CN113135854A - 甲磺酸培氟沙星的合成方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，公开了一种甲磺酸培氟沙星的合成方法及应用。所述合成方法是通过二甲基((7‑氯‑6‑氟‑1‑甲基‑4‑羰基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑羰基)氧代)硼烷二羧酸酯和N‑甲基哌嗪采用一锅法利用酸性水解制备甲磺酸培氟沙星，可以进一步缩减工艺流程，降低了强碱对设备和操作人员的腐蚀和侵害。本发明适用于合成甲磺酸培氟沙星，所合成的甲磺酸培氟沙星用于制备甲磺酸培氟沙星注射液。

Description

甲磺酸培氟沙星的合成方法和应用

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种喹诺酮类抗菌药物的合成方法及应用,具体地说是一种甲磺酸培氟沙星的合成方法和应用。

背景技术

甲磺酸培氟沙星，化学名：1-乙基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸单甲磺酸盐二水合物，分子量：465.49。可治疗由培氟沙星敏感菌所致的各种感染：尿路感染；呼吸道感染；耳、鼻、喉感染；妇科、生殖系统感染；腹部和肝、胆系统感染；骨和关节感染；皮肤感染；败血症和心内膜炎；脑膜炎。

根据申请号为201210317266.X的中国发明专利申请，公开了一种甲磺酸培氟沙星的合成方法，将固体甲醛、甲酸以及诺氟沙星在一定温度条件下进行甲基化反应，中间产物不经分离直接与甲磺酸进行成盐反应。虽然解决了液态甲醛的水分含量过高对反应的影响，但是仍是使用甲醛和甲酸，所以该反应的毒性以及腐蚀性依旧很强。

另有文献《甲磺酸培氟沙星合成工艺改进》(赵国军，通辽制药总厂，内蒙古028007)中提供的甲磺酸培氟沙星的合成方法，是由取2(15.9g，0.04mol)、N-甲基哌嗪(12.0g，0.12mol)、三乙胺(50ml)，在搅拌下回流反应4h，而后减压蒸出三乙胺。用6％的NaOH溶液，于95℃水解3h。冷却后用盐酸调节pH至7.2左右。放置一夜，抽滤，并用适量水洗涤几次，得湿品3(19.0g)。

将此湿品(19.0g)加水(80ml)和甲磺酸(3.1g，0.03mol)，于80℃反应2h。冷冻结晶，过滤。再用85％乙醇精制，得产品1(14.8g，79.4％)，mp284℃，其反应式为：

虽然该方法不必制成诺氟沙星，割除了甲醛、甲酸对设备有腐蚀的甲基化反应，所得的中间体粗品也无需精制，可以直接投入下一步反应，但是其中还需要经过高温碱性水解，后续虽有盐酸中和，但在碱性条件下，对设备仍有一定的腐蚀，对于操作人员也存有一定的危险性。

发明内容

为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种甲磺酸培氟沙星的合成方法，以达到降低反应危险性和腐蚀性，采用一锅法进一步缩短工艺流程的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种甲磺酸培氟沙星的合成方法，所述合成方法为取二甲基((7-氯-6-氟-1-甲基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羰基)氧代)硼烷二羧酸酯与N-甲基哌嗪混合在有机溶剂中，加入有机碱进行取代反应，反应结束后，加入低级醇和甲磺酸进行水解反应，反应结束后，即得甲磺酸培氟沙星，其反应式为：

作为本发明的限定，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环(dioxane)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；

作为本发明的另一种限定，所述有机碱为三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或乙醇钠；

作为本发明的第三种限定，所述取代反应的反应温度为60～150℃、反应时间为4～6h；

作为本发明的第四种限定，所述低级醇为甲醇、乙醇、苯甲醇或乙二醇；

作为本发明的第五种限定，所述水解反应的反应温度为90～110℃、反应时间为6～10h；

本发明还提供了甲磺酸培氟沙星的合成方法的一种应用，所述合成方法用于合成甲磺酸培氟沙星，所合成的甲磺酸培氟沙星用于制备甲磺酸培氟沙星注射液。

由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：

(1)本发明所提供的甲磺酸培氟沙星的合成方法采用一锅法合成甲磺酸培氟沙星，进一步缩短了工艺流程，减少了中间体的精制消耗，提高中间体的利用率；

(2)本发明所提供的甲磺酸培氟沙星的合成方法避免了使用强碱性的氢氧化钠溶液，由于氢氧化钠具有强腐蚀性，降低了碱液对设备的腐蚀，提高了对操作人员安全性；

(3)本发明所提供的甲磺酸培氟沙星的合成方法直接采用甲磺酸进行水解，减少了因为先用碱性水解再用盐酸中和，对中间体培氟沙星的损耗。

综上所述，本发明所提供的甲磺酸培氟沙星的合成方法，能够进一步缩减工艺流程，降低了该合成工艺对设备和操作人员的腐蚀和安全隐患；

本发明适用于合成甲磺酸培氟沙星，所合成的甲磺酸培氟沙星用于制备甲磺酸培氟沙星注射液。

附图说明

下面结合附图及具体实施例对本发明作更进一步详细说明。

图1为本发明甲磺酸培氟沙星注射液的工艺流程图。

具体实施方式

以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。

实施例1一种甲磺酸培氟沙星A1的合成方法

本实施例提供了一种甲磺酸培氟沙星A1的合成方法，它是

称取38.3g二甲基((7-氯-6-氟-1-甲基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羰基)氧代)硼烷二羧酸酯与10.0g N-甲基哌嗪加入到50ml THF搅拌，持续搅拌中加入42ml TEA，升温至60℃并保温搅拌4h后，取少量反应液送液相色谱监测反应进度，原料峰消失，即为反应终点，减压蒸发残留溶剂和TEA，加入100ml乙醇混合溶解后，加入28.5g甲磺酸，升温至90℃持续搅拌6h，有大量固体析出，TLC监测反应，原料点消失，即为反应终点，将反应液过滤，滤饼用乙醇洗三次后，在溶于少量纯化水中，加入20g活性炭脱色，再次过滤后，水洗后，收集滤液，加入体积比为1:5:4:7的二氯甲烷：异丙醇：丙酮：乙醇混合搅拌，降温至0℃，持续搅拌析晶12h，过滤，烘干，即得39.87g甲磺酸培氟沙星(收率：88.4％，纯度：99.5％)，其反应式为：

取少量样品稀释后，经高效液相色谱器，根据《中国药典》二部(P224)中的检测条件检测，检测结果与文献报道结果一致。

实施例2～6甲磺酸培氟沙星A2～A6的合成方法

实施例2～6提供的甲磺酸培氟沙星A2～A6的合成方法，与实施例1所述的甲磺酸培氟沙星A1的合成方法基本相同，区别在于部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。

表1：甲磺酸培氟沙星A2～A6的工艺参数表

其它参数均与实施例1相同。

对比例甲磺酸培氟沙星D的合成工艺

取2(15.9g，0.04mol)、N-甲基哌嗪(12.0g，0.12mol)、三乙胺(50ml)，在搅拌下回流反应4h，而后减压蒸出三乙胺。用6％的NaOH溶液，于95℃水解3h。冷却后用盐酸调节pH至7.2左右。放置一夜，抽滤，并用适量水洗涤三次，得湿品3(19.0g)。

将此湿品(19.0g)加水(80ml)和甲磺酸(3.1g，0.03mol)，于80℃反应2h，冷冻结晶，过滤。再用85％乙醇精制，得产品1甲磺酸培氟沙星D(14.8g，79.4％)，mp284℃。

实验例 甲磺酸培氟沙星的稳定性试验

选取本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6、甲磺酸培氟沙星D与甲磺酸培氟沙星S(瑞威尔生物科技)进行稳定性对比研究试验，检测标准以《中国药典》二部(p228)所述的标准：

所选样品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置3个月，经取样分析，各项指标分析结果与0月的比较，本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6有关物质增加较为明显，其他各项检测指标均有明显变化，甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置不稳定，故不再进行此条件的加速试验。

所选样品在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，经取样分析，各项指标分析结果与0月的比较，含量稍微下降、有关物质稍增加，但均在拟定的限度范围内，其他各项检测指标无明显变化，甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下质量基本稳定。

因此，所选样品进行稳定性试验各项对比研究。在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的加速条件下放置6个月，经取样分析，与试验前各项结果相比，经加速试验6个月后本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6的有关物质的平均含量由0.21％增加至0.33％，其他总杂质的平均含量由0.08％增加至0.10％；甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S的有关物质含量分别由0.25％增加至0.40％，其他总杂质含量分别由0.08％增加至0.12％。本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6、甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S的含量均稍微下降，但均在拟定的限度范围内，其他指标无明显变化，因此说明本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6、甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S在加速条件下的稳定性相当。

甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，经取样分析，各项指标分析结果与0月的比较，含量稍下降、有关物质稍增加，但均符合拟定的限度范围内，其他各项监测指标无明显变化，说明本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6在长期试验的条件下质量基本稳定。

因此，选择甲磺酸培氟沙星D、甲磺酸培氟沙星S与本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6进行稳定性试验各项对比研究。在温度为25℃±2℃、相对湿度为60±10％的条件下放置24个月，经取样分析，与试验前各项结果相比，经长期试验24个月后本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6的有关物质的平均含量由0.32％增加至0.49％，其他总杂质的平均含量由0.08％增加至0.16％；经长期试验24个月后甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S的有关物质含量分别由0.35％增加至0.52％，其他总杂质分别由0.08％增加至0.24％。本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6、甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S的含量均稍微下降，但均在拟定的限度范围内，其他指标无明显变化，因此说明本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6、甲磺酸培氟沙星D和甲磺酸培氟沙星S在长期试验条件下的稳定性相当。

根据上述稳定性研究试验结果得出初步的结论，采用药用铝桶作为无菌原料药甲磺酸培氟沙星的包装材料，药品可获得良好的稳定性。这包装材料均有合法的来源和质量标准。按拟定的贮藏条件(密封，在阴凉干燥处保存)贮藏，初步拟定本发明所提供的甲磺酸培氟沙星A1～A6的有效期为暂定24个月。

应用例 甲磺酸培氟沙星注射剂的制备方法

随机选取甲磺酸培氟沙星A1～A6中的任意一种制备甲磺酸培氟沙星注射液，流程图，见图1。

在配制容器中加入适量的注射用水和甲磺酸培氟沙星加入到容器中，搅拌至完全溶解，用活性炭脱色，并检测pH值，经粗滤和精滤后，放入经过清洗和灭菌后的不锈钢盘冷冻干燥，干燥后的物料粉碎、分装入灭菌后的抗生素瓶，最后亚塞、扎盖，送质量检验合格后，贴标签、包装即得甲磺酸培氟沙星注射液。

需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种甲磺酸培氟沙星的合成方法，其特征在于：所述合成方法为取二甲基((7-氯-6-氟-1-甲基-4-羰基-1,4-二氢喹啉-3-羰基)氧代)硼烷二羧酸酯与N-甲基哌嗪混合在有机溶剂中，加入有机碱进行取代反应，反应结束后，加入低级醇和甲磺酸进行水解反应，反应结束后，即得甲磺酸培氟沙星，其反应式为：

2.根据权利要求1所述的甲磺酸培氟沙星的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1或2所述的甲磺酸培氟沙星的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或乙醇钠。

4.根据权利要求1或2所述的甲磺酸培氟沙星的合成方法，其特征在于：所述取代反应的反应温度为60～150℃、反应时间为4～6h。

5.根据权利要求1或2所述的甲磺酸培氟沙星的合成方法，其特征在于：所述低级醇为甲醇、乙醇、苯甲醇或乙二醇。

6.根据权利要求1或2所述的甲磺酸培氟沙星的合成方法，其特征在于：所述水解反应的反应温度为90～110℃、反应时间为6～10h。

7.根据权利要求1～6中任意一项所述的甲磺酸培氟沙星的合成方法的一种应用，其特征在于：所述合成方法用于合成甲磺酸培氟沙星，所合成的甲磺酸培氟沙星用于制备甲磺酸培氟沙星注射液。

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