CN1869036A - 7－取代－3－氯吡咯并[3,4－b]吡啶化合物 - Google Patents
7－取代－3－氯吡咯并[3,4－b]吡啶化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及7－取代－3－氯吡咯并[3，4－b]吡啶化合物(式I)及其制备方法。由源于氨基酸的取代β－酮酸酯在碱作用下与2－chloro－N，N－dimethylamino trimethinium hexaflurophosphate salt环合后制备得到三取代的吡啶，经进一步还原和环合转化得到7－取代－3－氯－吡咯并[3，4－b]吡啶类化合物。该类化合物可能用作某些药物的合成中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一类杂环化合物，具体涉及7-取代-3-氯吡咯并[3，4-b]吡啶化合物及其制备方法。
背景技术
众所周知，杂环化合物是一大类常见的化合物，广泛存在于天然产物和合成产物中。它们即可作为直接的目标物，也可作为药物等的合成中间体。成千上万的杂环化合物得到合成并应用于各个研究领域。
在喹诺酮药物中，典型的C-7位取代基就是一类含氮原子的杂环，如取代的吡咯环、哌啶环、哌嗪环以及氮杂双环等等。构效关系表明，C-7位的杂环取代基在喹诺酮药物的药理、毒理、代谢等方面都起了关键作用。研究人员合成了很多不同结构的氮杂环并用于喹诺酮的合成中。
本发明设计了一类结构新颖的7-取代-3-氯-吡咯并[3，4-b]吡啶化合物(式I)，这类化合物未见文献报道，可能能作为一些药物，特别是喹诺酮药物的合成中间体。
对于这类吡咯并[3，4-b]吡啶化合物，一种有效且简捷的合成方法就是一步构建吡啶环，最后环合成吡咯环。文献报道了大量构建吡啶环的方法，其中Merk公司的研究人员在合成非甾体消炎药Etoricoxib时采用了以下合成方法(Ref：J.Org.Chem.2001，66(12)，4194)：
该方法能快速地构建三取代的吡啶环，且收率较高。采用酮与2-chloro-N，N-dimethylaminotrimethinium hexaflurophosphate salt(CDT-phosphate)反应，然后在氮源的条件下环合成吡啶环。我们将这种合成方法应用到这类吡咯并[3，4-b]吡啶化合物的合成中。
发明内容
本发明的目的旨在提供一类结构新颖的7-取代-3-氯-吡咯并[3，4-b]吡啶化合物
本发明的目的还提供了制备7-取代-3-氯-吡咯并[3，4-b]吡啶化合物的合成方法。
本发明提供的新型化合物具有下述式I的结构特征。
式I
其中R1＝C1～C3的烷基，R2＝氢原子或R3，(其中R3＝烷氧酰基保护基)。
本发明所述C1～C3的烷基具体是指甲基、乙基、正丙基或异丙基；烷氧酰基是指甲氧酰基
乙氧酰基
异丙氧基酰基
叔丁氧酰基(Boc)或苄氧酰基(Cbz)。
本发明提供的新型化合物具有下述式II结构特征：
式II
其中R2＝氢原子、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)保护基。
我们参考上述文献J.Org.Chem.2001，66(12)，4194的合成方法，采用β-酮酸酯进行环合得到含有多功能团的三取代吡啶，经进一步转化后就能合成目标化合物。
本发明提供的制备方法是由源于氨基酸的取代β-酮酸酯在碱作用下与CDT-phosphate进行环合后制备得到三取代的吡啶，然后经进一步还原和环合转化得到7-取代-3-氯-吡咯并[3，4-b]吡啶类化合物。
本发明所述式I化合物可通过下列反应获得：
其中R1＝C1～C3的烷基，R2＝氢原子或R3，其中R3＝烷氧酰基保护基。
具体的步骤为：
a、含有烷氧酰基保护的化合物(1)在羰基二咪唑(CDI)存在下与丙二酸单乙酯钾盐反应得到化合物(2)。所述的烷氧酰基特别是指叔丁氧羰基、苄氧羰基；
b、化合物(2)与2-chloro-N，N-dimethylamino trimethinium hexaflurophosphate salt(制备方法见上述参考文献)在碱作用下反应，然后在氮源的条件下环合得到化合物(3)。所述的碱是无机碱或有机胺，特别是指叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；所述的氮源为乙酸铵，甲酸铵或盐酸羟胺；
c、化合物(3)用还原剂还原得到化合物(4)。所述的还原剂特别是指硼氢化钠或硼氢化锂；
d、化合物(4)转化成磺酸酯，在碱条件下环合成化合物(5)。所述的磺酸酯特别是指甲烷磺酸酯或对甲苯磺酸酯；所述的碱是无机碱和有机碱，特别是指叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；
e、将化合物(5)脱除保护基得到化合物(6)。
本发明所述式II化合物可通过下列反应获得：
其中R3＝叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)。
具体的步骤为：
a、Boc或Cbz保护的丙氨酸(7)在CDI存在下与丙二酸单乙酯钾盐反应得到化合物(8)；
b、化合物(8)与2-chloro-N，N-dimethylamino trimethinium hexaflurophosphate salt(制备方法见上述参考文献)在碱作用下反应，然后在氮源的条件下环合得到化合物(9)。所述的碱是无机碱或有机胺，特别是指叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；
c、化合物(9)用还原剂还原得到化合物(10)。所述的还原剂特别是指硼氢化钠或硼氢化锂；
d、化合物(10)转化成磺酸酯，在碱条件下环合成化合物(11)。所述的磺酸酯特别是指甲烷磺酸酯或对甲苯磺酸酯；所述的碱是无机碱或有机碱，特别是叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠；
e、将化合物(11)脱除保护基得到化合物(12)。
本发明以廉价易得的氨基酸为起始原料，高效、高产率的合成了7-取代-3-氯-吡咯并[3，4-b]吡啶化合物。该类化合物能用作某些药物，特别是喹诺酮化合物的合成中间体。该类化合物与喹诺酮药物主环连接后能制备得到新的喹诺酮化合物，这些喹诺酮化合物具有抗菌活性。反应式如下：
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例一
1、4-叔丁氧酰基氨基-3-戊酮酸乙酯(化合物I-2)的合成
室温下，干燥三口瓶中，9.5g N-Boc-丙氨酸(0.05mol)溶于250mlTHF中，加入9.9gCDI(0.06mol)，室温搅拌1h，然后加入4.75g无水氯化镁(0.05mol)和8.5g丙二酸单乙酯钾盐(0.05mol)，50℃搅拌15h，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和1M盐酸，乙酸乙酯提取产物，得到11.1g产物(化合物I-2)(收率86％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.28(t，3H)，1.35(d，3H)，1.44(s，9H)，3.57(m，2H)，4.20(m，2H)，4.38(m，1H)
2、3-氯-6-[1-(叔丁氧酰基氨基)乙基]-5-吡啶羧酸乙酯(化合物I-3)的合成
10g化合物I-2(38.6mmol)溶于100ml无水THF中，冰浴冷却下加入4.65g叔丁醇钾(40.6mmol)，搅拌45min，然后加入4.65g DABCO(40.6mmol)和12.6g六氟磷酸盐(41mmol)，室温下搅拌3h，再加入9g乙酸铵，室温搅拌15h。柱层析得9.1g产物(化合物I-3)(收率72％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.40-1.44(m，15H)，4.42(q，2H)，5.67(m，1H)，8.17(s，1H)，8.62(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ14.14，22.78，28.41，48.43，62.07，79.14，125.15，130.05，137.98，150.59，155.03，160.88，164.61
ESI-MS(m/z)：329.0(M+H)+
3、3-氯-6-[1-(叔丁氧酰基氨基)乙基]-5-吡啶甲醇(化合物I-4)的合成
9.6g化合物I-3(29mmol)溶于140ml乙醇中，0℃下加入2.21gNaBH4(57.2mmol)，然后分批加入3.26gCaCl2(29mmol)加料完毕，继续在0℃搅拌1h，饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸去乙醇，乙酸乙酯提取，得粗品，柱层析得6.64g产物(化合物I-4)(收率79.3％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(s，9H)，1.44(d，3H)，4.05(m，1H)，4.51(m，1H)，4.93-5.08(m，2H)，5.52(m，1H)，7.70(s，1H)，8.46(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ21.22，28.33，46.38，61.24，80.20，130.58，134.04，136.70，147.65，155.85，157.80
ESI-MS(m/z)：287.0(M+H)+
4、3-氯-7-甲基-6-叔丁氧酰基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物I-5)的合成
6.5g化合物I-4(22.7mmol)溶于50ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下加入10ml三乙胺(71mmol)，缓慢滴加2ml甲烷磺酰氯(25mmol)，滴加完毕，室温下搅拌2h，反应液水洗，1M稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥，得5.7g产物(化合物I-5)(收率93.6％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(s，9H)，1.44(d，3H)，4.53(d，1H)，4.92(d，1H)，5.11(m，1H)，7.67(s，1H)，8.48(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ21.83，28.40，41.67，46.62，79.53，130.43，130.98，137.20，148.19，155.19，158.55
5、3-氯-7-甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物I-6)的合成
5g化合物I-5溶于溶于20ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，室温搅拌过夜，减压蒸去溶剂，氨水碱化至pH约12，乙酸乙酯提取产物，得2.9g产物(化合物I-6)，(收率92％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(d，3H)，4.22(dd，2H)，4.38(q，1H)，7.51(s，1H)，8.39(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ20.28，49.14，58.28，130.29，130.34，135.92，147.11，164.48ESI-MS(m/z)：169.0(M+H)+
实施例二
1、4-苄氧酰基氨基-3-戊酮酸乙酯(化合物II-2)的合成
室温下，干燥三口瓶中，11.2g N-Cbz-丙氨酸(0.05mol)溶于250mlTHF中，加入9.9gCDI(0.06mol)，室温搅拌1h，然后加入4.75g无水氯化镁(0.05mol)和8.5g丙二酸单乙酯钾盐(0.05mol)，50℃搅拌15h，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和1M盐酸，乙酸乙酯提取产物，得到12.0g产物(化合物II-2)(收率82％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(t，3H)，1.38(d，3H)，3.57(m，2H)，4.20(m，2H)，4.54(m，1H)，5.34(s，2H)，7.0-7.3(m，5H)
2、3-氯-6-[1-(苄氧酰基氨基)乙基]-5-吡啶羧酸乙酯(化合物II-3)的合成
11.0g化合物II-2(37.5mmol)溶于100ml无水THF中，冰浴冷却下加入2.76g乙醇钠(40.6mmol)，搅拌45min，然后加入4.65g DABCO(40.6mmol)和12.6g六氟磷酸盐(41mmol)，室温下搅拌3h，再加入9g乙酸铵，室温搅拌15h。柱层析得9.8g产物(化合物II-3)(收率72％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.30(t，3H)，1.58(d，3H)，4.42(q，2H)，5.60(m，1H)，5.73(s，2H)，7.0-7.3(m，5H)，8.17(s，1H)，8.62(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ14.15，21.57，42.76，60.98，65.88，124.64，127.24，128.25，129.37，129.74，135.57，141.28，152.82，156.78，161.53，166.42.
ESI-MS(m/z)：363.0(M+H)+
3、3-氯-6-[1-(苄氧酰基氨基)乙基]-5-吡啶甲醇(化合物II-4)的合成
9.0g化合物II-3(25mmol)溶于140ml乙醇中，0℃下加入1.90g NaBH4(50mmol)，然后分批加入2.78gCaC12(25mmol)加料完毕，继续在0℃搅拌1h，饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸去乙醇，乙酸乙酯提取，得粗品，柱层析得5.7g产物(化合物II-4)(收率71％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.56(d，3H)，4.78(m，2H)，5.56(m，1H)，5.70(s，2H)，7.0-7.3(m，5H)，7.65(s，1H)，8.38(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ21.32，46.31，61.45，65.97，127.89，129.21，129.83，130.56，135.98，141.53，142.52，149.17，156.28，163.40.
ESI-MS(m/z)：321.0(M+H)+
4、3-氯-7-甲基-6-苄氧酰基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物II-5)的合成
5.5g化合物II-4(17.2mmol)溶于50ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下加入9ml三乙胺(64mmol)，缓慢滴加1.6ml甲烷磺酰氯(20mmol)，滴加完毕，室温下搅拌2h，反应液水洗，1M稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥，得4.8g产物(化合物II-5)(收率92.4％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.41(d，3H)，4.58(d，1H)，4.86(d，1H)，5.22(m，1H)，5.72(s，2H)，7.17-7.36(m，5H)7.56(s，1H)，8.37(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ19.02，51.65，53.18，65.94，127.80，129.23，129.86，130.48，131.54，136.19，141.45，148.67，154.56，163.28.
ESI-MS(m/z)：303.0(M+H)+
5、3-氯-7-甲基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物I-6)的合成
4.5g化合物II-5(14.9mmol)溶于20ml甲醇中，加入0.5g 10％Pd-C，室温常压氢化过夜，过滤，滤液浓缩至干得2.38g产物(化合物I-6)，(收率95％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.47(d，3H)，4.22(dd，2H)，4.38(q，1H)，7.51(s，1H)，8.39(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ20.28，49.14，58.28，130.29，130.34，135.92，147.11，164.48
ESI-MS(m/z)：169.0(M+H)+
实施例三
1、4-乙氧酰基氨基-5甲基-3-己酮酸乙酯(化合物III-2)的合成
室温下，干燥三口瓶中，9.45g N-乙氧酰基缬氨酸(0.05mol)溶于250mlTHF中，加入9.9g CDI(0.06mol)，室温搅拌1h，然后加入4.75g无水氯化镁(0.05mol)和8.5g丙二酸单乙酯钾盐(0.05mol)，50℃搅拌15h，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和1M盐酸，乙酸乙酯提取产物，得到10.4g产物(化合物III-2)(收率80.3％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.30(m，6H)，2.58(m，1H)，3.57(m，2H)，4.22(m，4H)，4.40(m，1H)
2、3-氯-6-[1-(乙氧酰基氨基)-2-甲基丙基]-5-吡啶羧酸乙酯(化合物III-3)的合成
10g化合物III-2(38.6mmol)溶于100ml无水THF中，冰浴冷却下加入9.0gDABCO(80.0mmol)和12.6g六氟磷酸盐(41mmol)，室温下搅拌过夜，再加入9g乙酸铵，室温搅拌15h。柱层析得9.24g产物(化合物III-3)(收率73％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.28-1.33(m，6H)，2.58(m，1H)，4.10-4.25(m，4H)，5.60(m，1H)，8.13(s，1H)，8.58(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ13.85，14.14，17.85，33.76，48.43，58.74，62.07，125.15，130.05，137.98，150.59，155.03，160.88，164.61
ESI-MS(m/z)：329.0(M+H)+
3、3-氯-6-[1-(乙氧酰基氨基)-2-甲基丙基]-5-吡啶甲醇(化合物III-4)的合成
9.0g化合物III-3(27.4mmol)溶于140ml乙醇中，0℃下加入2.1gNaBH4(54mmol)，然后分批加入3.1gCaCl2(27mmol)加料完毕，继续在0℃搅拌1h，饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸去乙醇，乙酸乙酯提取，得粗品，柱层析得5.8g产物(化合物III-4)(收率74％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.28(q，3H)，2.59(m，1H)，4.12(t，2H)，4.93-5.08(m，2H)，5.58(m，1H)，7.75(s，1H)，8.68(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ13.80，17.82，33.90，46.41，58.83，61.02，131.68，134.86，136.05，147.64，155.98，158.03
ESI-MS(n/z)：287.0(M+H)+
4、3-氯-7-异丙基-6-乙氧酰基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物III-5)的合成
5.5g化合物III-4(19.2mmol)溶于50ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下加入9ml三乙胺(64mmol)，缓慢滴加1.6ml甲烷磺酰氯(20mmol)，滴加完毕，室温下搅拌2h，，反应液水洗，1M稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥，得4.4g产物(化合物III-5)(收率85.5％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.28(q，3H)，2.62(m，1H)，4.09(t，2H)，4.52(d，1H)，4.80(d，1H)，5.08(m，1H)，7.71(s，1H)，8.46(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ13.82，18.03，31.36，52.28，59.05，61.13，130.73，131.08，136.96，148.39，155.38，158.86
ESI-MS(m/z)：268.0(M+H)+
5、3-氯-7-异丙基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物III-6)的合成
4.0g化合物III-5溶于溶于10ml乙醇中，加入10ml 6M盐酸，回流反应6h，减压蒸去乙醇，氨水碱化至pH约12，氯仿提取产物，得2.52g产物(化合物III-6)，(收率86％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10(d，2×3H)，2.45(m，1H)，4.16(dd，2H)，4.29(m，1H)，7.36(s，1H)，8.28(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ18.04，30.17，49.14，58.28，130.29，130.34，135.92，147.11，164.48
ESI-MS(m/z)：197.0(M+H)+
实施例四
1、4-叔丁氧酰基氨基-5甲基-3-己酮酸乙酯(化合物IV-2)的合成
室温下，干燥三口瓶中，10.85gN-Boc-缬氨酸(0.05mol)溶于250mlTHF中，加入9.9gCDI(0.06mol)，室温搅拌1h，然后加入4.75g无水氯化镁(0.05mol)和8.5g丙二酸单乙酯钾盐(0.05mol)，50℃搅拌15h，减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯和1M盐酸，乙酸乙酯提取产物，得到11.9g产物(化合物IV-2)(收率83％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.28(t，3H)，1.44(s，9H)，2.58(m，1H)，3.57(m，2H)，4.22(q，2H)，4.40(m，1H)
2、3-氯-6-[1-(叔丁氧酰基氨基)-2-甲基丙基]-5-吡啶羧酸乙酯(化合物IV-3)的合成
11g化合物IV-2(38.5mmol)溶于100ml无水THF中，冰浴冷却下加入4.65g叔丁醇钾(40.6mmol)，搅拌45min，然后加入4.65g DABCO(40.6mmol)和12.6g六氟磷酸盐(41mmol)，室温下搅拌3h，再加入8g甲酸铵，室温搅拌15h。柱层析得10.3g产物(化合物IV-3)(收率75.5％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.38-1.40(m，12H)，2.58(m，1H)，4.40(q，2H)，5.58(m，1H)，8.17(s，1H)，8.62(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ14.14，17.85，28.41，33.76，48.43，62.07，79.14，125.15，130.05，137.98，150.59，155.03，160.88，164.61
ESI-MS(m/z)：357.0(M+H)+
3、3-氯-6-[1-(叔丁氧酰基氨基)-2-甲基丙基]-5-吡啶甲醇(化合物IV-4)的合成
9.5g化合物IV-3(26.7mmol)溶于140ml乙醇中，0℃下加入2.02gNaBH4(54mmol)，然后分批加入3.0g CaCl2(27mmol)加料完毕，继续在0℃搅拌1h，饱和氯化铵溶液淬灭反应，减压蒸去乙醇，乙酸乙酯提取，得粗品，柱层析得5.87g产物(化合物IV-4)(收率70％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.40(s，9H)，2.65(m，1H)，4.93-5.08(m，2H)，5.52(m，1H)，7.68(s，1H)，8.42(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ17.85，28.29，33.87，46.46，60.97，80.34，131.58，134.84，136.15，147.74，156.05，157.93
ESI-MS(m/z)：315.0(M+H)+
4、3-氯-7-异丙基-6-叔丁氧酰基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物IV-5)的合成
5.5g化合物IV-4(17.5mmol)溶于50ml干燥二氯甲烷中，冰浴冷却下加入8.5ml三乙胺(60mmol)，再加入4g对甲苯磺酰氯(21mmol)，室温下搅拌过夜，反应液水洗，1M稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，干燥，得4.61g产物(化合物IV-5)(收率89％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，2×3H)，1.41(s，9H)，2.65(m，1H)，4.50(d，1H)，4.85(d，1H)，5.11(m，1H)，7.62(s，1H)，8.38(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ18.03，28.40，31.36，41.59，46.71，79.63，130.73，131.08，136.96，148.39，155.38，158.86
5、3-氯-7-异丙基-吡咯并[3，4-b]吡啶(化合物III-6)的合成
4.5g化合物IV-5溶于溶于20ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，室温搅拌过夜，减压蒸去溶剂，氨水碱化至pH约12，氯仿提取产物，得2.68g产物(化合物III-6)，(收率90％)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10(d，2×3H)，2.45(m，1H)，4.16(dd，2H)，4.29(m，1H)，7.36(s，1H)，8.28(s，1H)
13C-NMR(CDCl3，75MHz)δ18.04，30.17，49.14，58.28，130.29，130.34，135.92，147.11，164.48
ESI-MS(m/z)：197.0(M+H)+。
Claims (9)
1.7-取代-3-氯吡咯并[3，4-b]吡啶化合物，其具有以下结构式I：
式I
其中R1＝C1～C3的烷基，R2＝氢原子或R3，其中R3＝烷氧酰基保护基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是烷氧酰基是指甲氧酰基
乙氧酰基
异丙氧基酰基
叔丁氧羰基或苄氧羰基。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构式II：
式II
其中R1＝甲基，R2＝氢原子、叔丁氧羰基或苄氧羰基保护基。
4.如权利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于合成路线如下：
其中R1＝C1～C3的烷基，R2＝氢原子或R3，其中R3＝烷氧酰基保护基，其具体合成步骤如下：
a、含有烷氧酰基保护的化合物(1)在羰基二咪唑存在下与丙二酸单乙酯钾盐反应得到化合物(2)；
b、化合物(2)与2-chloro-N，N-dimethylamino trimethinium hexaflurophosphate salt在碱作用下反应，然后在氮源的条件下环合得到化合物(3)；
c、化合物(3)用还原剂还原得到化合物(4)；
d、化合物(4)转化成磺酸酯，在碱条件下环合成化合物(5)；
e、将化合物(5)脱除烷氧酰基保护基得到化合物(6)。
5.如权利要求3所述的化合物的合成方法，其特征在于合成路线如下：
其中R3＝叔丁氧羰基、苄氧羰基；
其具体合成步骤如下：
a、叔丁氧羰基或苄氧羰基保护的丙氨酸(7)在羰基二咪唑存在下与丙二酸单乙酯钾盐反应得到化
合物(8)；
b、化合物(8)与2-chloro-N，N-dimethylamino trimethinium hexaflurophosphate salt在碱作用下反应，然后在氮源的条件下环合得到化合物(9)；
c、化合物(9)用还原剂还原得到化合物(10)；
d、化合物(10)转化成磺酸酯，在碱条件下环合成化合物(11)；
e、将化合物(11)脱除保护基得到化合物(12)。
6.如权利要求4或5所述的合成方法，其特征为所述的碱为叔丁醇钾、三乙胺、DABCO、氢化钠或乙醇钠。
7.如权利要求4或5所述的合成方法，其特征为所述的氮源为乙酸铵，甲酸铵或盐酸羟胺。
8.如权利要求4或5所述的合成方法，其特征为所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化锂。
9.如权利要求4或5所述的合成方法，其特征为所述的磺酸酯为甲烷磺酸酯或对甲苯磺酸酯。
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Cited By (12)
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| US20180002331A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Pfizer Inc. | 5,7-Dihydro-Pyrrolo-Pyridine Derivatives |
| CN109293567A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-01 | 上海睿腾医药科技有限公司 | 一种5-溴-2-甲基烟酸乙酯的合成方法 |
| US10301261B2 (en) | 2015-08-05 | 2019-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Substituted indoles as modulators of ROR-gamma |
| US10829481B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-11-10 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Benzimidazole derivatives as modulators of ROR-gamma |
| US10913739B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-02-09 | Vitae Pharmaceuticals, LLC (121374) | Inhibitors of RORγ |
| US11008340B2 (en) | 2015-11-20 | 2021-05-18 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Modulators of ROR-gamma |
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-
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Cited By (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10399976B2 (en) | 2014-02-03 | 2019-09-03 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US11535614B2 (en) | 2014-02-03 | 2022-12-27 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US9624217B2 (en) | 2014-02-03 | 2017-04-18 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US10047085B2 (en) | 2014-02-03 | 2018-08-14 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US10807980B2 (en) | 2014-02-03 | 2020-10-20 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US9266886B2 (en) | 2014-02-03 | 2016-02-23 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US9796710B2 (en) | 2014-10-14 | 2017-10-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US10087184B2 (en) | 2014-10-14 | 2018-10-02 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of RORγ |
| US9663515B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-05-30 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US9845308B2 (en) | 2014-11-05 | 2017-12-19 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Isoindoline inhibitors of ROR-gamma |
| US11001583B2 (en) | 2014-11-05 | 2021-05-11 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US10301261B2 (en) | 2015-08-05 | 2019-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Substituted indoles as modulators of ROR-gamma |
| US10829448B2 (en) | 2015-08-05 | 2020-11-10 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Substituted benzoimidazoles as modulators of ROR-γ |
| US11008340B2 (en) | 2015-11-20 | 2021-05-18 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Modulators of ROR-gamma |
| US10829481B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-11-10 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Benzimidazole derivatives as modulators of ROR-gamma |
| US9481674B1 (en) | 2016-06-10 | 2016-11-01 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma |
| US10604519B2 (en) * | 2016-07-01 | 2020-03-31 | Pfizer Inc. | 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives |
| US20180002331A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Pfizer Inc. | 5,7-Dihydro-Pyrrolo-Pyridine Derivatives |
| US11905284B2 (en) | 2016-07-01 | 2024-02-20 | Pfizer Inc. | 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives |
| US10913739B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-02-09 | Vitae Pharmaceuticals, LLC (121374) | Inhibitors of RORγ |
| US11186573B2 (en) | 2017-07-24 | 2021-11-30 | Vitae Pharmaceuticals, Llc | Inhibitors of ROR gamma |
| CN109293567A (zh) * | 2018-11-23 | 2019-02-01 | 上海睿腾医药科技有限公司 | 一种5-溴-2-甲基烟酸乙酯的合成方法 |
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| PB01 | Publication | ||
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