新颖的奥氮平的制备方法
技术领域
本发明涉及式(I)所示的奥氮平的制备方法,尤其是通过加入吸水剂、调整试剂浓度、改变甲醛浓度以降低杂质、提高收率的制备方法。
背景技术
目前有许多抗精神病药,噻吩并苯并二氮杂卓是其中的一类,该类化合物在英国专利1533235中公开,其具有下述通式。
在该类化合物中,已经发现其中一个化合物:2-甲基-10-(4-甲基-哌嗪基)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并氮杂卓(式I),或它的酸加成盐具有明显的优点,
针对该化合物又单独申请了专利(美国专利5,229,382),该化合物的通用名为奥氮平(Olanzapine)。另外,奥氮平有一篇制备方法的中国专利(ZL91103346.7),该方法与美国专利5,229,382方法相同,包括:
(a)使N-甲基哌嗪与式(IV)化合物反应
或(b)使式(V)化合物发生闭环反应
CN1420117A提供了一种用廉价的哌嗪代替N-甲基哌嗪与式(II)化合物反应,尔后经甲基化反应制备奥氮平的方法。该方法大大降低了生产成本、提高了产率。但是该方法仍存在以下缺陷:
1)制备式(III)的去甲基奥氮平的步骤中由于水分的影响,可能产生式(VI)所示杂质,该杂质在后面的反应步骤中不易除去,从而降低了目标产物的纯度,影响到奥氮平作为药用产品的质量。
该杂质在美国药典USP32中作为奥氮平的典型杂质被提及。
2)由式(III)的去甲基奥氮平制备奥氮平的步骤中,去甲基奥氮平中的另一仲氮上会被甲基化得到式(VII)化合物或者被酰基化,且该杂质不易除去,降低了产物的纯度,影响到奥氮平作为药用产品的质量。
为了克服上述技术的不足之处,CN201110098521.1提供了一种经过改进的制备式(I)化合物的方法,该方法包括下述步骤:
a)将式(II)与哌嗪相混合,加入有机溶剂和吸水剂,加热至回流反应,放冷,倾入到0~10℃饱和的碳酸氢钠溶液中,析晶,经过滤、干燥,得式(III)化合物;
b)将式(III)化合物与甲醛和80%~90%的甲酸相混合,于70-90℃搅拌反应,倾入到冰水中,经过滤、洗涤,得式(I)化合物的粗品。
CN201110098521.1提供的方法具有以下优点:
1)在制备去甲基奥氮平即式(III)的步骤中加入吸水剂从而避免或减少了式(VI)所示杂质的产生,提高了目标产物的纯度和产率。
2)在由去甲基奥氮平制备奥氮平的步骤中,选用80%~90%、优选85%的甲酸,有效阻止或减少了去甲基奥氮平中另一仲氮上甲基化或者酰基化,从而提高了目标产物的纯度和产率。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种经过改进的制备式(I)化合物的方法,该方法包括下述步骤:
a)将式(II)与哌嗪相混合,加入有机溶剂和吸水剂,加热至回流反应,放冷,倾入到0~10℃饱和的碳酸氢钠溶液中,析晶,经过滤、干燥,得式(III)化合物;
b)将式(III)化合物与20%~25%甲醛和80%~90%的甲酸相混合,于70-90℃搅拌反应,倾入到冰水中,经过滤、洗涤,得式(I)化合物的粗品;
或者,进一步包括
根据需要,将式(I)化合物的粗品在乙醇和活性炭中回流,析晶,经过滤、干燥,得式(I)化合物精品。
在本发明一个具体实施方案中,步骤a)中所述的吸水剂选自氧化钙、无水氯化钙、无水硫酸镁、无水硫酸钠、硫酸钙或碱石灰,优选 为氧化钙。
在本发明另一个具体实施方案中,步骤a)中所述的有机溶剂为甲苯和二甲基亚砜。
在本发明另一个具体实施方案中,步骤a)中所述的回流反应进行20小时。
在本发明另一个具体实施方案中,步骤b)中所述的80%~90%的甲酸为85%的甲酸。
在本发明另一个具体实施方案中,步骤b)中于80℃搅拌下反应2小时。
在本发明另一个具体实施方案中,步骤b)中的甲醛浓度为23%。
本发明在CN201110098521.1的基础上,意外地发现,使用20%~25%甲醛、尤其是23%的甲醛,可以显著的提高奥氮平的产率。
具体实施方式
本发明进一步通过如下实施例进行说明,所述实施例不理解为进一步的限定。本领域技术人员易于理解所述的特定方法和结果仅仅是说明性的。
实施例一
1、2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈的制备
在反应瓶中加入硫(21.8g,0.68mol)、丙醛(47.3g,0.81mol)和DMF(135ml),于5~10℃滴加三乙胺(57.6mol,0.41mol),约30分钟加毕,于18~20℃反应1小时,滴加丙二腈(45g,0.68mol)和DMF(90ml)的混合液,约1小时加毕,继续于15~20℃反应1小时,将反应液冲入冰水中,产生黄色沉淀,放置,过滤,用水洗涤,加压干燥得黄色固体(70g),收率74.6%,mp99~100℃。
2、2-(2-硝基苯基胺)-5甲基-3-噻吩甲腈的制备
在氢化钠(14.4g,50%,0.3mol)、THF(50ml)的溶液中,滴加 2-氟硝基苯(28.2g,0.2mol)及2-氨基-5甲基-3-噻吩甲腈(27.6g,0.2mol)与THF(250ml)的混合液,于25℃搅拌24小时,倒入碎冰中,用二氯甲烷(500ml×3)提取,用2N盐酸(100ml),水(200ml×2)洗涤,加入无水硫酸镁干燥,减压回收溶剂,残留物用乙醇重结晶得黄色晶体(35g),收率68%,mp 99~101℃。
3、2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二杂氮卓盐酸盐的制备
将2-(2-硝基苯基胺)-5甲基-3-噻吩甲腈(60g,0.23mol)和乙醇(600ml)于50℃搅拌,于10分钟内加入无水氯化亚二水物(170g,0.75mol)与6N盐酸(500ml)的混合液,回流1小时,减压浓缩,放冷,析晶,过滤,用少量水洗涤,用丙酮少量洗至黄色,烘干得黄色固体,收率82%。
4、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g,0.19mol)、无水哌嗪(200g,2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)投入反应瓶中,加热至回流反应20小时,放冷至50℃,冲入1000ml0~10℃饱和的碳酸氢钠溶液中,放置,过滤,用水洗涤,干燥,得黄色固体,将此固体投入1L反应瓶中,加入DMSO(500ml),20%甲醛(19.7g,0.18mol),98%甲酸(8.4g,0.18mol),于80℃搅拌反应2小时,倾入冰水中,过滤、用水洗涤,干燥,得奥氮平粗品(54.3g),收率92%。
5、精制
取奥氮平粗品(54.3g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中,回流0.5小时,趁热过滤,放冷,析晶,过滤,用乙醇洗涤,烘干,得奥氮平黄色结晶(43.7g),收率94.5%。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ:2.30(s,3H,NCH3),2.28(s,3H,CCH3),2.45(m,2H,NCH3 CH 2 ),3.49(m,4H,NCH3 CH 2 CH 2 ).
式(VI)杂质1HNMR(DMSO-d6)δ:2.2(s,3H,CH3),6.6(s,1H,CH),6.9(m,4H,Ar-H),7.6(s,1H,NH).
实施例二
1、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g,0.19mol,制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g,2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)、氧化钙(2.5g)投入反应瓶中,加热至回流反应20小时,放冷至50℃,冲入1000ml0~10℃饱和的碳酸氢钠溶液中,放置,过滤,用水洗涤,干燥,得黄色固体,将此固体投入1L反应瓶中,加入DMSO(500ml),23%甲醛(21.7g,0.18mol),98%甲酸(8.4g,0.18mol),于80℃搅拌反应2小时,倾入冰水中,过滤、用水洗涤,干燥,得奥氮平粗品(56.4g),收率96%。
2、精制
取奥氮平粗品(56.4g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中,回流0.5小时,趁热过滤,放冷,析晶,过滤,用乙醇洗涤,烘干,得奥氮平黄色结晶(45.2),收率96.2%。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ:2.30(s,3H,NCH3),2.28(s,3H,CCH3),2.45(m,2H,NCH3 CH 2 ),3.49(m,4H,NCH3 CH 2 CH 2 )
实施例三
1、奥氮平的制备
将2-甲基-4-氨基-1OH-噻吩并[2,3-b][1,5]苯二杂氮卓盐酸盐(50g,0.19mol,制备参照实施例一)、无水哌嗪(200g,2.3mol)、DMSO(250ml)、甲苯(250ml)、氧化钙(2.5g)投入反应瓶中,加热回流反应20小时,放冷至50℃,冲入1000ml0~10℃饱和的碳酸氢钠溶液中,放置,过滤,用水洗涤,干燥,得黄色固体,将此固体投入1L反应瓶中,加入DMSO(500ml),25%甲醛(14.6g,0.18mol),85%甲酸(9.7g,0.18mol),于80℃搅拌反应2小时,倾入冰水中,过滤、用水洗涤,干燥,得奥氮平粗品(54.6g),收率92.8%。
2、精制
取奥氮平粗品(54.6g)、乙醇(500ml)、活性炭(2.5g)置于反应瓶中,回流0.5小时,趁热过滤,放冷,析晶,过滤,用乙醇洗涤,烘干,得奥氮平黄色结晶(47.3g),收率94.6%。
奥氮平1HNMR(CDCL3)δ:2.30(s,3H,NCH3),2.28(s,3H,CCH3),2.45(m,2H,NCH3 CH 2 ),3.49(m,4H,NCH3 CH 2 CH 2 ).