CN1923834A

CN1923834A - 一种奥氮平的中间体及其制备与应用

Info

Publication number: CN1923834A
Application number: CN 200610053509
Authority: CN
Inventors: 唐朝军; 姚成志; 贾存超
Original assignee: Hangzhou Shengmei Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Anhui Menovo Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2006-09-11
Filing date: 2006-09-11
Publication date: 2007-03-07
Anticipated expiration: 2026-09-11
Also published as: CN100383144C

Abstract

本发明提供了一种结构式如式(II)所示的奥氮平的中间体：2－甲基－4－[4－甲酸酯－哌嗪基]－10H－噻吩并[2，3－b][1，5]苯并二氮杂及其制备与应用：其中，R为C₁～C₆的烷基，或C₆～C₁₈的芳基，或杂芳基，或苄基。本发明的有益效果主要体现在：提供了一种新的用于制备奥氮平的中间体，运用该中间体制备奥氮平收率高、操作安全、对环境污染小，利于产业化生产。

Description

一种奥氮平的中间体及其制备与应用

(一)技术领域

本发明涉及一种用于制备奥氮平的新的中间体：2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，及其制备方法与其在制备奥氮平中的应用。

(二)背景技术

奥氮平(Olanzapine，OLP)属于新型非典型抗精神病药，作用于中枢神经系统，系噻吩苯二氮类五羟色胺/多巴胺拮抗剂。由美国礼来公司于1996年在美国首次上市，1997年4月在英国上市。

奥氮平的化学名称为：2-甲基-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，结构式如下：

欧洲专利EP0454436公开了制备奥氮平的两种方法：

方法一：

该方法用到的有机溶剂可以为茴香醚、甲苯、二甲基甲酰胺或而甲基亚砜，反应优选地在100至150℃的温度下进行。

方法二：

该方法的原料是从氰基乙酸乙酯经过一系列艰苦的步骤得到的，要求特殊的复杂的反应条件、反应剂和还原剂以及高沸点难以除去的溶剂，如甲苯、DMF、DMSO等。

这两种方法的收率均不高，而且有大量杂质产生，需要经过反复结晶除去，这对方法效率具有不利的影响。

PCT专利WO200400847公开了用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下：

该反应N-脱甲基奥氮平与甲酸乙酯反应，制备得到N-脱甲基-N-甲酰基奥氮平，然后用硼氢化钠还原，其缺点为收率低，产品质量差。

PCT专利WO2005090359也公开了用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下：

该方法特征在于用剧毒碘甲烷做甲基化试剂，产生较多杂质，利用纯化手段来得到纯的奥氮平，如将奥氮平碱形成盐，再将盐转化为纯的奥氮平，这样势必会增加成本及降低收率。

美国专利US20060035887也公开了用N-脱甲基奥氮平作为原料的奥氮平制备方法，反应式如下：

该反应用到的甲基化试剂是剧毒碘甲烷或硫酸二甲酯，这就不利于工业化生产。

(三)发明内容

为解决现有技术中奥氮平的制备收率低、操作危险、对环境污染严重等不足，本发明提供了一种用于制备奥氮平的新的中间体及其制备，以及一种收率高、操作安全、对环境污染小的奥氮平的制备方法。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：

一种奥氮平的中间体：2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，结构式如式(II)所示：

其中，式(II)中R为C₁～C₆的烷基，或C₆～C₁₈的芳基，或杂芳基，或苄基。

制备所述的奥氮平的中间体的方法，所述的方法包括：将结构式为式(III)的化合物：N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中，

在-10～10℃的环境中加入结构式为式(IV)的化合物：二碳酸二酯，常温下反应即得所述的奥氮平的中间体，所述的有机溶剂A为C₁～C₈的醇类物质，或C₂～C₆的醚类物质，或甲苯，或苯，或二氯甲烷，或氯仿，式(IV)中R的定义与式(II)中的R相同。

具体的，所述制备方法是将N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中，在-10℃～10℃环境中加入所述的二碳酸二酯，用碱调pH值为7～14，然后在10～60℃下反应0.5～3小时，即得所述的奥氮平的中间体。所述pH值优选为8～9，所述的碱为有机碱或者无机碱，所述的有机碱为三乙胺或二乙胺；所述的无机碱为碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、或碱金属的氢氧化物。所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。

所述N-脱甲基奥氮平与二碳酸二酯反应物质的量之比为1∶1～1∶3。所述的二碳酸二酯为二碳酸二叔丁酯或二碳酸二苄基酯。

所述有机溶剂A为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丁醇、或四氢呋喃、或甲基叔丁基醚、或甲苯、或苯、或二氯甲烷、或氯仿。

本发明还提供了另外一种奥氮平的中间体的方法，所述的方法包括：式(V)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与式(VI)所示的N-甲酸酯哌嗪在有机溶剂B中于80～150℃下反应，制得所述的奥氮平的中间体，

式(VI)中R的定义与式(II)中的R相同。

该方法中，式(VI)与式(V)反应的物质的量之比为3∶1～6∶1，文献报道，N-甲基哌嗪与式(V)反应的物质的量之比为8∶1～12∶1。

所述的有机溶剂B为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：①二甲基甲酰胺、②二甲基亚砜、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯。

式(II)所示的奥氮平的中间体可用于制备奥氮平。所述的奥氮平的制备方法为：将式(II)所示的化合物：2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂用还原剂还原，制得式(I)所示奥氮平；

式(II)中R为C₁～C₆的烷基，C₆～C₁₈的芳基，杂芳基，苄基。

具体的，所述的应用为：在还原剂存在下，在有机溶剂C中，于-10℃～10℃环境中滴加所述式(II)所示的化合物：2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与惰性溶剂的混合物，反应1～26小时，制得所述的奥氮平。所述反应可在-10～100℃下进行。

所述的还原剂为四氢锂铝、或硼氢化锂、或硼烷，所述的有机溶剂C为C₁～C₈的醇类物质，或C₂～C₆的醚类物质，或甲苯，或苯，或二氯甲烷，或氯仿。

按照本发明的方法，在温和的条件下，以相对短的反应时间和低的反应温度，所生产的粗奥氮平与现有技术方法所得一样纯。避免了大量杂质的产生。

本发明的有益效果主要体现在：提供了一种新的用于制备奥氮平的中间体，运用该中间体制备奥氮平收率高、操作安全、对环境污染小，利于产业化生产。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：2-甲基-4-[4-甲酸叔丁酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成

将10g(0.0336mol)N-脱甲基奥氮平，40mLTHF，在搅拌的情况下冷却到0℃左右，依次加入8.1g(0.0369mol)二碳酸二叔丁酯，2.7g(0.067mol)氢氧化钠的5.5mL水溶液，然后室温反应一小时后。加入150mL二氯甲烷和150mL水，萃取分层取有机层，水层再用二氯甲烷萃取，混合有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压蒸馏得棕褐色固体，用乙醇重结晶得黄色粉末(收率70％，HPLC＞99.5％)

MS-ESI(％)399.5[M+1]

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：1.47(s，9H)，2.30(s，3H)，3.45-3.50(m，8H)，5.03(s，1H)，6.28(s，1H)，6.60(d，1H)，6.90(t，1H)，6.94-7.02(m，2H)

实施例2：2-甲基-4-[4-甲酸苄基酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成

具体操作方法同实施例1，将二碳酸二叔丁酯用二碳酸二苄基酯代替(收率68％)。

MS-ESI(％)433.5[M+1]

实施例3：N-甲酸叔丁酯哌嗪的合成

将10g(0.122mol)哌嗪溶于167mL二氯甲烷，在搅拌的情况下冷却到0℃左右，将5.3g(0.0244mol)二碳酸二叔丁酯溶于84mL二氯甲烷，滴加到上述溶液中，然后室温反应过夜。过滤，滤液减压蒸馏得黄色粘稠液体，将其溶于冰盐水再用乙醚萃取，有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压蒸馏得黄色粘稠液体，备用。

实施例4：N-甲酸苄基酯哌嗪的合成

具体操作方法同实施例3，将二碳酸二叔丁酯用二碳酸二苄基酯代替。实施例5：2-甲基-4-[4-甲酸叔丁酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成

将11.6g实施例3所得N-甲酸叔丁酯哌嗪(0.076mol)，2.75g(0.012mol)4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂盐酸盐，15mL DMSO，15mL甲苯在搅拌的情况下依次加入，然后升温到回流反应16小时，将反应后溶液冷却后倒入冰水中，加入二氯甲烷萃取分层取有机层，有机层用无水Na₂SO₄干燥，并减压蒸馏得棕褐色固体体，用乙醇重结晶得黄色固体3.30g，收率69％。

实施例6：2-甲基-4-[4-甲酸苄基酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂的合成

具体操作方法同实施例5，将N-甲酸叔丁酯哌嗪用实施例4所得N-甲酸苄基酯哌嗪代替，得2-甲基-4-[4-甲酸苄基酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂固体，收率63％。

实施例7：奥氮平的合成

将4.8g(0.126mol)LiAlH₄，30mL THF，在搅拌的情况下冷却到0℃左右，然后在氮气保护的情况下滴加实施例1所得原料(II)14.0g和50mL THF的混合溶液，然后室温反应过夜。在搅拌的情况下缓慢加入适量Na₂SO₄·10H₂O，静置半小时，过滤，滤液减压蒸馏得黄色粘稠液体，然后用乙醇结晶得到黄色固体(收率71％，HPLC＞99.6％)。

¹H NMR(CDCl₃)：2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.45(m，4H)，3.49(m，4H)，5.00(broad s，1H)，6.23(broad s，1H)，6.35-7.10(m，4H)

实施例8：奥氮平的合成

实施例1所得原料(II)溶于THF中，然后通入硼烷气体，反应结束后，用甲醇淬灭，旋干，得黄色粘稠液体，再用乙醇结晶得到黄色固体(收率68％，HPLC＞99.5％)。

实施例9(对比例)：奥氮平的制备：利用碘甲烷进行N-脱甲基奥氮平的甲基化

在室温下，将N-脱甲基奥氮平(2.8g，9.4mmol)、碘甲烷(1.33g，9.4mmol)和碳酸钾(3.89g，28.2mmol)在20ml甲醇中搅拌8小时。随后，向混合物加入20ml蒸馏水，全体在冰浴中冷却，直至生成浅黄色沉淀。滤出沉淀，用水洗涤，得到1.5g奥氮平，根据HPLC测定纯度为90％(收率51％)

Claims

1.一种奥氮平的中间体：2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂，结构式如式(II)所示：

2.制备如权利要求1所述的奥氮平的中间体的方法，其特征在于所述的方法包括：将结构式为式(III)的化合物：N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中，

3.权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述制备方法是将N-脱甲基奥氮平溶于有机溶剂A中，在-10℃～10℃环境中加入二碳酸二酯，用碱调pH值为7～14，然后在10～60℃反应0.5～3小时，即得所述的奥氮平的中间体。

4.如权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述N-脱甲基奥氮平与二碳酸二酯反应物质的量之比为1∶1～1∶3。

5.如权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述的二碳酸二酯为二碳酸二叔丁酯或二碳酸二苄基酯。

6.如权利要求2所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述有机溶剂A为甲醇、或乙醇、或异丙醇、或丁醇、或四氢呋喃、或甲基叔丁基醚、或甲苯、或苯、或二氯甲烷、或氯仿。

7.制备如权利要求1所述的奥氮平的中间体的方法，所述的方法包括：式(V)所示的4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与式(VI)所示的N-甲酸酯哌嗪在有机溶剂B中于中于80～150℃下反应，制得所述的奥氮平的中间体，

式(VI)中R的定义与式(II)中的R相同。

8.如权利要求7所述的奥氮平的中间体的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂B为下列之一或其中两种或两种以上的混合物：①二甲基甲酰胺、②二甲基亚砜、③二甲基乙酰胺、④甲苯、⑤苯。

9.式(II)所示的奥氮平的中间体在制备奥氮平中的应用，所述的应用为：所述的奥氮平的制备方法为：将式(II)所示的化合物：2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂用还原剂还原，制得式(I)所示奥氮平；

式(II)中R为C₁～C₆的烷基，或C₆～C₁₈的芳基，或杂芳基，或苄基。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述的应用为：在还原剂存在下，在有机溶剂C中，于-10℃～10℃环境中滴加所述式(II)所示的化合物2-甲基-4-[4-甲酸酯-哌嗪基]-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂与惰性溶剂的混合物，反应1～26小时，制得所述的奥氮平。

11.如权利要求10所述的应用，其特征在于所述的还原剂为四氢锂铝、或硼氢化锂、或硼烷，所述的有机溶剂C为C₁～C₈的醇类物质，或C₂～C₆的醚类物质，或甲苯，或苯，或二氯甲烷，或氯仿。