demetyloolanzapiny formaldehydem wobec borowodorku sodu
Mieszaninę 10 g (33,5 mmol) N-demetyloolanzapiny, 6,6 g (80 mmol) bezwodnego octanu sodu (lub równoważną ilość octanu uwodnionego), 34 cm3 lodowatego kwasu octowego, 20 cm3 37% wodnego roztworu formaliny i 100 cm3 wody destylowanej oziębiono do temperatury 0°C. Następnie małymi
PL 199 016 B1 porcjami dodano 8,5 g (0,22 mol) borowodorku sodu, utrzymując temp. 0°C i intensywne mieszanie.
Po dodaniu całej ilości borowodorku pieniący się roztwór mieszano w niskiej temperaturze przez 1 h, po czym zalkalizowano go za pomocą 2N NaOH aq. do pH = 9. Odsączono Jasnożółty osad i przemyto go wodą. Surowy produkt suszono w suszarce z cyrkulacją powietrza w temperaturze ok. 25°C.
Otrzymano 10,2 g olanzapiny o czystości HPLC 97%.
P r z y k ł a d 3.
Otrzymywanie olanzapiny przez redukcyjne N-metylowanie aldehydem mrówkowym w kwasie mrówkowym (reakcja Eschweilera -Clarka)
Mieszaninę 20 cm 3 85% kwasu mrówkowego i 14 cm3 37% wodnego roztworu formaldehydu oziębiono w łaźni lodowej do temperatury 0°C. W trakcie oziębiania do roztworu dodano 50 g (0,168 mol) N-demetyloolanzapiny, mieszając całość intensywnie. Po dodaniu aminy mieszaninę ogrzano do wrzenia w łaźni olejowej i utrzymywano we wrzeniu przez 8 h. Następnie ochłodzono mieszaninę w łaźni lodowej i powoli zalkalizowano do pHs8 za pomocą 2N NaOH aq. Odsączono żółty osad, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 49 g surowej olanzapiny o czystości HPLC 95%.
Claims (6)
1. Sposób wytwarzania olanzapiny, znamienny tym, że 2-metylo-4-piperazyn-1-ylo-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinę (N-demetyloolanzapinę) o wzorze II poddaje się redukcyjnemu N-metylowaniu formaldehydem w obecności czynnika redukującego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się borowodorek metalu grupy I lub II układu okresowego w środowisku wodnym w temperaturze w zakresie -10 do +20°C.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się borowodorek metalu alkalicznego, zwłaszcza borowodorek sodu.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 0 do 5°C.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się kwas mrówkowy w środowisku wodnym.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że redukcyjne N-metylowanie prowadzi się metodą uwodorniania katalitycznego w obecności katalizatora metalicznego.
Priority Applications (23)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL354642A PL199016B1 (pl) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Sposób wytwarzania olanzapiny |
| AT06100356T ATE371660T1 (de) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Verfahren zur herstellung von olanzapine und ein zwischenprodukt dafür |
| DE60316439T DE60316439T3 (de) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Verfahren zur herstellung von olanzapin und ein zwischenprodukt dafür |
| SI200330985T SI1669359T1 (sl) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Postopek za pripravo olanzapina in intermediat zanj |
| AU2003240167A AU2003240167A1 (en) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor |
| RU2005101324/04A RU2005101324A (ru) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Процесс получения оланзапина и его промежуточных соединений |
| PCT/IB2003/002181 WO2004000847A1 (en) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor |
| EP06100356A EP1669359B1 (en) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor |
| PT06100356T PT1669359E (pt) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Processo para a preparação de olanzapina e um seu intermediário |
| EP03732782A EP1513845B2 (en) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor |
| BR0305100-5A BR0305100A (pt) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Processo para a preparação de olanzapina |
| CNB038141655A CN100338069C (zh) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | 制备奥氮平及其中间体的方法 |
| ES06100356T ES2289730T3 (es) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Un procedimiento para la preparacion de olanzapina y un intermedio para el mismo. |
| AT03732782T ATE373664T1 (de) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Verfahren zur herstellung von olanzapin und ein zwischenprodukt dafür |
| MXPA04012200A MXPA04012200A (es) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Proceso para preparacion de olanzapina e intermediario de la misma. |
| SI200330991T SI1513845T2 (sl) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Postopek za pripravo olanzapina in intermediat zanj |
| ES03732782T ES2291644T5 (es) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Procedimiento de preparación de olanzapina e intermedio de la misma. |
| HR20041075A HRP20041075B1 (hr) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Postupak priprave olanzapina i njegovog intermedijera |
| PT03732782T PT1513845E (pt) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | ''processo para a preparação de olanzapina e de um seu intermediário'' |
| DE60316047T DE60316047T2 (de) | 2002-06-20 | 2003-06-10 | Verfahren zur Herstellung von Olanzapine und ein Zwischenprodukt dafür |
| UA20041109317A UA76616C2 (en) | 2002-06-20 | 2003-10-06 | Process for the preparation of olanzapine and intermediary product thereof |
| NO20040658A NO328873B1 (no) | 2002-06-20 | 2004-02-13 | Fremgansmate for fremstilling av olanzapin. |
| TNP2004000226A TNSN04226A1 (en) | 2002-06-20 | 2004-11-17 | A process for the preparation of olanzapine and an intermediate therefor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL354642A PL199016B1 (pl) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Sposób wytwarzania olanzapiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL354642A1 PL354642A1 (pl) | 2003-12-29 |
| PL199016B1 true PL199016B1 (pl) | 2008-08-29 |
Family
ID=29997625
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL354642A PL199016B1 (pl) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Sposób wytwarzania olanzapiny |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1513845B2 (pl) |
| CN (1) | CN100338069C (pl) |
| AT (2) | ATE371660T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003240167A1 (pl) |
| BR (1) | BR0305100A (pl) |
| DE (2) | DE60316047T2 (pl) |
| ES (2) | ES2291644T5 (pl) |
| HR (1) | HRP20041075B1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04012200A (pl) |
| NO (1) | NO328873B1 (pl) |
| PL (1) | PL199016B1 (pl) |
| PT (2) | PT1669359E (pl) |
| RU (1) | RU2005101324A (pl) |
| SI (2) | SI1669359T1 (pl) |
| TN (1) | TNSN04226A1 (pl) |
| UA (1) | UA76616C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004000847A1 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7323459B2 (en) | 2002-12-24 | 2008-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine |
| WO2005070938A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
| AR047460A1 (es) * | 2004-01-27 | 2006-01-18 | Synthon Bv | Proceso para la fabricacion de acetato de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (acetato de olanzapina) |
| AR048272A1 (es) * | 2004-03-18 | 2006-04-12 | Lek Pharmaceuticals | Sintesis de 2 metil - 4- (4- metil -1- piperazinil) - 10 h- tieno ( 2,3-b) (1,5) benzodiazepina y sus sales, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que la contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mentales. |
| CA2576862C (en) | 2004-07-14 | 2012-09-11 | Jubilant Organosys Limited | A process for producing pure form of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine |
| PL198589B1 (pl) | 2004-11-22 | 2008-06-30 | Adamed Sp Z Oo | Sposób wytwarzania N-demetyloolanzapiny |
| CN100383144C (zh) * | 2006-09-11 | 2008-04-23 | 杭州盛美医药科技开发有限公司 | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 |
| EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
| CN102234285B (zh) * | 2010-04-19 | 2013-06-12 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
| CN102924470B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-12-03 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 新颖的奥氮平的制备方法 |
| CN102942573B (zh) * | 2011-10-09 | 2015-03-25 | 连云港恒运医药科技有限公司 | 奥氮平的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7306069A (pl) † | 1973-05-02 | 1974-11-05 | ||
| SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
| US4115568A (en) † | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
| US5239071A (en) † | 1989-11-21 | 1993-08-24 | The B. F. Goodrich Company | Process for methylating a hindered nitrogen atom in an inert non-aqueous solvent |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| DK55192D0 (da) † | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
| JP2002530341A (ja) | 1998-11-23 | 2002-09-17 | セプラコール， インク． | デスメチルオランザピン組成物及び方法 |
-
2002
- 2002-06-20 PL PL354642A patent/PL199016B1/pl unknown
-
2003
- 2003-06-10 SI SI200330985T patent/SI1669359T1/sl unknown
- 2003-06-10 AU AU2003240167A patent/AU2003240167A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-10 RU RU2005101324/04A patent/RU2005101324A/ru not_active Application Discontinuation
- 2003-06-10 ES ES03732782T patent/ES2291644T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 BR BR0305100-5A patent/BR0305100A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 DE DE60316047T patent/DE60316047T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-10 DE DE60316439T patent/DE60316439T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 HR HR20041075A patent/HRP20041075B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 PT PT06100356T patent/PT1669359E/pt unknown
- 2003-06-10 CN CNB038141655A patent/CN100338069C/zh not_active Ceased
- 2003-06-10 EP EP03732782A patent/EP1513845B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 EP EP06100356A patent/EP1669359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 AT AT06100356T patent/ATE371660T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 SI SI200330991T patent/SI1513845T2/sl unknown
- 2003-06-10 PT PT03732782T patent/PT1513845E/pt unknown
- 2003-06-10 ES ES06100356T patent/ES2289730T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-10 WO PCT/IB2003/002181 patent/WO2004000847A1/en not_active Ceased
- 2003-06-10 AT AT03732782T patent/ATE373664T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-06-10 MX MXPA04012200A patent/MXPA04012200A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-10-06 UA UA20041109317A patent/UA76616C2/uk unknown
-
2004
- 2004-02-13 NO NO20040658A patent/NO328873B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-11-17 TN TNP2004000226A patent/TNSN04226A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2003240167A1 (en) | 2004-01-06 |
| DE60316439T3 (de) | 2011-05-05 |
| BR0305100A (pt) | 2004-09-28 |
| SI1513845T1 (sl) | 2007-12-31 |
| EP1513845A1 (en) | 2005-03-16 |
| ES2291644T3 (es) | 2008-03-01 |
| WO2004000847A1 (en) | 2003-12-31 |
| RU2005101324A (ru) | 2005-08-10 |
| ES2291644T5 (es) | 2011-02-15 |
| DE60316047D1 (de) | 2007-10-11 |
| PL354642A1 (pl) | 2003-12-29 |
| UA76616C2 (en) | 2006-08-15 |
| TNSN04226A1 (en) | 2007-03-12 |
| ATE371660T1 (de) | 2007-09-15 |
| EP1669359A1 (en) | 2006-06-14 |
| CN1662543A (zh) | 2005-08-31 |
| PT1669359E (pt) | 2007-10-16 |
| HRP20041075A2 (en) | 2005-02-28 |
| HRP20041075B1 (hr) | 2008-05-31 |
| NO328873B1 (no) | 2010-06-07 |
| DE60316439T2 (de) | 2008-07-31 |
| CN100338069C (zh) | 2007-09-19 |
| DE60316047T2 (de) | 2008-05-21 |
| EP1669359B1 (en) | 2007-08-29 |
| SI1513845T2 (sl) | 2011-01-31 |
| PT1513845E (pt) | 2007-11-21 |
| EP1513845B2 (en) | 2010-11-03 |
| ATE373664T1 (de) | 2007-10-15 |
| MXPA04012200A (es) | 2005-08-26 |
| SI1669359T1 (sl) | 2007-12-31 |
| NO20040658L (no) | 2004-02-13 |
| DE60316439D1 (de) | 2007-10-31 |
| EP1513845B1 (en) | 2007-09-19 |
| ES2289730T3 (es) | 2008-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL199016B1 (pl) | Sposób wytwarzania olanzapiny | |
| CN108276403B (zh) | 一种卡波林类化合物的合成方法 | |
| EP3059237A1 (en) | Methods for preparing brexpiprazole, key intermediates thereof and salts thereof | |
| US20060069085A1 (en) | Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones | |
| PL196778B1 (pl) | Sposób wytwarzania 2-(R)-(1-(R)-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo)etoksy)-3-(S)-(4-fluorofenylo)-4-(3-(5-okso-1H,4H-1,2,4-triazolo)metylo)morfoliny | |
| JP4208463B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体 | |
| EP1172364B1 (en) | A process for the preparation of 2-phenyl-imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| CN101056853B (zh) | 异吲哚衍生物的制备方法 | |
| JPWO2017038656A1 (ja) | 新規な４−ベンゾアゾニン誘導体の製造方法 | |
| PL203991B1 (pl) | Sposoby wytwarzania olanzapiny, nowa pochodna N-demetyloolanzapiny i sposób wytwarzania nowej pochodnej N-demetyloolanzapiny | |
| JP4592680B2 (ja) | 置換イミダゾール誘導体の製造方法およびその製造方法で使用される中間体 | |
| El-Gendy et al. | Synthesis and antihypertensive activity of certain Mannich Bases of 2-ethoxycarbonylindoles and 5 H-pyridazino [4, 5-b] indoles | |
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| KR20030005273A (ko) | 벤조 융합된 헤테로사이클의 제조 방법 | |
| JP4888840B2 (ja) | ピラゾール−ｏ−グリコシド誘導体の調製方法及び前記方法の新規中間体 | |
| EP3487854A1 (en) | The method for manufacture of brexpiprazole, intermediates used in this method, and the method for manufacture thereof | |
| CA2650934A1 (en) | Processes for synthesizing piperazine-piperidine compounds | |
| CN100383144C (zh) | 一种奥氮平的中间体及其制备与应用 | |
| Press et al. | Thiophene systems. 4. Selective syntheses of thieno [3, 4‐b][1, 4]‐and [1, 5] benzodiazepinones | |
| KR20050081042A (ko) | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 | |
| WO2004092142A1 (en) | An improved process for manufacture of substituted benzimidazoles | |
| EP2462127A1 (en) | Processes for the preparation of vardenafil | |
| CZ20003950A3 (cs) | Způsob přípravy í,3-disubstituovaných-4- oxocyklických močovin |