CN101565379B - L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，属于化工合成技术领域，其特征在于，包括以下步骤：把L-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶剂中，水/醇或水/醚之比为10～5∶1，L-蛋氨酸在溶剂中的浓度为10～50mmol/100mL；在搅拌和加热条件下，把20～90mmol含氯有机羧酸酯滴入上述溶液中，在溶剂回流温度下反应6～35小时，至反应完全；把上述反应混合物冷却到室温，用有机溶剂萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，得固体粗产物；所得固体粗产物经重结晶即得纯的白色结晶固体状L-高丝氨酸盐酸盐。本发明具有生产成本低、收率高的优点。

Description

L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，更具体而言是指一种以L-蛋氨酸为原料，采用含氯有机羧酸酯作主要试剂，在醇类或醚类溶剂参与下，使分子脱甲硫基、羟基化和形成盐酸盐的三步反应一步完成，从而制备L-高丝氨酸盐酸盐的新方法。
技术背景
本发明化合物的化学名称L-高丝氨酸盐酸盐(L-2-氨基-4-羟基丁酸盐酸盐)，结构如下：
L-高丝氨酸及其衍生物是重要的生理活性物质的前体和基本结构单元，如合成广谱除草剂L-型草铵膦高效体的中间体；衍生物N-酰基高丝氨酸内酯类化合物是革兰氏阴性菌群体感应系统中最重要的一类信号分子，并调控许多生理特性的表达；O-乙酰基-L-高丝氨酸是合成同型缩氨酸和3-氨基-N-甲基吡咯烷酮通用合成子，因此广泛用于各种生理活性物质的合成。也用于制备聚L-高丝氨酸修饰电极。
已报道的L-高丝氨酸盐酸盐制备方法是用L-蛋氨酸作原料，因为L-蛋氨酸价格只有约65元/公斤，而L-高丝氨酸盐酸盐价格高达8000元/公斤，因此以L-蛋氨酸为原料是一条技术路线最合理，经济效益最好的合成L-高丝氨酸盐酸盐路线，按现有文献技术[参考文献见1.Min-Can Wang et al.，J.Org.Chem.，2008，73，168-176；2.Peter H.B.etal.，Tetrahedron：Asymmetry，1995，6(11)，2819-2828；3.Xu X.S.et al.，Chin.Chem.Lett.，2006，17(2)，177-179；4.陶德良等，化工时刊，2007，21(1)，33-34.]，L-蛋氨酸都是经过以下三步反应生成L-高丝氨酸盐酸盐；
Figure G2009100993812D00021
该方法的缺陷是反应步骤多，都要使用贵重的碘甲烷试剂，产物收率很低，所有文献都没有超过65％，设备投资高，操作繁琐，生产成本高。本申请的主要目的是发展一条工艺更简便、生产成本低的新方法。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低的L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法。
本发明采取技术方案如下，一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、把L-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶剂中，水/醇或水/醚之比为10～5∶1，L-蛋氨酸在溶剂中的浓度为10～50mmol/100mL；
(2)、在搅拌和加热条件下，把20～90mmol含氯有机羧酸酯滴入上述溶液中，在溶剂回流温度下反应6～35小时，至反应完全；
(3)、把上述反应混合物冷却到室温，用有机溶剂萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，得固体粗产物；
(4)、所得固体粗产物经重结晶即得纯的白色结晶固体产物，收率75-92％。
本发明的反应方程式如下：
Figure G2009100993812D00031
本发明的进一步设置如下：
含氯有机羧酸酯可以是1-3个氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸和甲酸的甲酯或乙酯，所述蛋氨酸与含氯有机羧酸酯中所含氯的当量比为1∶1～3，最佳为1∶2。
反应中使用的溶剂是醚类和低碳醇，优选为C1～C4的各种醇类或C2～C6的各种醚类，如甲基叔丁基醚、二甲氧基乙醚、四氢呋喃、二氧六环。
反应温度55～105℃，最佳温度是60～95℃。
反应时间6～35小时。最好是15～25小时。
步骤3中反应混合物的分离采用有机溶剂萃取法，有机溶剂选自卤代烃、酯、醚和酮的任意一种。
步骤4中粗产物的提纯采用重结晶法提纯，使用的溶剂选自卤代烃、酯、醚和酮的任意一种。
发明的有益效果
本发明以L-蛋氨酸为原料，含氯有机羧酸酯作主要试剂，在醇类或醚类溶剂参与下，使其脱去甲硫基、羟基化和形成盐酸盐一步完成，具有以下优点：
首先，本发明采用了一锅法使L-蛋氨酸的脱甲硫基、羟化、成盐三步反应一次完成，节约了设备投资，简化了操作。
其次，本发明采用的方法与原有方法相比，产物收率可提高15～27％，大大降低了生产成本。
再次，本发明采用的方法避免了使用贵重的试剂，使生产成本大大降低。
具体实施方式
下面结合本发明实施例对本发明做进一步的说明，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整。
实施例1
将L-(+)蛋氨酸8.94克(60毫摩尔)溶于400毫升水和70毫升四氢呋喃的混合溶剂中，升温至30-60℃，向其中滴加二氯乙酸甲酯9.3克(60毫摩尔)，加完后，在该反应温度下搅拌反应8～24小时，然后再加热回流4～8小时，冷却到室温，向体系中加入甲基叔丁基醚各100毫升萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，过滤，得固体粗产物，所得固体粗产物在约300mL水-酮-醇溶剂中重结晶，即得纯的白色结晶固体产物7.93克(收率85％)。
产物熔点203℃
比旋光度-8.5℃(c＝2，H2O 22℃)
水溶性1100g/L(30℃)
实施例2
将L-(+)蛋氨酸14.9克(100毫摩尔)溶于250毫升水和70毫升乙醇的混合溶剂中，升温至30-60℃，向其中滴加二氯乙酸乙酯15.7克(100毫摩尔)，加完后，在该反应温度下搅拌反应8～24小时，然后再加热回流4～8小时，冷却到室温，向体系中加入乙酸乙酯各100毫升萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，过滤，得固体粗产物，所得固体粗产物在约300mL水-酮-醇溶剂中重结晶，即得纯的白色结晶固体产物12.13克(收率～78％)。
产物熔点203.5℃
比旋光度-8.5℃(c＝2，H2O 22℃)
实施例3
将L-(+)蛋氨酸11.92克(80毫摩尔)溶于250毫升水和40毫升二甲氧基乙烷的混合溶剂中，升温至30-60℃，向其中滴加一氯乙酸甲酯17.3克(160毫摩尔)，加完后，在该反应温度下搅拌反应8～24小时，然后再加热回流4～8小时，冷却到室温，向体系中加入二氯甲烷120毫升萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，过滤，得固体粗产物，所得固体粗产物在约370mL水-酮-醇溶剂中重结晶，即得纯的白色结晶固体产物11.5克(收率～92％)。
产物熔点203℃
比旋光度-8.5℃(c＝2，H2O 22℃)

Claims (9)

1.一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、把L-蛋氨酸溶于水-醇或水-醚溶剂中，水/醇或水/醚之比为10～5∶1，L-蛋氨酸在溶剂中的浓度为10～50mmol/100mL；
(2)、在搅拌和加热条件下，把20～90mmol含氯有机羧酸酯滴入上述溶液中，在溶剂回流温度下反应6～35小时，至反应完全；
(3)、把上述反应混合物冷却到室温，用有机溶剂萃取一次，洗二次，减压下除去水相中的溶剂，得固体粗产物；
(4)、所得固体粗产物经重结晶即得纯的白色结晶固体状L-高丝氨酸盐酸盐。
2.如权利要求1所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：含氯有机羧酸酯选自1～3个氯原子的氯代戊酸、丁酸、丙酸、乙酸和甲酸的甲酯或乙酯的一种，所述蛋氨酸与含氯有机羧酸酯中所含氯的当量比为1∶1～3。
3.如权利要求2所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述蛋氨酸与含氯有机羧酸酯中所含氯的当量比为1∶2。
4.如权利要求1所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：反应中使用的溶剂是为C1～C4的各种醇类或C2～C6的各种醚类。
5.如权利要求1所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：反应温度为55～105℃。
6.如权利要求5所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：反应温度为60～95℃。
7.如权利要求1所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：反应时间为15～25小时。
8.如权利要求1所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤3中有机溶剂选自卤代烃、酯、醚和酮的任意一种。
9.如权利要求1所述的一种L-高丝氨酸盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤4中重结晶法提纯，重结晶使用的溶剂选自卤代烃、酯、醚和酮的任意一种。
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