CN102952131B - 一种盐酸莫西沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料在溶剂中反应完全后，冷却，加入盐酸，调节pH值至4~6，搅拌析晶10分钟以上，之后再加入盐酸，调节pH值至0.5~2，降温至0℃~40℃，析晶、抽滤、洗涤、干燥制备盐酸莫西沙星的方法。该方法工艺简单、成本低、收率高、纯度高，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星（Moxifloxacin hydrochloride,1-环丙基-7-（S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基）-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐）是第四代氟喹诺酮类抗生素，因其抗菌谱广、耐药性低、抗菌作用强、半衰期长、光毒性低等优点，成为非常有效的抗感染剂。其结构式如下：
盐酸莫西沙星的原研厂家是德国Bayer公司，莫西沙星片于1996年6月最先在德国上市，商品名：Avelox；同年12月获美国FDA批准上市。2001年11月，盐酸莫西沙星氯化钠注射剂获美国FDA批准上市，2005年在中国上市，商品名：拜复乐。
中国专利CN1192440A公开了以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷为原料，在1,4-二氮杂双环[4.3.0]辛烷的催化下，在乙腈和二甲基甲酰胺中反应后再与浓盐酸反应，以乙醇后处理制备得到盐酸莫西沙星的制备方法，但该方法制备得到的盐酸莫西沙星杂质含量较多，若以色谱柱纯化，虽然制备得到的盐酸莫西沙星纯度较高，但反应的收率仅为40%。
WO2008059223A2公开了一种以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯与硼酸及丙酸酯反应制备得到其硼酸丙酯的螯合物，再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后以浓盐酸调pH值制备盐酸莫西沙星，但该方法因为硼酸丙酯螯合物的活性较低，反应的收率仅为50%。
EP1832587公开了一种以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉酸与氟化硼及ZSiR3(Z为Me3SiNH-或Cl-,R为碳链长度1-4的烷基或苯基)反应，再与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应制备莫西沙星的方法，但是由于ZSiR3价格昂贵，很难将其用于大规模工业化生产。
EP1992626公开了1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应得到莫西沙星，用L(+)-酒石酸或富马酸对莫西沙星进行手性拆分，除去（R,R）异构体杂质，得到相应的莫西沙星盐，室温下加入浓盐酸，过滤，干燥得到盐酸莫西沙星的方法，但该方法需要用到手性拆分，工艺较繁琐，且手性拆分浪费巨大，成本显著增加。
WO2005012285公开了一种将1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯（以下简称硼酸乙酯的螯合物）溶于乙腈中，加入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和三乙胺，回流反应后冷却, 直接加入甲醇，再加入盐酸调节pH值至0.5，放置、过滤，得到盐酸莫西沙星的方法。该方法制备得到的盐酸莫西沙星的总收率约为70.5%，但总杂含量较高，达到1.1%，同时，甲醇属于2005版药典规定的二类溶剂，存在生产劳动保护问题。为了进一步提高盐酸莫西沙星的纯度，减少总杂含量，WO2005012285还公开了一种硼酸乙酯的螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和三乙胺反应完全后，加入正己烷，以正己烷除杂、固化分散后，抽滤，将得到的中间体溶于乙醇中，加入盐酸，调节pH值至0.5，放置、过滤，得到盐酸莫西沙星的方法，虽然该方法制备得到的盐酸莫西沙星总杂含量较低，仅为2.8‰，但该方法的总收率也较低，仅约为63.9%。
现有技术中盐酸莫西沙星的制备方法收率均较低，有些实验方法存在所使用试剂昂贵、毒性较大、需手性拆分等成本高的问题，因此寻求一种工艺简单、成本低、收率高、纯度高，更适合工业化生产的盐酸莫西沙星的制备方法是十分重要的。
发明内容
本发明需要解决的技术问题之一是探寻一种工艺简单、成本低、收率高、纯度高的盐酸莫西沙星的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了下述技术方案。
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种工艺简单、成本低、收率高、纯度高，更适合工业化生产的盐酸莫西沙星的制备方法。
本发明的目的之一是提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行反应，反应完全，冷却，加入盐酸，调节pH值至4~6，搅拌析晶10分钟以上，优选20~30分钟，之后再加入盐酸，调节pH值至0.5~2，降温至0℃~40℃，优选为10℃~15℃，析晶、抽滤、洗涤、干燥。
本发明还进一步提供了1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于乙腈和三乙胺中进行反应的方法；其中所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1.0~1:1.5，优选为1:1.1；所述乙腈体积与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量之比为3:1~6:1，优选为4:1；所述三乙胺与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的摩尔比为1:1~2:1，优选为1.1:1；所述反应温度为40℃~80℃，优选为60℃~65℃。
本发明还进一步提供了1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中进行反应的方法；其中所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1.0~1:1.5，优选为1:1.1；所述乙腈的体积与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量之比为2:1~3:1 ，优选为2.5:1；所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量之比为1:1~1:2，优选为1.5:1；所述反应温度40℃~80℃，优选为60℃~65℃。
本发明申请人按照WO2005012285公开的方法，将硼酸乙酯的螯合物溶于乙腈中，再加入(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和三乙胺，回流反应后蒸出溶剂，加入甲醇，再加盐酸调pH值至0.5，放置、抽滤得盐酸莫西沙星，发现该方法总收率为70.5%，但得到的盐酸莫西沙星中总杂含量超过1%，同时，甲醇属于2005版药典规定的二类溶剂，存在生产劳动保护问题，为规避甲醇的使用，并进一步提高产品的纯度，本发明申请人按照WO2005012285公开的方法，在硼酸乙酯的螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和三乙胺反应完全后，加入正己烷除杂、固化分散得到中间体后再溶于乙醇中进行下一步反应，但加入正己烷后发现在瓶壁上会附着一些难以转移的杂质含量较高的油状物和呈粘稠状的产品，放弃转移这部分油状物和粘稠状产品，虽然使得制备得到的盐酸莫西沙星的纯度较高，但是反应的总收率仅有63.9%。若将油状物和粘稠状产品也溶于乙醇中进行下一步反应，产品的总收率虽然可达到70%，但盐酸莫西沙星产品中的总杂含量超过1%。同时，以正己烷除杂、固化分散出中间体的反应操作步骤繁琐，在大规模工业化生产中将耗费大量正己烷和乙醇，成本高。
为减少工业能耗，提高收率，降低工业生产的成本， 本发明申请人尝试在硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后，不加入正己烷或甲醇，而在硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后的容器中直接加入乙醇，并加入 HCl调节pH值至0.5~2,将析出的固体抽滤、洗涤、干燥，发现以该法制备得到的盐酸莫西沙星，总收率为67.8%，总杂含量达1%左右。
本申请发明人为降低得到的产品莫西沙星中的总杂质，尝试在硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后的容器中直接加入乙醇，并用HCl调节pH值至0.5~2,蒸干溶剂后在残余物中加入水，用氨水调节pH值至7.0~9，萃取后蒸干溶剂，残余物用乙醇溶解，再调节pH值至0.5~2，抽滤、洗涤、干燥，得到盐酸莫西沙星，总杂含量较小，但总收率仅有60%左右。
本申请发明人又尝试在硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后的容器中直接加入乙醇，并加入 HCl调节pH值至0.5~2，将析出的固体抽滤、洗涤、干燥，得到盐酸莫西沙星的粗品后再以一定比例的乙醇和水对产品进行精制，精制后的盐酸莫西沙星的总杂含量较小，但总收率仅为58%左右。
本发明申请人尝试改变硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应的溶剂，在原有溶剂乙腈的基础上加入一定比例的乙醇或甲醇，以使得溶剂对杂质的溶解和产品的析出产生与之前不同的效果，但是该法不但使得反应的总收率降低了5%~10%，同时对总杂量的降低没有发挥作用。
本发明申请人通过大量试验最后偶然发现硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷按一定比例在40℃~80℃的温度范围内反应完全后，在体系温度降至15℃~50℃后，不采用正己烷纯化并固化出中间产物，再加乙醇溶解并过滤掉不溶物的方法，也不加入甲醇过滤纯化，而是直接加入盐酸，先调节pH值至4-6，搅拌析晶10分钟以上，之后再加入盐酸，调节pH值至0.5-2，降温至0℃-40℃，析晶、抽滤、洗涤、干燥后，所得盐酸莫西沙星的总收率可达85%以上，且不经任何其它进一步精制纯化，其总杂量即可控制在5‰以内。当硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷按一定比例在55℃~65℃的温度范围内反应完全后，体系温度降至25℃-35℃，加入盐酸，调节pH值至4-6，搅拌析晶20-30分钟，之后再加入盐酸，调节pH值至0.5-2，析晶、抽滤、洗涤、干燥后，所得盐酸莫西沙星的总收率可达90%以上，最高收率可达95%以上，且不经任何其他进一步精制纯化，其总杂量即可控制在3‰以内。
本发明申请人在试验中发现，在反应中分两次加入盐酸，分两次析晶，且先加入盐酸调节pH值至4-6，搅拌析晶10分钟以上，优选20-30分钟，之后再加入盐酸调节pH值至0.5-2，降温至10-40℃，析晶的这一过程是反应提高收率，降低总杂含量的关键步骤。在加入盐酸调节pH值至4-6时，在搅拌过程中溶液逐渐由澄清转为慢慢有晶体析出，如果此时析晶10-60分钟后即抽滤，以乙醇洗涤、干燥，得终产物，而不再第二次加入盐酸调节pH值至0.5调节pH值至4-6，虽然所得产品盐酸莫西沙星纯度高，所含杂质的总量小于3‰，但所得盐酸莫西沙星的收率仅为40%-50%, 同时，本申请发明人发现第一次加入盐酸后的搅拌析晶时间与反应最后所得产品的质量相关。如果第一次加入盐酸, 搅拌析晶的时间少于10分钟，在第二次加入盐酸，搅拌析晶后，杂质的含量大于5‰，当搅拌时间在20-30分钟时，若同时选择该制备工艺中其他的优选条件，即可最后得到杂质含量小于3‰的盐酸莫西沙星，过长的搅拌析晶时间对析晶收率和纯度无较大影响。同时，本发明申请人还发现硼酸乙酯的螯合物与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应后的冷却温度与最后所得到的盐酸莫西沙星的纯度和总杂含量相关。当冷却温度低于15℃或高于50℃，均会导致最后所得到的盐酸莫西沙星中的总杂含量大于5‰，而当冷却温度在25℃-35℃之间时，同时选择该制备工艺中的其他优选条件，可以得到总杂含量小于3‰的盐酸莫西沙星。
同时，本发明申请人在试验中发现当第二次加入盐酸后，调节pH值至0.5-2后，析晶温度低于0℃或高于40℃时，均可导致最终得到的盐酸莫西沙星中的有关物质的含量升高，而当析晶温度在0℃-40℃之间时，既能保证有关物质含量较低，总杂量控制在5‰以内，又能使得最终得到的盐酸莫西沙星产品收率较高，而当析晶温度在10℃-15℃之间时，若同时选择该制备工艺中其他的优选条件，最终所得到的盐酸莫西沙星中的总杂量小于3‰。
本发明申请人还发现硼酸乙酯的螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷溶于乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中或溶于乙腈和三乙胺中反应，若反应温度低于40℃，则反应基本不会进行，反应可在40℃~80℃之间发生，当反应温度在60℃-65℃之间，同时选择该制备工艺中的其他优选条件，得到的终产品中的有关物质含量可小于3‰.
本发明申请人发现硼酸乙酯的螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的反应中，若以乙腈和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，当乙腈的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量在2:1~3:1的范围内，且N,N-二甲基甲酰胺的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量在1:1~2:1的范围内时，溶剂对硼酸乙酯的螯合物溶解充分，反应正常进行。当乙腈的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量小于2时，乙腈和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂不能完全充分的溶解硼酸乙酯的螯合物，而当乙腈的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量大于3时，反应的收率低于85%，当乙腈的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量为2.5时，乙腈对硼酸乙酯的螯合物的溶解效果最好。同时，本申请发明人发现N,N-二甲基甲酰胺的加入量与反应所产生的杂质量相关。当N,N-二甲基甲酰胺的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量小于1或大于2时，所得盐酸莫西沙星的总杂量会大于5‰，而当N,N-二甲基甲酰胺的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量为1.5:1时，同时选择其他的优选的加入盐酸的搅拌析晶条件，可以制备得到总杂含量小于3‰的盐酸莫西沙星。
本发明申请人发现硼酸乙酯的螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的反应中，若以乙腈和三乙胺为反应溶剂时，当乙腈的体积：硼酸乙酯的螯合物的质量在3:1~6:1的范围内时，且三乙胺与硼酸乙酯的螯合物的摩尔比为1:1-2:1时，溶剂对硼酸乙酯的螯合物溶解充分，反应正常进行。在当三乙胺与硼酸乙酯的螯合物的摩尔比小于1:1时，所得盐酸莫西沙星的总杂量超过1%，当三乙胺与硼酸乙酯的螯合物的摩尔比大于2:1时，反应过程加入的碱量过多，调pH值时会消耗过多的盐酸，但对产品的质量和收率并无影响。故三乙胺与硼酸乙酯的螯合物的摩尔比为1:1-2:1，当三乙胺与硼酸乙酯的螯合物的摩尔比为1.1:1，同时选择其他的优选的加入盐酸的搅拌析晶条件成品的收率较高，且总杂可以控制在3‰以下。
本发明申请人发现硼酸乙酯的螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的反应摩尔比值在1:1-1:1.1的范围内反应可以进行，并且杂质可以控制在5‰以下，但收率略低，约为80%-90%；在摩尔比为1:1.1-1:1.5范围内反应可以进行，并且杂质可以控制在5‰以下，反应较快，1-1.5小时可以反应完全，收率90%左右，但因侧链价格较高，综合考虑经济因素和质量因素，硼酸乙酯的螯合物和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的反应摩尔比值优选为1:1.1。
本发明申请人在试验中发现在第二次加入盐酸，调节pH值至0.5-2，降温后析晶时间若小于1小时，析晶不完全，收率降低，析晶时间大于3小时，会导致部分杂质也相应析出，影响盐酸莫西沙星成品的质量。由于醇类和水对盐酸莫西沙星的杂质溶解性较好，且醇类易于干燥，所以选择醇类作为析晶、抽滤后洗涤所用的溶剂。由于乙醇相对易挥发，且毒性小，人体安全性好，故优选乙醇为第二次加入盐酸析晶、抽滤后洗涤所用的溶剂。
对比实施例
对比例1：按照WO2005012285中公开的方法制备盐酸莫西沙星：
将硼酸乙酯的螯合物130g溶于650ml乙腈中，再加入47g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和72.9g三乙胺，在回流温度下反应1小时，再将反应体系冷却到40℃，在40℃以下将反应溶剂蒸干，加入200ml正己烷，室温下放置1小时，抽滤，得到固体（在反应瓶的瓶壁上有为固化的粘稠油状物），用正己烷洗涤滤饼，45℃～50℃下干燥，得到中间体115g。将中间体115g溶于600ml乙醇中，室温下搅拌30 分钟，滤除掉不溶物。室温下加入盐酸，调节pH值至0.5, 2小时后，降温至0℃～5℃，2小时后，抽滤，用50ml乙醇洗涤，50℃～55℃下干燥，得盐酸莫西沙星产品86g,总收率63.9%，总杂含量2.8‰。
对比例2：按照WO2005012285中公开的另一方法制备盐酸莫西沙星：
将硼酸乙酯的螯合物130g溶于650ml乙腈中，加入47g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和72.9g三乙胺, 在回流温度下反应1小时，再将反应体系冷却到室温。室温下加入600ml甲醇，30分钟后，滤除掉不溶物，加入57.5g盐酸调节pH值至0.5，在20℃～25℃下放置2小时，降温至0℃，在0℃～5℃下放置2小时，产品抽滤，50ml甲醇洗涤，50℃～55℃下干燥，得盐酸莫西沙星94.9g，总收率70.5%，总杂含量1.1%。
对比例3：
将硼酸乙酯的螯合物130g溶于650ml乙腈中，加入47g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和72.9g三乙胺, 在回流温度下反应1小时，再将反应体系冷却到室温。室温下加入600ml乙醇, 加入盐酸调节pH值至0.5，在20℃～25℃下放置2小时，降温至0℃，在0℃～5℃下放置2小时，产品抽滤, 50ml乙醇洗涤，50℃～55℃下干燥，得盐酸莫西沙星91.2g，总收率67.8%，总杂含量1.2%。
对比例4：
将硼酸乙酯的螯合物130g溶于650ml乙腈中，加入47g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和72.9g三乙胺, 在回流温度下反应1小时，再将反应体系冷却到40℃，在40℃以下将反应溶剂蒸干。蒸干溶剂后在残余物中加入500ml水，用氨水调节pH值至7.0~9，用200ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，蒸干溶剂，残余物用乙醇溶解，加入盐酸调节pH值至0.5，在20℃～25℃下放置2小时，降温至0℃，在0℃～5℃下放置2小时，产品抽滤, 50ml乙醇洗涤，50℃～55℃下干燥，得盐酸莫西沙星80g，总收率59.4%，总杂含量2.7‰。
对比例5：
将硼酸乙酯的螯合物130g溶于650ml乙腈中，加入47g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0壬烷和72.9g三乙胺, 在回流温度下反应1小时，再将反应体系冷却到室温。室温下加入600ml乙醇, 加入盐酸调节pH值至0.5，在20℃～25℃下放置2小时，降温至0℃，在0℃～5℃下放置2小时，产品抽滤, 50ml乙醇水洗，50℃～55℃下干燥，得盐酸莫西沙星87g。用400ml50%的乙醇和水溶液将粗品加热溶解，在溶清状态保持30分钟，降温析晶，在0℃～5℃保持2小时。产品抽滤, 50ml乙醇水洗，50℃～55℃下干燥，得盐酸莫西沙星79g，总收率58.7%。总杂含量4.1‰。
对比例6
将硼酸乙酯的螯合物130g溶于650ml乙腈和200ml甲醇中，加入47g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0壬烷和72.9g三乙胺, 在回流温度下反应1小时，再将反应体系冷却到室温。加入盐酸调节pH值至0.5，在20℃～25℃下放置2小时，降温至0℃，在0℃～5℃下放置2小时，产品抽滤, 50ml甲醇洗涤，50℃～55℃下干燥，得盐酸莫西沙星73g，收率54.2%，总杂含量1.5%。
结论：按上述对比例制备的盐酸莫西沙星收率较低或总杂含量超过1%，因此需要寻求一种工艺简单、成本低、收率高、纯度高，更适合工业化生产的盐酸莫西沙星的制备方法
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
将248.6g硼酸乙酯的螯合物和81.6g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.1）溶于994.4mL乙腈（248.6*4）和90.2mL三乙胺（摩尔比为1：1.1）,60℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到25℃，加入盐酸，调节pH至6，搅拌析晶20分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为2。降温至15℃，搅拌析晶1小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品237.3g，收率92.2%，总杂量2.5‰。
实施例2
将497.2g硼酸乙酯的螯合物和163.1g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.1）溶于1988.8mL乙腈（497.2*4）和180.4ml三乙胺（摩尔比为1:1.1）,65℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到35℃，加入盐酸，调节pH至4，搅拌析晶30分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为0.5。降温至10℃，搅拌析晶3小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品489.5g，收率95.1%,总杂量2.7‰。
实施例3
将248.6g硼酸乙酯的螯合物和81.6g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.1）溶于994.4mL乙腈（248.6*4）和90.2mL三乙胺（摩尔比为1:1.1）,62℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到30℃，加入盐酸，调节pH至5，搅拌析晶25分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为1。降温至12℃，搅拌析晶2小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品241.4g，收率93.8%,总杂量2.3‰。
实施例4
将497.2g硼酸乙酯的螯合物和163.1g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1）溶于1491.6mL乙腈（497.2*3）和164mL三乙胺（摩尔比为1:1）,40℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到15℃，加入盐酸，调节pH至5，搅拌析晶25分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为1。降温至0℃，搅拌析晶2小时。抽滤、抽干、冷甲醇醇洗涤。干燥得产品459.1g，收率89.2%,总杂量4.3‰。
实施例5
将248.6g硼酸乙酯的螯合物和 89g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.2）溶于1491.6mL乙腈（248.6*6）和123mL三乙胺（摩尔比为1:1.5）,80℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到50℃，加入盐酸，调节pH至5，搅拌析晶10分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为1。降温至40℃，搅拌析晶2小时。抽滤、抽干、冷异丙醇洗涤。干燥得产品219.3g，收率85.2%,总杂量4.7‰。
实施例6
将373g硼酸乙酯的螯合物和 166.8g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.5）溶于1865mL乙腈（373*5）和246mL三乙胺（摩尔比为1:2）,55℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到40℃，加入盐酸，调节pH至5，搅拌析晶40分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为1。降温至20℃，搅拌析晶2小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品336.7g，收率87.2%,总杂量4.7‰。
实施例7
将248.6g硼酸乙酯的螯合物和81.6g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.1）溶于1057.5mL乙腈（248.6*2.5）和373mLN,N-二甲基甲酰胺（248.6*1.5）,60℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到25℃，加入盐酸，调节pH至4，搅拌析晶20分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为0.5。降温至10℃，搅拌析晶3小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品245g，收率95.2%,总杂量2.8‰。
实施例8
将497.2g硼酸乙酯的螯合物和163.1g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.1）溶于1243mL乙腈（497.2*2.5）和746mLN,N-二甲基甲酰胺（497.2*1.5）,65℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到35℃，加入盐酸，调节pH至6，搅拌析晶30分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为2。降温至15℃，搅拌析晶1小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品465.3g，收率90.4%,总杂量2.5‰。
实施例9
将497.2g硼酸乙酯的螯合物和163.1g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.1）溶于1243mL乙腈（497.2*2.5）和746mLN,N-二甲基甲酰胺（497.2*1.5）,63℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到30℃，加入盐酸，调节pH至5，搅拌析晶25分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为1。降温至13℃，搅拌析晶2小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品476.6g，收率92.6%,总杂量2.5‰。
实施例10
将248.6g硼酸乙酯的螯合物和 89g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.2）溶于547mL乙腈（248.6*2.2）和300mLN,N-二甲基甲酰胺（248.6*1.2）,55℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到40℃，加入盐酸，调节pH至5，搅拌析晶10分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为0.5。降温至0℃，搅拌析晶3小时。抽滤、抽干、冷甲醇洗涤。干燥得产品219.3g，收率85.2%,总杂量4.8‰。
实施例11
将248.6g硼酸乙酯的螯合物和74.1g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1）溶于497.2mL乙腈（248.6*2）和248.6mLN,N-二甲基甲酰胺（1:1）,80℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到50℃，加入盐酸，调节pH至5，搅拌析晶40分钟，慢慢滴加盐酸调PH值为1。降温至40℃，搅拌析晶2小时。抽滤、抽干、冷异丙醇洗涤。干燥得产品224.4g，收率85.4%,总杂量4.5‰。
实施例12
将373g硼酸乙酯的螯合物和 166.8g(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷（摩尔比为1:1.5）溶于1119mL乙腈（373*3）和746mLN,N-二甲基甲酰胺（摩尔比为1:2）,40℃反应，TLC检测反应进程，确定反应终点。反应完全，冷却到15℃，加入盐酸，调节pH至6，搅拌析晶2小时，慢慢滴加盐酸调PH值为1。降温至12℃，搅拌析晶2小时。抽滤、抽干、冷乙醇洗涤。干燥得产品224.4g，收率87.2%,总杂量4.7‰。
Claims (2)
1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在溶剂中进行反应，反应完全，冷却，加入盐酸，调节pH值至4~6，搅拌析晶10分钟以上，之后再加入盐酸，调节pH值至0.5~2，降温至0℃~40℃，析晶、抽滤、洗涤、干燥；其中所述溶剂为乙腈和三乙胺或乙腈和N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为40℃~80℃，反应完全后的冷却温度为15℃~50℃；且所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的摩尔数：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1.0~1:1.5；以乙腈和三乙胺为溶剂时，乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量=3:1~6:1，三乙胺与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的摩尔比为1:1~2:1；以乙腈和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时，乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量=2:1~3:1，N,N-二甲基甲酰胺的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的螯合物的质量=1:1~2:1。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于加入盐酸，调节pH值至4~6，搅拌析晶的时间为20-30分钟。
3. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于加入盐酸，调节pH值至0.5~2，降温至10℃~15℃。
4. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的摩尔数：(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的摩尔比为1:1.1。
5. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于以乙腈和三乙胺为溶剂时，乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量为4:1；三乙胺与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的摩尔比为1.1:1。
6. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于以乙腈和N,N-二甲基甲酰胺为溶剂时，乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量为2.5:1；N,N-二甲基甲酰胺的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的螯合物的质量为1.5:1。
7. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行反应的反应温度为60℃~65℃。
8. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应完全后的冷却温度为25℃~35℃。
9. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷反应完全后，将溶液温度冷却至25℃~35℃，用盐酸调节pH值至4~6，搅拌析晶20~30分钟后，再加入盐酸调节pH值至0.5~2，降温至10℃~15℃，析晶1~3小时，过滤、洗涤、干燥得盐酸莫西沙星。
10. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的反应摩尔比为1:1.0~1:1.5，在乙腈和三乙胺中反应，其中乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量=3:1~6:1；三乙胺与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的摩尔比为1:1~2:1，反应温度为40℃~80℃，反应完全，冷却至15℃~50℃。
11. 根据权利要求10所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷按摩尔比为1:1.1，在乙腈和三乙胺中反应，其中乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量为4:1；三乙胺与1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的摩尔比为1.1:1，反应温度为60℃~65℃，反应完全，冷却至25℃~35℃。
12. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的反应摩尔比为1:1.0~1:1.5，在乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中反应，乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量=2:1~3:1；N,N-二甲基甲酰胺的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的螯合物的质量=1:1~2:1,反应温度为40℃~80℃，反应完全，冷却至15℃~50℃。
13. 根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于所述1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷按摩尔比为1:1.1，在乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中反应，乙腈的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的质量为2.5:1；N,N-二甲基甲酰胺的体积：1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸-03,04-二醋酸合硼酯的螯合物的质量为1.5:1，反应温度为60℃~65℃，反应完全，冷却至温度25℃~35℃。
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