CN109666030B - 一种催化不对称合成可待因和吗啡的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成可待因和吗啡的方法，包括如下步骤：(I)以3‑丁炔‑1‑醇为起始原料，合成化合物6：
(II)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到具有氢化二苯并呋喃结构的手性化合物7：
(III)化合物7经烯丙基化、臭氧氧化、傅克反应、环氧化反应、Wharton氧迁移反应、脱苄基、Mitsunobu反应、DMP氧化、硼氢化钠还原和伯奇还原的转化，得到可待因
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种合成可待因和吗啡的方法。
背景技术
吗啡(Morphine)是从鸦片(或罂粟)中分离得到的一种具有药用价值的复杂生物碱。它于1806年由德国化学家泽尔蒂纳分离得到，并被命名为吗啡。医学上，吗啡是一种麻醉剂及镇痛药物，其衍生物盐酸吗啡是临床上常用的麻醉剂，具有极强的镇痛作用，多用于创伤、手术、晚期癌症等引起的剧痛。吗啡及其衍生物是临床上解除剧烈疼痛的主要药物，是全世界使用量最大的强效镇痛剂。可待因(Codeine)，与吗啡共存于鸦片中，两者结构相似，但成瘾性小，副作用小，临床上用于治疗由于各种原因引起的剧烈干咳，同时可以缓解中等程度的疼痛。天然吗啡(Morphine)和可待因(Codeine)的分子结构和绝对构型如下所示：
目前获得吗啡和可待因的主要方法是从罂粟果实中提取。由于含量较高，通过大规模种植罂粟获得的吗啡和可待因基本上可以满足临床用药需求。但依靠分离获得的产物结构单一，科研人员只能基于吗啡骨架做一些简单修饰，无法得到多样化的吗啡类似物。众所周知，新药研发需要数量庞大的化合物库来满足后期的筛选优化工作。而从罂粟中分离得到的天然产物结构多样性极为有限，这在客观上限制了对吗啡研究的进一步发展。但全合成则没有这一局限。我们可以根据需要来合成各类多样的吗啡类似物，构建类似化合物库，进而满足新药活性筛选需求。同时我国人口众多，耕地资源十分有限，种植罂粟占用了大量的土地，这无疑给我们日益匮乏的环境资源增加了压力。因此，探索高效简短的合成吗啡的方法，尤其是催化不对称合成吗啡的方法，一直是化学家努力的方向。
鉴于以上原因，自上世纪五十年代以来，国内外已报道了几十篇吗啡的合成方法(参考综述类文献：T.Hudlicky，Synlett 2005，388-405；N.Chida，Top.Curr.Chem.2010，299，1-28；T.Hudlicky，Top Curr.Chem.2012，309，33-66；T.Hudlicky，Acc.Chem.Res.2015，48，674-687.)。但这些方法合成的大多是消旋的吗啡或其前体化合物。不对称全合成吗啡的方法主要是使用手性底物或手性辅基，而高效催化不对称的全合成方法较少。1997年，White课题组运用不对称催化氢化，经过28步转化，以94％的ee值，合成了(+)-可待因(J.D.White，J.Org.Chem.1997，62，5250-5251；)。2002年，Trost课题组从已知化合物(需要2步合成)出发，运用钯催化的不对称烯丙基化反应，经过15步转化，以96％的ee值，合成了(-)-可待因(B.M.Trost，J.Am.Chem.Soc.2002，124，14542-14543；)。
显然，目前报道的这些合成方法无法满足规模化生产的需要。因此，有必要发展更加高效合成光学纯吗啡和可待因的方法。
发明内容
针对背景技术中手性可待因全合成较为复杂的问题，本发明的目的在于提供一种更为简单的合成可待因和吗啡的方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种合成可待因的方法，包括如下步骤：
(I)以3-丁炔-1-醇为起始原料，合成化合物6：
(II)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到具有氢化二苯并呋喃结构的手性化合物7：
(III)化合物7经烯丙基化、臭氧氧化、傅克反应、环氧化反应、Wharton氧迁移反应、脱苄基、Mitsunobu反应、DMP氧化、硼氢化钠还原和伯奇还原的转化，得到可待因
上述合成可待因方法的具体步骤如下：
(1)先用卤化苄对3-丁炔-1-醇的羟基进行保护，之后与N-甲氧基-N-甲氨基甲酰氯发生酰基化反应得到化合物2，反应如下：
(2)化合物3与溴代乙醛缩二甲醇在碱性条件下反应得到化合物4，反应如下：
(3)化合物2与双联频哪醇硼酸酯、铜盐发生硼化反应，生成的粗产物与化合物4在钯催化剂的催化下发生Suzuki偶联反应得到化合物5，反应如下：
(4)化合物5先与甲基格氏试剂或甲基锂发生加成反应，然后酸水解得到化合物6，反应如下：
(5)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到手性化合物7，反应如下：
(6)化合物7在六甲基二硅基胺基锂或二异丙基胺基锂作用下，与烯丙基化试剂反应，得到化合物8，反应如下：
(7)化合物8用臭氧氧化，得到化合物9，反应如下：
(8)化合物9在酸性条件下发生分子内傅克反应，得到化合物10，反应如下：
(9)化合物10在碱性条件下与双氧水发生环氧化反应，得到化合物11，反应如下：
(10)化合物11在盐酸肼、三乙胺作用下，发生Wharton氧迁移反应，得到化合物12，反应如下：
(11)化合物12在二氯二氰基苯醌作用下脱除苄基保护基，得到化合物13，反应如下：
(12)化合物13在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的作用下与N-甲基对甲苯磺酰胺发生Mitsunobu反应，得到化合物14，反应如下：
(13)化合物14经过戴斯-马丁氧化剂氧化，硼氢化钠还原，得到化合物15，反应如下：
(14)化合物15通过伯奇还原发生分子内自由基环化，得到可待因，反应如下：
优选地，步骤(1)中，3-丁炔-1-醇在氢化钠的作用下与卤化苄反应，然后在正丁基锂的作用下与N-甲氧基-N-甲氨基甲酰氯反应得到化合物2；
步骤(2)中，由氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钾提供碱性条件，反应温度60-80℃；
步骤(3)中，所述铜盐为硫酸铜，所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，Suzuki偶联反应的温度为60-80℃；
步骤(4)中，所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或磺酸，酸水解的温度为30-50℃；
步骤(5)中，分子内Michael加成反应的温度为-40～30℃，脱水环化反应的温度为60～120℃，所述的酸为盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸；
步骤(6)中，所述的烯丙基化试剂为烯丙基溴、烯丙基碘或3，3-二甲基烯丙基溴；
步骤(7)中，臭氧氧化的温度为-80～-60℃；
步骤(8)中，由盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸提供所述的酸性条件；
步骤(9)中，由氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钾提供所述的碱性条件；
步骤(11)中，将化合物12溶于二氯甲烷，加入二氯二氰基苯醌和水，反应得到化合物13，反应温度为30～50℃；
步骤(14)中，将化合物15和叔丁醇加入碱金属的液氨溶液中，在-80～-60℃反应，得到可待因。
更优选地，所述的磺酸为对甲苯磺酸或甲磺酸；所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌或氯化铁；所述碱金属为锂、钠或钾。
优选地，所述的螺环胺催化剂为
其中，R为羟基保护基团。
一种合成吗啡的方法，包括：可待因在三溴化硼作用下，脱除甲基保护基，得到产物吗啡，反应如下：
一种催化不对称合成具有氢化二苯并呋喃结构的手性化合物的方法，包括：
优选地，所述分子内Michael加成反应的温度为-40～30℃，时间为1～96小时；所述脱水环化反应的温度为60-120℃，时间为1～5小时；所述的酸为盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸。
上述分子内Michael加成反应生成的中间体
无需分离，直接进行下一步反应。螺环胺催化剂的用量可控制在反应物
摩尔量的5％-30％，酸的用量可控制在反应物
摩尔量的5％-100％。
更优选地，所述羟基保护基团为苄基、乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基或叔丁基二甲基硅基，所述胺基基保护基团为烷基、苄基、乙酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，所述给电子基团为C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，所述吸电子基团为氟，氯，溴或三氟甲基。
本发明的上述各反应可以在卤代烷溶剂(如二氯甲烷，三氯甲烷，1，2-二氯乙烷)、1，4-二氧六环、四氢呋喃、苯类(如二甲苯、甲苯、苯、氯苯、氟苯)、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等有机溶剂中进行。
与现有合成方法相比，本发明的全合成方法更为简短，催化不对称合成氢化二苯并呋喃结构的反应具有对映选择性高、产率高等优点。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明的可待因和吗啡的全合成反应如下：
本发明螺环胺催化剂的制备过程可参考文献“A Spiro-PyrrolidineOrganocatalyst and Its Application to Catalytic Asymmetric Michael Additionfor the Construction of All-Carbon Quatemary Centers；Tu，Y.-Q.；Chem.Commun.2015，51，9979-9982.”
实施例1：化合物2的制备
将化合物1(3-丁炔-1-醇，10mL，132mmol)溶于100mL四氢呋喃中，0℃下依次加入氢化钠(60％，7.2g，180mmol)和苄溴(14.2mL，120mmol)，自然升至室温反应24h。然后将体系冷却至-78℃，加入n-BuLi(2.5M/L，57.6mL，144mmol)，1h后加入N-甲氧基-N-甲氨基甲酰氯(15.7mL，156mmol)，体系自然升温，反应30min。反应完成，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶柱层析纯化得到产物化合物2(无色油状物，27g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.27(m，5H)，4.55(s，2H)，3.73(s，3H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.69(t，J＝6.8Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.10，137.56，128.17，127.50，127.41，89.89，73.71，72.76，67.07，61.77，32.07，20.23；HRMS ESI Calcdfor C14H17NO3Na[M+Na]+：270.1101，Found：270.1096；
实施例2：化合物4的制备
室温下，将化合物3(
2-溴-6-甲氧基苯酚，19.5g，96mmol)溶于100mL N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸铯(37.4g，115mmol)和溴代乙醛缩二甲醇(17mL，144mmol)。体系升温80℃，反应8h。反应完成，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(100mL×6)，硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物4(无色油状物，27.4g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，4.05(d，J＝5.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.46(s，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.53，124.94，124.69，117.56，111.51，102.28，71.61，55.95，53.71；HRMS ESI Calcd for C11H15BrO4Na[M+Na]+：313.0046，Found：313.0047；
实施例3：化合物5的制备
将化合物2(6g，24.3mmol)、双联频哪醇硼酸酯(7.4g，29.1mmol)和五水硫酸铜(182mg，0.729mmol)溶于50mL四氢呋喃中，室温反应2h。反应混合物使用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，硫酸钠干燥，减压浓缩后的粗产物直接投下一步。将上述粗产物与化合物4(7.8g，26.7mmol)溶于50mL 1，4-二氧六环中，加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(266mg，0.365mmol)，70℃反应1h。反应混合物使用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×2)，硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物5(无色油状物，7.1g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.18(m，5H)，7.03(t，J＝7.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.40(s，1H)，4.67(t，J＝5.3Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.94(d，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.63(s，3H)，3.54(t，J＝6.7Hz，2H)，3.46-3.39(m，2H)，3.39(s，6H)，3.23(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.98，152.57，152.37，144.72，138.52，136.84，127.91，127.35，127.01，123.96，121.39，120.16，111.72，102.26，72.16，71.82，68.65，61.31，55.58，53.52，32.18，31.85；HRMS ESI Calcd for C25H33NO7Na[M+Na]+：482.2155，Found：482.2152；
实施例4：化合物6的制备
将化合物5(1g，2.18mmol)溶于15mL四氢呋喃中，0℃下加入甲基溴化镁(3M/L，1.45mL，4.36mmol)，30min后加入盐酸(4M/L，4mL，16mmol)。体系升温40℃，反应2h。反应混合物使用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×3)，硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝8∶1)得到产物化合物6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85-9.79(m，1H)，7.32-7.22(m，4H)，7.20-7.15(m，2H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，6.31(d，J＝11.9Hz，1H)，4.37(d，J＝1.3Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.54(t，J＝6.6Hz，2H)，3.35(t，J＝6.6Hz，2H)，2.26(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.67，198.57，153.67，151.58，144.61，138.35，136.16，128.70，128.16，127.50，127.33，124.40，121.28，112.23，77.53，72.38，68.51，55.59，32.75，32.16；HRMS ESI Calcd for C22H25O5[M+H]+：369.1697，Found：369.1700；
实施例5：化合物7的制备
将化合物6(5.07g，13.78mmol)溶于50mL甲苯中，加入螺环胺催化剂(
Cat.a，523mg，1.38mmol)，体系于-30℃下反应48h(分子内Michael加成生成中间体
)。再加入对甲苯磺酸(355mg，2.07mmol)，90℃反应2h。反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析后得到产物化合物7(无色晶体，3.18g，66％，＞99％ee)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，5H)，6.86(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74-6.65(m，2H)，6.06(d，J＝10.3Hz，1H)，5.36(d，J＝2.5Hz，1H)，4.42(q，J＝11.8Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.57-3.39(m，2H)，2.98(d，J＝16.4Hz，1H)，2.76(d，J＝16.5Hz，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.95(dt，J＝14.3，5.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ196.78，145.03，142.34，137.88，130.97，128.34，127.61，127.58，122.17，114.98，112.11，83.16，73.13，66.27，55.85，48.74，43.66，39.90；HRMS ESI Calcd for C22H22O4Na[M+Na]+：373.1410，Found：373.1411；[α]D 25＝-40°(c＝0.20，CHCl3)；
实施例6：化合物8的制备
将化合物7(2g，5.714mmol)溶于50mL四氢呋喃中，-78℃下加入六甲基二硅基胺基锂(1M/L，6.6mL，6.571mmol)，反应1h后，加入3，3-二甲基烯丙基溴(0.99mL，8.565mmol)，体系自然升至室温反应4h。待反应完成，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，饱和食盐水洗涤(20mL×3)，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物8(无色油状物，1.67g，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.17(m，10H)，6.96-6.74(m，5H)，6.73-6.61(m，3H)，6.07(d，J＝10.2Hz，1H)，6.00(d，J＝10.2Hz，1H)，5.33(d，J＝3.3Hz，1H)，5.16(d，J＝3.6Hz，1H)，5.03(t，J＝7.2Hz，1H)，4.81(t，J＝7.3Hz，1H)，4.44-4.30(m，4H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.59-3.46(m，2H)，3.39(dtd，J＝16.3，9.5，6.5Hz，2H)，2.94(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.40(dd，J＝11.2，3.7Hz，1H)，2.35-2.24(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，2.04(ddd，J＝20.5，13.3，6.1Hz，2H)，1.63(s，3H)，1.58(s，3H)，1.47(s，3H)，1.39(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ200.95，200.27，146.72，145.11，144.76，139.47，139.32，137.87，137.81，133.43，133.18，132.79，131.51，130.53，129.20，128.27，128.24，127.54，127.48，127.39，122.09，121.80，121.00，120.94，116.10，115.48，112.02，111.72，83.59，81.63，73.08，72.86，66.44，66.12，55.78，55.73，52.49，52.15，51.33，37.73，33.82，28.11，26.13，25.66，25.59，17.64，17.60；HRMS ESI Calcd for C27H30O4Na[M+Na]+：441.2042，Found：441.2031；[α]D 25＝-50°(c＝0.20，CHCl3).
实施例7：化合物9的制备
将化合物8(90mg，0.215mmol)溶于二氯甲烷中，-78℃下通入臭氧。待原料转化完全后，加入三苯基膦淬灭反应。反应混合物经硅胶柱层析纯化得到产物化合物9(无色油状物，56mg，67％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.73(d，J＝4.7Hz，1H)，9.71(d，J＝1.6Hz，1.6H)，7.36-7.24(m，10H)，7.23-7.16(m，3.3H)，6.98(dd，J＝10.2，4.8Hz，1.7H)，6.92-6.76(m，5.5H)，6.76-6.64(m，3.8H)，6.26(d，J＝10.2Hz，1.7H)，6.11(d，J＝10.2Hz，1H)，5.59(dd，J＝3.3，1.1Hz，1H)，5.18(d，J＝4.8Hz，1.7H)，4.48-4.39(m，2H)，4.32(q，J＝11.8Hz，3.4H)，3.90(s，5H)，3.86(s，3H)，3.61(ddd，J＝15.7，10.5，4.2Hz，2H)，3.54-3.36(m，6H)，3.29(dd，J＝16.3，9.6Hz，1H)，2.99(ddd，J＝17.0，10.7，1.8Hz，1.7H)，2.69(dd，J＝17.4，2.6Hz，1H)，2.38(dd，J＝17.0，2.5Hz，1.7H)，2.21-2.03(m，2.9H)，2.03-1.86(m，2.8H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ199.61，199.25，197.55，197.18，146.53，145.47，145.11，145.07，141.47，139.35，137.63，137.49，133.08，131.62，131.03，130.10，128.33，128.29，127.65，127.60，127.57，127.42，122.33，121.86，115.66，115.13，112.16，112.04，82.92，82.12，73.17，72.81，66.18，65.99，55.84，55.75，52.15，51.66，47.24，45.67，39.38，37.50，37.15，31.29；HRMS ESI Calcd for C24H24O5Na[M+Na]+：415.1521，Found：415.1511；[α]D 25＝-85°(c＝0.10，CHCl3)；
实施例8：化合物10的制备
将化合物9(735mg，1.885mmol)溶于15mL甲苯中，0℃下加入三氯化铝(220mg，1.885mmol)。体系自然升至室温，反应10h。反应混合物经减压浓缩后，硅胶柱层析纯化(PE∶EA＝10∶1)得到产物化合物10(无色油状物，430mg，61％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.36-7.26(m，4H)，6.71-6.63(m，3H)，6.55(d，J＝9.5Hz，1H)，6.16-6.07(m，2H)，5.68(d，J＝2.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝31.4，11.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.61(dt，J＝11.1，5.7Hz，1H)，3.54(ddd，J＝10.0，7.8，5.1Hz，1H)，3.38(d，J＝6.5Hz，1H)，2.11(ddd，J＝13.5，7.6，5.5Hz，1H)，1.95(dt，J＝14.6，5.5Hz，1H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ197.75，144.79，142.84，142.03，138.01，132.47，128.74，128.40，127.69，127.57，125.21，125.01，123.48，118.55，112.88，84.66，73.24，66.85，56.21，46.10，44.90，35.24；HRMS ESI Calcd for C24H24O5Na[M+Na]+：415.1521，Found：415.1511；HRMS ESI Calcd forC24H22O4Na[M+Na]+：397.1416，Found：397.1405；[α]D 25＝+28°(c＝0.10，CHCl3)；
实施例9：化合物11的制备
将化合物10(152mg，0.406mmol)溶于4mL乙腈中，0℃下加入35％的双氧水(175uL，2.03mmol)和10％的NaOH水溶液(325uL，0.812mmol)，自然升至室温反应0.5h。反应混合物减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物11(无色油状物，135mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.24(m，5H)，6.76-6.60(m，3H)，5.77(dd，J＝9.4，6.1Hz，1H)，5.61(s，1H)，4.48(s，2H)，3.87(s，3H)，3.74-3.67(m，2H)，3.58(dt，J.＝10.0，6.0Hz，1H)，3.54-3.46(m，1H)，3.31(d，J＝3.7Hz，1H)，2.09(t，J＝5.9Hz，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ205.22，144.31，138.02，128.35，127.58，127.15，126.62，123.77，123.14，118.87，112.90，83.88，73.28，67.00，58.19，56.10，55.58，50.63，45.46，35.71；HRMS ESI Calcd for C24H22O5Na[M+Na]+：413.1365，Found：413.1361；[α]D 18＝-58°(c＝0.20，CHCl3)；
实施例10：化合物12的制备
将化合物11(307mg，0.787mmol)溶于8mL乙腈中，加入盐酸肼(162mg，2.361mmol)和三乙胺(493uL，3.54mmol)，反应12h。反应混合物减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物12(无色油状物，186mg，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.23(m，5H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(d，J＝8.1Hz，1H)，6.41(dd，J＝9.5，1.5Hz，1H)，5.79(dd，J＝9.5，5.7Hz，1H)，5.71(dt，J＝10.3，2.9Hz，1H)，5.63-5.54(m，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.12(s，1H)，3.87(s，3H)，3.58-3.44(m，2H)，3.33-3.22(m，1H)，2.37(s，1H)，2.11-1.92(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ145.23，144.12，138.18，129.52，128.52，128.30，127.64，127.57，127.49，123.47，123.32，117.82，112.31，95.28，73.06，68.73，66.85，56.18，43.13，38.86，38.05；HRMS ESICalcd for C24H24O4Na[M+Na]+：399.1572，Found：399.1565；[α]D 24＝+98°(c＝0.20，CHCl3)；
实施例11：化合物13的制备
将化合物12(70mg，0.186mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入二氯二氰基苯醌(169mg，0.744mmol)和0.2mL水，50℃回流反应3h。待体系恢复室温，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL×3)，硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物13(无色油状物，25mg，47％)，回收原料化合物12(无色油状物，26.5mg，38％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.65(dd，J＝23.4，8.1Hz，2H)，6.43(d，J＝9.5Hz，1H)，5.83(dd，J＝9.5，5.7Hz，1H)，5.73(dt，J＝10.3，2.8Hz，1H)，5.62-5.54(m，1H)，4.87(d，J＝4.4Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，3.86(s，3H)，3.66-3.56(m，2H)，3.28-3.18(m，1H)，2.54(s，2H)，2.02(dt，J＝13.2，6.8Hz，1H)，1.97-1.86(m，1H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ145.36，144.36，129.36，128.40，127.92，127.41，123.86，123.35，118.15，112.99，95.53，68.64，59.41，56.39，43.37，41.42，39.51；HRMS ESI Calcd for C17H18O4Na[M+Na]+：309.1097，Found：309.1103；[α]D 24＝+95°(c＝0.15，CHCl3)；
实施例12：化合物14的制备
将化合物13(18.2mg，0.064mmol)溶于2mL甲苯中，0℃下依次加入N-甲基对甲苯磺酰胺(26mg，0.14mmol)，三苯基膦(39mg，0.15mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(24uL，0.15mmol)，自然升至室温反应12h。反应混合物直接经过硅胶柱层析纯化得到产物化合物14(无色油状物，14.5mg，50％)，回收原料化合物13(无色油状物，5.1mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，6.67(dd，J＝12.0，7.4Hz，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝9.5，1.6Hz，1H)，5.83(dd，J＝9.5，5.7Hz，1H)，5.73(dt，J＝10.3，2.9Hz，1H)，5.59(ddd，J＝10.3，3.2，2.0Hz，1H)，4.70(d，J＝4.5Hz，1H)，4.16-4.07(m，1H)，3.87(s，3H)，3.26-3.16(m，1H)，3.10-2.97(m，2H)，2.63(s，3H)，2.42(s，4H)，1.98(ddd，J＝13.4，9.5，6.4Hz，1H)，1.85(ddd，J＝13.4，9.5，6.6Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ145.32，144.10，143.27，134.54，129.63，128.67，128.26，127.92，127.30，127.25，123.85，123.24，118.12，112.68，94.93，68.54，56.22，46.07，43.17，38.75，36.44，34.80，21.46；HRMS ESI Calcd for C25H27NO5SNa[M+Na]+：476.1502，Found：476.1503；[α]D 25＝+55°(c＝0.20，CHCl3)；
实施例13：化合物15的制备
将化合物14(58mg，0.128mmol)溶于4mL干燥的二氯甲烷中，0℃下加入碳酸氢钠(54mg，0.64mmol)和DMP氧化剂(81mg，0.192mmol)，缓慢升至室温反应1h。再向体系中加入2mL无水甲醇，冷却至0℃，加入硼氢化钠(14.5mg，0.384mmol)反应10min。反应混合物加饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×1)，硫酸钠干燥，减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物15(无色油状物，53mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61(dd，J＝20.2，8.0Hz，2H)，6.51(d，J＝9.4Hz，1H)，6.01(dd，J＝9.3，6.5Hz，1H)，5.81(d，J＝10.1Hz，1H)，5.34-5.24(m，1H)，5.14(d，J＝6.2Hz，1H)，4.28(s，1H)，3.85(s，3H)，3.20(ddd，J＝15.1，9.9，5.5Hz，1H)，2.94(d，J＝3.1Hz，1H)，2.87-2.72(m，2H)，2.66(s，3H)，2.42(s，3H)，2.21-2.11(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ146.00，143.86，143.37，134.36，131.94，129.68，128.99，128.49，127.37，125.15，123.56，118.04，112.30，89.95，65.77，56.05，46.67，45.00，37.17，35.04，33.65，21.47；HRMS ESI Calcdfor C25H27NO5SNa[M+Na]+：476.1502，Found：476.1492；[α]D 25＝-110°(c＝0.10，CHCl3)；
实施例14：化合物16的制备
将化合物15(53mg，0.117mmol)溶于2mL干燥的四氢呋喃中，加入叔丁醇(87mg，1.17mmol)，上述混合物于-78℃下加至金属锂的液氨溶液中，待原料消失，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×1)，硫酸钠干燥，减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物16可待因(白色粉末，23.8mg，68％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，5.71(d，J＝9.9Hz，1H)，5.30(d，J＝9.9Hz，1H)，4.90(d，J＝5.7Hz，1H)，4.19(s，1H)，3.85(s，3H)，3.35(dd，J＝5.9，3.1Hz，1H)，3.05(d，J＝18.6Hz，1H)，2.70-2.65(m，1H)，2.59(dd，J＝12.2，4.3Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.40(td，J＝12.3，3.5Hz，1H)，2.30(dd，J＝18.6，6.2Hz，1H)，2.07(dt，J＝12.4，4.9Hz，1H)，1.88(d，J＝11.3Hz，1H)；13C NMR(150MHz，CDCl3)δ146.32，142.20，133.41，131.08，128.26，127.24，119.53，112.92，91.35，66.41，58.89，56.35，46.45，43.11，42.96，40.80，35.83，20.41；HRMS ESI Calcd for C18H22NO3[M+H]+：300.1594，Found：300.1585；[α]D 24＝-150°(c＝0.10，EtOH)；
实施例15：化合物17的制备
氩气保护下，将化合物16(10mg，0.033mmol)溶于1.5mL干燥的三氯甲烷中，室温下加入1M的三溴化硼溶液(200uL，0.2mmol)，反应20min，体系变淡红色浑浊液。再将体系冷却至0℃，加入氨水淬灭反应。反应混合物用含10％乙醇的二氯甲烷萃取(20mL×3)，硫酸钠干燥，减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物17吗啡(白色粉末，7.6mg，81％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.63(d，J＝8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，5.66(d，J＝9.6Hz，1H)，5.27(d，J＝9.9Hz，1H)，4.89(d，J＝6.4Hz，1H)，4.20(d，J＝3.3Hz，1H)，3.42(s，1H)，3.03(d，J＝18.6Hz，1H)，2.74(s，1H)，2.67(d，J＝9.2Hz，1H)，2.47(s，4H)，2.34(dd，J＝18.6，6.0Hz，1H)，2.12(td，J＝12.2，4.1Hz，1H)，1.88(d，J＝11.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ145.46，138.18，133.02，130.70，128.22，126.08，119.95，117.03，91.50，66.53，58.99，46.49，43.02，42.89，40.44，35.32，20.60；HRMS ESI Calcd for C17H20NO3[M+H]+：286.1438，Found：286.1438；[α]D 27＝-114°(c＝0.10，EtOH)；
实施例16：化合物7的制备
将化合物6(5.07g，13.78mmol)溶于50mL甲苯中，加入螺环胺催化剂(Cat.a，262mg，0.69mmol)，体系于30℃下反应1h，再加入三氯化铝(133mg，1mmol)，60℃反应3h。反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析后得到产物化合物7。
实施例17：化合物16的制备
将化合物15(53mg，0.117mmol)溶于2mL干燥的四氢呋喃中，加入叔丁醇(87mg，1.17mmol)，上述混合物于-78℃下加至金属钠的液氨溶液中，待原料消失，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。反应混合物用二氯甲烷萃取(30mL×3)，饱和食盐水洗涤(10mL×1)，硫酸钠干燥，减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化得到产物化合物16可待因。
实施例18
将化合物A(2-丁炔酸乙酯，1.12g，10mmol)溶于四氢呋喃中，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.94g，20mmol)，冷却至-40℃，加入异丙基氯化镁(2M/L，15mL，30mmol)，反应1h。反应完成，加水淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，饱和食盐水洗涤(100mL×6)，硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物B(无色油状物，1.15g，91％)。
用2-溴苯酚替代化合物3(2-溴-6-甲氧基苯酚)，按照实施例2的方法制得化合物C。
用化合物B和化合物C分别替代化合物2和化合物4，按照实施例3-4的方法制得化合物E。
将化合物E(218mg，1mmol)溶于50mL甲苯中，加入螺环胺催化剂(Cat.a，7.6mg，0.2mmol)，体系于-20℃下反应24h，再加入三氯化铝(133mg，1mmol)，80℃反应1h。反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析后得到产物化合物F(150mg，75％，＞99％ee)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.19-7.13(m，1H)，7.10(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，6.91(td，J＝7.4，0.9Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dd，J＝10.3，3.4Hz，1H)，6.12-6.04(m，1H)，4.96(dd，J＝3.4，1.2Hz，1H)，2.91(d，J＝16.4Hz，1H)，2.64(d，J＝16.3Hz，1H)，1.41(s，4H).13C NMR(151MHz，CDCl3)δ196.88，156.77，141.95，133.70，131.11，129.03，122.19，121.55，110.43，83.90，45.60，45.24，27.50.HRMS ESI Calcd for C13H12O2Na[M+Na]+：223.0730，Found：223.0719；[α]D 27＝-33°(c＝0.10，CHCl3)；
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种合成可待因的方法，包括如下步骤：
(I)以3-丁炔-1-醇为起始原料，合成化合物6：
(II)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到具有氢化二苯并呋喃结构的手性化合物7：
(III)化合物7经烯丙基化、臭氧氧化、傅克反应、环氧化反应、Wharton氧迁移反应、脱苄基、Mitsunobu反应、DMP氧化、硼氢化钠还原和伯奇还原的转化，得到可待因
2.根据权利要求1所述的合成可待因的方法，其特征在于，所述方法的具体步骤如下：
(1)先用卤化苄对3-丁炔-1-醇的羟基进行保护，之后与N-甲氧基-N-甲氨基甲酰氯发生酰基化反应得到化合物2，反应如下：
(2)化合物3与溴代乙醛缩二甲醇在碱性条件下反应得到化合物4，反应如下：
(3)化合物2与双联频哪醇硼酸酯、铜盐发生硼化反应，生成的粗产物与化合物4在钯催化剂的催化下发生Suzuki偶联反应得到化合物5，反应如下：
(4)化合物5先与甲基格氏试剂或甲基锂发生加成反应，然后酸水解得到化合物6，反应如下：
(5)化合物6先在螺环胺催化剂的催化下发生分子内Michael加成反应，再加入酸进行脱水环化反应，得到手性化合物7，反应如下：
(6)化合物7在六甲基二硅基胺基锂或二异丙基胺基锂作用下，与烯丙基化试剂反应，得到化合物8，反应如下：
(7)化合物8用臭氧氧化，得到化合物9，反应如下：
(8)化合物9在酸性条件下发生分子内傅克反应，得到化合物10，反应如下：
(9)化合物10在碱性条件下与双氧水发生环氧化反应，得到化合物11，反应如下：
(10)化合物11在盐酸肼、三乙胺作用下，发生Wharton氧迁移反应，得到化合物12，反应如下：
(11)化合物12在二氯二氰基苯醌作用下脱除苄基保护基，得到化合物13，反应如下：
(12)化合物13在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的作用下与N-甲基对甲苯磺酰胺发生Mitsunobu反应，得到化合物14，反应如下：
(13)化合物14经过戴斯-马丁氧化剂氧化，硼氢化钠还原，得到化合物15，反应如下：
(14)化合物15通过伯奇还原发生分子内自由基环化，得到可待因，反应如下：
3.根据权利要求2所述的合成可待因的方法，其特征在于：
步骤(1)中，3-丁炔-1-醇在氢化钠的作用下与卤化苄反应，然后在正丁基锂的作用下与N-甲氧基-N-甲氨基甲酰氯反应得到化合物2；
步骤(2)中，由氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钾提供碱性条件，反应温度60-80℃；
步骤(3)中，所述铜盐为硫酸铜，所述钯催化剂为四三苯基膦钯或[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，Suzuki偶联反应的温度为60-80℃；
步骤(4)中，所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，酸水解所用的酸为盐酸、硫酸或磺酸，酸水解的温度为30-50℃；
步骤(5)中，分子内Michael加成反应的温度为-40～30℃，脱水环化反应的温度为60～120℃，所述的酸为盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸；
步骤(6)中，所述的烯丙基化试剂为烯丙基溴、烯丙基碘或3,3-二甲基烯丙基溴；
步骤(7)中，臭氧氧化的温度为-80～-60℃；
步骤(8)中，由盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸提供所述的酸性条件；
步骤(9)中，由氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸铯或碳酸钾提供所述的碱性条件；
步骤(11)中，将化合物12溶于二氯甲烷，加入二氯二氰基苯醌和水，反应得到化合物13，反应温度为30～50℃；
步骤(14)中，将化合物15和叔丁醇加入碱金属的液氨溶液中，在-80～-60℃反应，得到可待因。
4.根据权利要求3所述的合成可待因的方法，其特征在于：所述的磺酸为对甲苯磺酸或甲磺酸；所述的路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、氯化锌或氯化铁；所述碱金属为锂、钠或钾。
5.根据权利要求1-3任一所述的合成可待因的方法，其特征在于：所述的螺环胺催化剂为
其中，R为羟基保护基团。
6.一种催化不对称合成具有氢化二苯并呋喃结构的手性化合物的方法，包括：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述分子内Michael加成反应的温度为-40～30℃，时间为1～96小时；所述脱水环化反应的温度为60-120℃，时间为1～5小时；所述的酸为盐酸、磺酸、硫酸、磷酸或路易斯酸。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述羟基保护基团为苄基、乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、三苯基硅基或叔丁基二甲基硅基，所述胺基基保护基团为烷基、苄基、乙酰基、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，所述给电子基团为C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，所述吸电子基团为氟，氯，溴或三氟甲基。
9.权利要求6所述方法在合成可待因和/或吗啡中的应用。
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