一种普赛莫德的制备方法
技术领域
本发明涉及一种制备普赛莫德的新方法,属于医药技术领域。
背景技术
普赛莫德及其盐酸盐是中国医学科学院药物所研发的新型针对S1P1受体的免疫抑制剂,是治疗类风湿性关节炎新型药物,现正处于Ⅰ期临床试验阶段。从前期取得的实验数据来看,该化合物具有很好的药理活性,有可能应用于临床治疗当中。
关于普赛莫德及其盐酸盐的传统的制备,采用线性合成的方法,以联苯为起始原料,经过付克酰基化、偶联、还原、再付克酰基化、酯化、环合、还原、水解、盐酸化,最终得到产物,普赛莫德及其盐酸盐。该路线经九步反应得到终产物,总收率为9.9%(参见田育林等人,MedChemComm,2013,4,1267-1274)。
上述文献公开的普赛莫德及其盐酸盐合成路线采用“线性”合成方法,合成路线长,收率低,且在合成过程中,需要进行柱层析,成本高。且路线中使用大量溶剂及路易斯酸,三废处理困难,环境污染大。
发明内容
发明简述
基于上述路线存在的问题,我们设计了一种新的普赛莫德及其盐酸盐的制备方法,路线如下所示:
普赛莫德的制备路线如式1所示,包括以下步骤:第一步关键中间体5与化合物6在钯催化剂催化下发生suzuki偶联反应生成化合物7,第二步进行酰胺水解得到化合物8(普赛莫德),最后一步进行盐酸化得到终产物普赛莫德盐酸盐。从溴苯出发,经四步反应(式2)得到关键中间体5,再经偶联、水解、盐酸化得到普赛莫德盐酸盐,计总收率31.6%。
普赛莫德的新合成方法,将中间体5和中间体6通过钯催化偶联合成关键中间体7,并通过后续水解反应得到普赛莫德。中间体5可由化合物4经过一步与双联频哪醇硼酸酯偶联得到。
中间体6可以以苯为起始原料得到,第一步:将苯进行付克酰基化反应得中间体13;第二步:中间体13与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联得中间体14;第三步:中间体14还原苄位羰基得中间体15;第四步:使用液溴溴化中间体15得中间体 11,第五步:中间体11经硼氢化钠还原得到中间体6。
中间体6还可以通过以下方法得到;第一步:将化合物14先经硼氢化钠还原得中间体16;第二步:中间体16经过钯-碳中压氢解得中间体17;最后一步:中间体17在乙酸内进行液溴溴化制得中间体6
中间体5和6的偶联反应优化条件包括:①所用的催化剂选用能够催化溴化物和硼酯偶联反应的钯催化剂,在有配体或无配体的条件下反应,优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ)(Pd-Dimer)、1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯 (Pd(dptf)2Cl2)、醋酸钯(Pd(OAc)2);更优选二溴-双(三叔丁基膦)二钯(Ⅰ) (Pd-Dimer)。②Pd-Dimer、Pd(dptf)2Cl2、Pd(OAc)2等钯催化剂的摩尔用量是 0.1%-6.0%;优选0.1%-1.0%,更优选0.1%-0.6%。③催化偶联反应还需要盐的存在,包括碳酸盐或氟化物盐;优选碳酸钾和氟化钾;更优选碳酸钾。④反应在常用于钯催化偶联反应的有机溶剂或水中进行,也可以用混合溶剂进行反应;所用溶剂选择甲苯、乙醇、四氢呋喃和水,或者它们的混合物;优选乙醇-水或水;更优选水作为反应溶剂。
本路线需制备目标化合物的关键中间体5和16
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单,收率高,成本低,污染小的普赛莫德的制备方法。
发明详述
实现本发明目的的技术方案是提供普赛莫德的新合成方法,合成步骤如下:实现本发明目的的技术方案是提供普赛莫德的新合成方法,合成步骤如下:
①关键中间体5合成如下:从溴苯出发,第一步将溴苯通过付克酰基化反应生成化合物2,第二步化合物2与丁酸进行酯化反应生成化合物3,第三步将化合物3与丁酰胺环合反应生成化合物4。第四步将化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化剂催化下发生偶联反应,生成化合物5。具体操作步骤如下(如式2):
a.将溴苯(化合物1),氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷,冰浴下分批次加入无水三氧化铝,约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取,干燥,蒸除反应液,得到化合物2。
b.将化合物2溶解在无水乙腈中,加入丁酸,搅拌下加入三乙胺,加热回流,反应3小时,使用乙酸乙酯-水进行萃取,干燥、蒸除反应液得到化合物3。
c.将化合物3固体与丁酰胺置于同一个反应瓶中,加入三氟化硼乙醚络合物,外温130-150℃加热,气体保护进行无溶剂反应,反应约6小时,加入正庚烷-甲醇-水加热搅拌,使用正庚烷-甲醇-水热萃取,干燥、蒸除有机溶剂,重结晶得到化合物4。
d.将精制的化合物4与双联频哪醇硼酸酯在钯催化下,外温加热80-90℃反应 4-5小时,乙酸乙酯-水萃取,干燥、蒸除有机溶剂得到关键中间体5待投下一步。
②化合物6的合成包括以下三种方法:
A.从对溴苯乙醇出发,经过碘代,在与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联,经过水解得到化合物6(如式3)。
a.将对溴苯乙醇溶解在无水二氯甲烷中,冰浴加入碘、三苯基膦、咪唑,惰性气体保护,冰浴冷却。加料完成后将缓慢升温至室温,反应结束后,甲醇-水- 正庚烷体系萃取,蒸除有机溶剂得化合物10。
b.将氢化钠溶解于DMF中,冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的DMF 溶液滴加入反应体系中,反应2小时,冰浴加入化合物10的DMF溶液,缓慢升至室温继续反应一段时间,乙酸乙酯萃取,蒸除溶剂得化合物11。
c.将化合物11溶解于乙醇中,冰浴加入三水合磷酸氢二甲水溶液,分批加入硼氢化钠,缓慢升至室温,反应结束后乙酸乙酯萃取,蒸除有机溶剂,精制得化合物6。
B.以苯为原料,经过付克酰基化反应再与乙酰氨基丙二酸二乙酯偶联,还原苄位羰基,接下来进行溴代和还原反应,得到化合物6(如式4),具体反应如下:
a.将苯(化合物12),氯乙酰氯溶于无水二氯甲烷,冰浴下分批次加入无水三氧化铝,约1小时反应结束。将反应液倒入1mol/L的盐酸的冰水混合液中。萃取,干燥,蒸除反应液,得到化合物13。
b.将氢化钠溶解于四氢呋喃中,冰浴惰性气体保护将乙酰氨基丙二酸二乙酯的四氢呋喃溶液滴加入反应体系中,升至室温反应一段时间,继续冰浴加入碘化钠溶液,一段时间后再冰浴加入化合物13的四氢呋喃溶液,缓慢升至室温继续反应一段时间,萃取,蒸除溶剂,得化合物14。
c.将化合物14溶解在乙醇中,加入高氯酸与钯-碳,中压氢气反应,过滤萃取得化合物15。
d.将化合物15溶解于乙酸中,加入乙酸钠与液溴,反应一段时间后,萃取,蒸除溶剂11。
e.将化合物11溶解于乙醇中,冰浴加入三水合磷酸氢二甲水溶液,分批加入硼氢化钠,缓慢升至室温,反应结束后乙酸乙酯萃取,蒸除有机溶剂,精制得化合物6。
C.中间体6也可以由化合物14先经硼氢化钠还原得到关键中间体16,再氢解得到化合物17,然后将化合物17溴化得到。(如式5)
a.将化合物14溶解于乙醇中,冰浴加入饱和三水合磷酸氢二甲水溶液,分批加入硼氢化钠,缓慢升至室温,反应结束后蒸除有机溶剂,得关键中间体16。
b.将关键中间体16溶解与乙醇中,加入钯-碳和高氯酸,中压氢气下反应,萃取,蒸除溶剂,得化合物17。
c.将化合物17溶解于乙酸中,加入乙酸钠与液溴,反应一段时间后,萃取,蒸除溶剂,得到化合物6。
③将关键中间体5与化合物6溶解在水中,加入碳酸钾和钯催化剂,严格无氧条件下进行suzuki偶联反应,四小时后,放入冰水溶液中搅拌析晶2小时后过滤,经过进一步精制,得到化合物7。
④将化合物7溶于无水甲醇中,加入NaOH,加热回流6小时,降至室温搅拌约14小时,过滤,使用冰甲醇洗涤得到化合物8,即普赛莫德。
⑤将化合物8溶于乙醇-水溶液中,滴加浓盐酸至PH=3,加热回流2小时,析晶过滤,使用冰乙醇-水洗涤,得到化合物普赛莫德盐酸盐。
有益技术效果
新的合成方法具有以下优点:
①收率高:原反应路线为“线型”路线,经过9步反应收率为9.9%,新反应路线为“汇聚式”路线,收率提升至31.6%。
②产物纯度高:化合物7纯度与原路线相当,值得注意的是,本路线并未使用柱层析等方法进行纯化。
③三废少:本路线含有一至二步无水路易斯酸反应,且用量较少(每千克产物需要消耗
千克无水路易斯酸),对比原路线三次使用路易斯酸且用量较大(每千克产物需要消耗19.2千克无水路易斯酸),产生更少的工业三废;且整个路线中无需使用柱层析进行分离纯化,大大减少硅胶的使用量,更加绿色环保。
具体实施方式
制备例1
2-丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑的合成:
a.1-(4-溴苯基)-2-氯-1-酮(化合物2)的合成:将20.0g溴苯溶于二氯甲烷(200mL)中,置于三口瓶中外温冷却-5~5℃,将10.6mL氯乙酰氯溶于二氯甲烷 (50mL)中,搅拌下缓慢滴入三颈瓶中。保持低温,将20.4g无水氯化铝分三批次加入到反应瓶中(第一次加入7.0g,第二次加入7.0g,第三次加入6.4g)。1小时后反应基本完成,将反应液倒入250mL稀盐酸-冰水混合物中搅拌半小时至反应成浅黄绿色。使用二氯甲烷萃取(200mL×3),饱和食盐水洗涤(200mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂,得到2’-氯-4-溴乙酮(化合物2),产率为93.3%。HRMS(ESI) m/z=254.9184[M+Na]+
b.2-(4-溴苯基)-2-氧代乙基丁酸酯(化合物3)的合成:将10.0g化合物 3与4.9mL丁酸溶于80mL无水乙腈中,惰性气体保护条件下,将9.6mL三乙胺溶于20mL无水乙腈滴入反应瓶内,边加边搅拌,外温加热至80~100℃,反应约3 小时。加入水,使用乙酸乙酯萃取(80mL×3),使用饱和碳酸钠溶液洗涤(100mL ×1),饱和食盐水洗涤(100mL×1),无水硫酸钠干燥有机相,蒸除有机溶液,得到化合物3。化合物3有足够的纯度,直接投料下一步反应。HRMS(ESI)m/z= 285.0127[M+H]+
c.2-丙基-4-(4-溴苯基)噁唑(化合物4)的合成:将11.4g化合物3与8.6g 丁酰胺放置于反应瓶中,加入5.0mL三氟化硼乙醚络合物,惰性气体保护下,搅拌加热至130-150℃,反应约6小时。反应液冷却至60~70℃,加入30%甲醇-水溶液(100mL)再加入等体积的正庚烷,剧烈搅拌,将混合液使用正庚烷热萃取三次。有机层使用无水硫酸钠干燥,将有机层合并蒸干得到化合物4。加入乙醇 (100mL)和1%活性炭,加热到60℃30min,硅藻土趁热过滤,蒸除反应液。对化合物4进行检测,若不符合标准,再进行重结晶纯化,条件如下:使用50mL 80%乙醇-水进行重结晶,搅拌下缓慢降至室温析晶,搅拌30分钟后,将反应瓶放入冰水混合物中。两小时后,放入-20℃重结晶。过滤,使用50%冰冷的乙醇-水溶液洗涤,得化合物4,两步连投的产率约为67.9%。HRMS(ESI)m/z=266.0176[M+H]+
d.2-丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)噁唑(化合物5)的合成:将3g化合物4,2.9g双联频哪醇硼酸酯,3.3g醋酸钾与 554.7mg的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物放于250mL反应瓶中,加入DMF(20mL)溶解,惰性气体保护下,加热至80~90℃,反应约3-5h, 停止加热。冷却至室温,加入水,乙酸乙酯萃取(50mL×3),硅藻土过滤。蒸除有机溶剂,使用石油醚:乙酸乙酯=12:1过滤垫,蒸除有机溶剂,得关键中间体5,收率为87.0%,待投下一步。HRMS(ESI)m/z=314.1950[M+H]+
制备例2
N-(4-(4-溴苯基)-1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基)乙酰胺(化合物6)合成:
a.将31.6g碘、33.9g三苯基膦与22mg咪唑溶解于无水二氯甲烷(100mL)中,冰浴30分钟后,将20.0g对溴苯乙醇溶于无水二氯甲烷(50mL)中,快速滴加到反应瓶中。撤去冰浴,室温反应约6小时。蒸除二氯甲烷,将反应液转移到分液漏斗中,加入水-甲醇混合溶液(400mL,水:甲醇体积比为1:3),加入正庚烷萃取 (150mL×3),剧烈摇晃至整个体系为无色透明,合并有机层。无水硫酸钠干燥有机层,蒸除有机溶剂,得无色固体,即为化合物10,产物避光保存,产率为93.2%。
b.2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯(化合物11)的合成:将8.4g 乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解于40mL无水DMF中,冰浴使反应液温度达0~5℃,在惰性气体保护下分批加入2.1g氢化钠,保持温度不超过5℃。加入完毕撤去冰浴,室温继续搅拌反应约1~2小时。将10.0g化合物10溶解于无水DMF(10mL)中,冰浴下缓慢滴加入反应瓶中,滴加完成后撤去冰浴,升至室温,继续反应约2~3 小时。将反应液倒入分液漏斗内加入水,乙酸乙酯萃取(100mL×3),使用1mol/L 盐酸洗涤(100mL×1),饱和食盐水洗涤(100mL×1),干燥后蒸除有机溶剂,得到化合物11,产率为55.8%。HRMS(ESI)m/z=400.0746[M+H]+
c.N-(4-(4-溴苯基)-1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基)乙酰胺(化合物6) 合成:将5.0g化合物11溶于50mL乙醇中,加入饱和磷酸二氢钾的缓冲溶液,搅拌冷却到0~5℃。将硼氢化钠溶于氢氧化钠水溶液中,滴加至反应体系中,保持低温。滴加完毕后,继续冰浴1小时,室温反应过夜,TLC监测至原料消失。将反应液冷却至0~5℃,加入稀盐酸调剂PH=5~6,二氯甲烷萃取(60mL×3),饱和食盐水(50mL×1),加入无水硫酸钠干燥。蒸除有机溶剂得到化合物6粗品。加入 30mL正庚烷-甲基叔丁基醚体积比为5:1混合溶液打浆,过滤,得到精制化合物 6,收率85.9%。HRMS(ESI)m/z=316.0555[M+H]+
实施例1
N-(4-(4-溴苯基)-1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基)乙酰胺(化合物6)合成:
a.2-氯-1-苯基乙烷-1-酮(化合物13)的合成:将20.0g苯溶于二氯甲烷 (200mL)溶液中,置于三口瓶中外温冷却-5~5℃,搅拌下将22.4mL氯乙酰氯溶于二氯甲烷(50mL)中,缓慢滴入三颈瓶中。保持低温,将41.0g无水氯化铝分三批次加入到反应瓶中(第一次加入13.6g,第二次加入13.6g,第三次加入13.6g)。 1小时后反应基本完成,将反应液倒入300mL盐酸-冰水混合物中搅拌半小时至反应成浅黄绿色。二氯甲烷萃取分液(200mL×3),饱和食盐水洗涤(300mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸除有机溶剂,得到化合物13,产率为90.9%。HRMS(ESI) m/z=155.0256[M+H]+
b.2-乙酰氨基-2-(2-氧代-2-苯基乙基)丙二酸二乙酯(化合物14)的合成:将30.9g乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在四氢呋喃(200mL)中,冰浴,分三批加入 6.2g氢化钠保持体系温度在0~5℃。加入完成后,继续保持冰浴20min。缓慢升至室温,继续搅拌30min。在冰浴条件下加入碘化钠,撤去冰浴,搅拌20min。再在冰浴条件下快速滴加18.3g化合物13的四氢呋喃(50mL)溶液。加入完毕撤去冰浴。约6小时反应完成,将反应液倒入冰水中,使用乙酸乙酯萃取(200mL×3),1mol/L稀盐酸洗涤(200mL×1),饱和食盐水洗涤(200mL×1)。干燥后蒸除有机溶剂,得到化合物14粗品。加入正庚烷(150mL)打浆,过滤后干燥,得到化合物14,产率为85.2%。HRMS(ESI)m/z=336.1452[M+H]+
c.2-乙酰氨基-2-苯乙基丙二酸二乙酯(化合物15)的合成:将10.0g化合物 14溶解在乙醇(100mL)中,加入1.0g钯-碳和0.1mL高氯酸水溶液。中压氢化反应48-72小时。反应结束后使用硅藻土过滤,蒸除反应液,得到的化合物15粗品。将粗品使用50%甲醇-水重结晶。冰浴2小时析晶,过滤得到精制的化合物15,收率72.1%。HRMS(ESI)m/z=322.16483[M+H]+
d.2-乙酰氨基-2-(4-溴苯乙基)丙二酸二乙酯(化合物11)的合成:将化合物15的粗品直接溶解在乙酸(100mL)中,加入4.1g乙酸钠,加入1.8mL液溴, TLC监测反应,约6小时反应完成。反应液乙酸乙酯萃取(100mL×3),饱和碳酸钠洗涤(200mL×1),饱和食盐水洗涤(200mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸除有机溶剂。得到化合物11粗品,正庚烷打浆。产物使用50%乙醇-水重结晶,过滤得精制的化合物11,收率75.8%HRMS(ESI)m/z=400.0746[M+H]+
e.N-(4-(4-溴苯基)-1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基)乙酰胺(化合物6) 合成:将5.0g化合物11溶于50mL乙醇中,加入饱和磷酸二氢钾的缓冲溶液,搅拌冷却到0~5℃。将硼氢化钠溶于氢氧化钠水溶液中,滴加至反应体系中,保持低温。滴加完毕后,继续冰浴1小时,室温反应过夜,TLC监测至原料消失。将反应液冷却至0~5℃,加入稀盐酸调剂PH=5~6,二氯甲烷萃取(100mL×2),饱和食盐水洗涤(100mL×1),加入无水硫酸钠干燥。蒸除有机溶剂,得到化合物6粗品。加入正庚烷-甲基叔丁基醚体积比为5:1混合溶液(30mL)打浆,过滤,得到精制关键中间体6,收率85.9%。HRMS(ESI)m/z=316.0555[M+H]+
实施例2
N-(4-(4-溴苯基)-1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基)乙酰胺(化合物6)合成:
a.N-(1,4-二羟基-2-(羟甲基)-4-苯基丁-2-基)乙酰胺(关键中间体16) 的合成:将10.0g化合物14溶解在乙醇(100mL)中,冰浴下加入13.6g K2HPO4.3H2O 水溶液(20mL)。将10.2g NaBH4与1.0g氢氧化钠溶解在水(20mL)中,冰浴下缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后,继续冰浴1小时,缓慢升至室温。TLC监测,反应约18小时完成。反应结束后使用盐酸调节PH=1,不经过后处理直接进行下一步反应。HRMS(ESI)m/z=254.1392[M+H]+
b.N-(1-羟基-2-(羟甲基)-4-苯基丁-2-基)乙酰胺(化合物17)的合成:将前一步所得的反应液转移至氢化瓶中,加入1.0g钯-碳,保持体系酸性,氢气中压氢化(压力为40~55psi)。反应约16小时反应完成。过滤。使用氢氧化钠溶液调节pH至中性,蒸除反应液。二氯甲烷萃取(150mL×3),饱和食盐水洗涤(150mL ×1),干燥、蒸除有机溶剂,得到化合物17,直接投料下一步。HRMS(ESI) m/z=238.1440[M+H]+
c.N-(4-(4-溴苯基)-1-羟基-2-(羟甲基)丁-2-基)乙酰胺(化合物6) 合成:将化合物17的粗品直接溶解在乙酸(100mL)中,加入4.1g乙酸钠,加入 1.8mL液溴,TLC监测反应,约6小时反应完成。反应液乙酸乙酯萃取(150mL×3),饱和碳酸钠洗涤(150mL×1),饱和食盐水洗涤(150mL×1),无水硫酸钠干燥,蒸除有机溶剂。得到化合物6粗品,使用正庚烷打浆(30mL)。产物使用50%乙醇- 水(30mL)重结晶,过滤得精制的化合物6,三步总收率67.9%。 HRMS(ESI)m/z=316.0555[M+H]+
实施例3
2-乙酰氨基-2-{2-(4'-(2-丙基噁唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基}-1,3- 丙二醇(化合物7)的合成:将化合物5与化合物6置于反应溶剂中,加入钯催化剂和碱(3倍摩尔量),惰性气体保护下加热至70~90℃。继续反应2小时后,撤去加热,缓慢降至室温。放入冰水混合物中继续冷却析晶1-2小时,过滤,得化合物7的粗品,乙酸乙酯打浆(10mL),冷却析晶,过滤得精制化合物7。HRMS(ESI) m/z=423.2290[M+H]+
反应条件及结果详见表1
表1
实施例4
2-氨基-2-{2-(4'-(2-丙基噁唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基}-1,3-丙二醇(化合物8)的合成:将78.0g化合物8、780mL无水甲醇先后加入三口瓶中,搅拌下加入11.1g氢氧化钠,然后加热至回流6小时,TLC监测至原料反应完全。降至室温(约20℃),搅拌约14小时。抽滤,滤饼干燥后得到53.0g白色固体,用530mL甲醇回流2h,降温析晶(控制体系温度为0-5℃),抽滤,干燥,得到化合物9,收率73.3%。HRMS(ESI)m/z=381.2183[M+H]+
实施例5
2-氨基-2-{2-(4'-(2-丙基噁唑-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙基}-1,3-丙二醇盐酸盐(普赛莫德盐酸盐)的合成:将10.0g化合物加入到250mL三口圆底烧瓶中,加入乙醇100mL,滴加浓盐酸2.2mL直至体系pH 3-4,然后加热回流,过滤,除去不溶性杂质。降温结晶,控制体系0-5℃,搅拌2小时,过滤。滤饼用约 10mL 90%乙醇溶液洗涤,35-45℃下真空干燥至恒重,得到终产物,收率92.0%。 HRMS(ESI)m/z=381.2183[M+H]+。