CN107513023B - 一种硫酸特布他林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸特布他林的制备方法，其包括如下步骤：将Ⅰ或式Ⅱ化合物溶于溶剂A中，加入金属催化剂催化氢化，制得5‑[2‑[(1,1‑二甲基乙基)胺基]‑1‑羟乙基]‑1,3‑间苯二酚；反应完毕后，过滤，收集滤液，向其中加入定量浓硫酸，搅拌停止后，回收溶剂A，残留物中加入溶剂B搅拌，析出白色结晶性物质，抽滤，即得硫酸特布他林，本发明方法大大降低了反应后处理难度，避免了水和无机盐的引入，产品含量高；且产品在酸性条件下蒸馏显著增加特布他林的稳定性，催化剂和反应溶剂均可回收利用，大大降低了环保压力。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸特布他林的制备方法，具体属于医药化工领域。
背景技术
5-[2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1-羟乙基]-1,3-间苯二酚硫酸（2:1）（硫酸特布他林）CAS为23031-32-5，分子式为(C12H19NO3)2·H2SO4，结构式如下：
硫酸特布他林是由阿斯利康公司研发的短效β2-受体激动剂型COPD治疗药物，为轻、中度COPD患者的临床推荐用药。较其他已上市的短效β2-受体激动剂硫酸特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。
硫酸特布他林化合物专利（SE335359）由瑞典德拉科公司于1966-10-19申请，无中国同族专利。该专利以3,5-二苄氧基苯乙酮为起始原料，经溴代、缩合反应制得2-（N-苄基叔丁胺基）-1-（3,5-二苄氧基苯基）乙酮硫酸氢盐（中间体2），结构式如下：
中间体-2
经氢化还原脱苄，制得特布他林，加水溶解，碱调pH值至5.5，蒸干水分，大量甲醇结晶纯化。酸碱调节pH控制硫酸根含量造成大量盐的引入，甲醇回流提纯溶解度很低，造成甲醇的大量使用。同时水蒸馏困难，容易造成产品的氧化降解。
美国专利US3937838制得2-（N-苄基叔丁胺基）-1-（3,5-二苄氧基苯基）乙酮氢溴酸盐形式，成盐过程与SE335359相似，区别在于结晶方式的差异，US3937838采用向特布他林醋酸溶液中加入醋酸钠，利用硫酸钠溶解度的差异控制硫酸根含量，该工艺可操作性差，硫酸根含量很难满足要求，且收率很低。
殷敦祥等人制备得到2-（N-苄基叔丁胺基）-1-（3,5-二苄氧基苯基）乙醇，进一步氢化脱苄，制备硫酸特布他林（中国医药工业杂志，1999,30（1）），系先氢化脱苄，然后加压蒸干，加入蒸馏水，用硫酸调pH再蒸干，加甲醇溶解析晶，成盐过程和结晶过程与SE335359相似。
CN201310560213.5公开了一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法，其以盐酸班布特罗为起始原料经碱性水解、成盐制备硫酸特布他林。缺点在于原料市售价格很高；碱性条件下水解多酚极易氧化；精制过程溶剂用量大，纯化效果差，杂质含量、炽灼残渣等指标难以满足质量标准要求。
CN201710080371.9和CN200810189857.7都公开了由特布他林制备硫酸特布他林的方法，分别以乙醇溶液和水饱和的酯类作为溶剂，用硫酸调pH至4-6，该过程pH值不易控制，且混合溶剂的使用增大了后处理成本和环保压力。
硫酸特布他林硫酸根含量及其炽灼残渣的控制为其制备的难点，已报到工艺均通过硫酸特布他林水溶液pH调节来控制硫酸根的含量，酸碱调节过程引入大量无机盐，由于硫酸特布他林良好的水溶性，且自身容易氧化，后处理较为繁琐，目前通用的蒸干溶剂后，用甲醇回流，降温析晶，高温条件极容易引起目标物的氧化，导致硫酸特布他林的收率和纯度不太理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸特布他林的制备方法，本发明所提供的方法后处理操作简单，所获得的产品纯度高、收率可观。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
一种硫酸特布他林的制备方法，其包括如下步骤:
S1：将Ⅰ或式Ⅱ化合物溶于溶剂A中，加入金属催化剂催化氢化，制得5-[2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1-羟乙基]-1,3-间苯二酚，其中式Ⅰ或式Ⅱ化合物的结构式如下：
Ⅰ Ⅱ
S2：反应完毕后，过滤，收集滤液，向其中加入定量浓硫酸，搅拌；
S3：搅拌停止后，回收溶剂A，残留物中加入溶剂B搅拌，析出白色结晶性物质，抽滤，即得硫酸特布他林。
优选的，步骤S1中的所述溶剂A为有机酸中的任意一种或几种的混合物，进一步优选的，溶剂A选自甲酸、乙酸和丙酸中的一种或几种的混合物。
优选的，步骤S1 中的所述金属催化剂选自Ni、Pd、Sn、Pt、Rh、Ru催化剂或上述催化剂氯化物、氢氧化物的活性形式或上述催化剂施加于以下物质的负载形式使用：C、Al2O3、SiO、ZrO2和TiO2，进一步优选的为Ni、Pd/C、Pd(OH)2或SnCl4。
优选的，步骤S1中式Ⅰ或式Ⅱ化合物与金属催化剂的质量比为100:5-10。
优选的，所述S1中的反应温度为40～60℃。
优选的，步骤S2 中所述浓硫酸的加入量与式Ⅰ或式Ⅱ化合物的摩尔比为0.495～0.505eq。
优选的，步骤S3中所述溶剂B为醇类溶剂中一种或任意几种的混合物，进一步优选的，所述溶剂B为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或任意几种的混合物。
优选的，步骤S3中溶剂B的加入量与残留物的体积质量比为1-5:1。
优选的，步骤S2和步骤S3系在保护气氛下进行。
优选的，具体包括如下步骤：
S1：将Ⅰ或式Ⅱ化合物溶于溶剂A中，加入金属催化剂催化氢化，通过氢气置换空气3-6次后，在氢气环境中，常压下于40-60℃搅拌，制得5-[2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1-羟乙基]-1,3-间苯二酚；
S2：反应完毕后，降温至10-15℃下，在氮气氛下，抽滤，收集滤液，向其中加入浓硫酸的溶剂A溶液，搅拌；
S3：搅拌停止后，氮气置换，减压蒸馏，回收溶剂A，残留物中加入溶剂B，在但气氛下，于10-15℃搅拌析出白色结晶性物质，抽滤，即得硫酸特布他林。
在本发明中各个步骤可以根据反应的进行程度确定反应时间，不应当作为对本申请保护范围的限制，经过本发明人多次尝试和摸索，在本发明中步骤S1的搅拌时间为4-6h，步骤S2的搅拌时间为10-20min，步骤S3的搅拌时间为1-2h为宜。
由于特布他林的多酚结构，致使其在反应中极易氧化，纯度和收率一直无法达到理想的要求，本申请发明人致力于制备高纯度高产量的硫酸特布他林，并进行了大量的研究和探索，如何保证成盐一步的纯度成为攻克的焦点，本申请发明人发现特布他林在水溶液中成盐极容易被氧化，且后处理蒸馏过程中高温条件也会对产品产生不利影响，而用乙醇做为溶剂，使硫酸的加入量不可控，正是由于工艺上的不可控，使得业内人士选择先蒸除乙醇再加水溶解工艺路线，并且需要后处理用大量的甲醇进行重结晶，才能满足纯度要求。在本申请发明人的不断尝试中，偶然发现，采用式Ⅰ或式Ⅱ化合物作为起始原料，用乙酸作为催化氢化溶剂成盐时，定量加入硫酸，成盐结晶，可直接得到高纯度的硫酸特布他林，打破了利用硫酸调pH成盐的常规操作，且特布他林在酸性环境中具有良好的稳定性，收率和纯度可观。在此发现的基础上，本申请发明人惊喜的发现，乙酸可以作为式I和式Ⅱ化合物催化氢化的溶剂，整个操作中避免了多次减压蒸馏的过程，且游离特布他林在酸性环境下稳定，整个过程中杂质引入较少，无需对产品进行精制，即可满足纯度需求，经过对上述发现的深入研究形成本申请技术方案。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
1.本发明制备得到高纯度的游离的中间体，利用该中间体进行后续操作。本发明酸性环境下反应可避免脱掉保护后多酚的氧化，保证较高的纯度，同时，具有非常高的反应效率，可定量还原。
2.本发明根据中间体的量定量加入浓硫酸制得特布他林硫酸盐形式，避免了硫酸钠的引入，可保证炽灼残渣满足标准要求。同时乙酸中以硫酸盐形式析出，进一步保证了反应过程多酚的稳定性。
3.本发明最后一步无需精制重结晶，仅仅借助甲醇常温转晶即可，避免了大量甲醇和高能耗操作条件的使用。
4．本发明方法大大降低了反应后处理难度，避免了水和无机盐的引入，产品含量高；且产品在酸性条件下蒸馏显著增加特布他林的稳定性，催化剂和反应溶剂均可回收利用，大大降低了环保压力。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。
实施例1
将1.18kg式Ⅰ化合物加入13.8L冰乙酸和59g钯炭，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下60℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.5eq的浓硫酸的乙酸溶液（质量体积浓度为5%），搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入650ml甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体645g，收率98.4%，纯度99.87%。
实施例2
将1.19kg式Ⅱ化合物加入17.8L冰乙酸和119gNi，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下50℃避光搅拌4h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.505eq的浓硫酸的乙酸溶液（质量体积浓度为8%），搅拌20min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶2h，抽滤，得白色结晶性固体652g，收率 99.1%，纯度99.83%。
实施例3
将1.18kg式Ⅰ化合物加入11.8L冰乙酸和59g Pd(OH)2，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下40℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.495eq的浓硫酸的乙酸溶液（质量体积浓度为5%），搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入1300ml甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体642g，收率98.0%，纯度99.0%。
实施例4
将1.19kg式Ⅱ化合物加入14.5L冰乙酸和117g SnCl4，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下55℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.5eq的浓硫酸的乙酸溶液（质量体积浓度为6%），搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入900ml甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体644g，收率98.2%，纯度99.82%。
实施例5
将1.18kg式Ⅰ化合物加入11.8L甲酸和117g钯炭，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下40℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.5eq的浓硫酸的乙酸溶液（质量体积浓度为5%），搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入650ml甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体642g，收率98.0%，纯度99.79%。
实施例6
将1.18kg式Ⅰ化合物加入11.8L丙酸和117g钯炭，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下60℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.5eq的浓硫酸的乙酸溶液（质量体积浓度为5%），搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入650ml甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体639g，收率97.5%，纯度99.81%。
实施例7
将1.19kg式Ⅱ化合物加入14.5L冰乙酸和117g 钯炭，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下50℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.5eq的浓硫酸的乙酸溶液（质量体积浓度为6%），搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入900ml乙醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体646g，收率98.0%，纯度99.77%。
对比例1
将1.18kg式Ⅰ化合物加入11.8L乙醇和117g钯炭，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下60℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.5eq的浓硫酸的乙醇溶液，搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体459g，收率70%，纯度68.2%。
对比例2
将1.18kg式Ⅰ化合物加入11.8L冰乙酸和59g钯炭，氮气置换6次，氢气置换6次，常压下50℃避光搅拌5h。降温至10-15℃，氮气氛下抽滤，抽滤液置于反应瓶中，氮气保护下加入相当于式Ⅰ化合物0.6eq的浓硫酸的乙酸溶液，搅拌15min，转移至蒸馏瓶中，氮气置换，减压蒸馏，浓缩，降至室温，加入甲醇，氮气氛下搅拌析晶30min，降至10-15℃析晶1.5h，抽滤，得白色结晶性固体646g，收率98.5 %，纯度 84.7%。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤:
S1：将Ⅰ或式Ⅱ化合物溶于溶剂A中，加入金属催化剂催化氢化，制得5-[2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1-羟乙基]-1,3-间苯二酚；
S2：反应完毕后，过滤，收集滤液，向其中加入定量浓硫酸，搅拌；
S3：搅拌停止后，回收溶剂A，残留物中加入溶剂B搅拌，析出白色结晶性物质，抽滤，即得硫酸特布他林；
所述溶剂A选自甲酸、乙酸和丙酸中的一种或几种的混合物；
所述溶剂B为甲醇、乙醇和丙醇中的一种或任意几种的混合物；
所述步骤S2 中所述浓硫酸的加入量与式Ⅰ或式Ⅱ化合物的摩尔比为0.495～0.505eq。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤S1 中的所述金属催化剂选自Ni、Pd、Sn、Pt、Rh、Ru催化剂或上述催化剂氯化物、氢氧化物的活性形式或上述催化剂施加于以下物质的负载形式使用：C、Al2O3、SiO、ZrO2和TiO2。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤S1 中的所述金属催化剂选自Ni、Pd/C、Pd(OH)2或SnCl4。
4.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤S1中式Ⅰ或式Ⅱ化合物与金属催化剂的质量比为100:5-10。
5.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述S1中的反应温度为40～60℃。
6.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤S3中溶剂B的加入量与残留物的体积质量比为1-5:1。
7.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，步骤S2和步骤S3系在保护气氛下进行。
8.根据权利要求1所述的一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
S1：将Ⅰ或式Ⅱ化合物溶于溶剂A中，加入金属催化剂催化氢化，通过氢气置换空气3-6次后，在氢气环境中，常压下于40-60℃搅拌，制得5-[2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1-羟乙基]-1,3-间苯二酚；
S2：反应完毕后，降温至10-15℃，在氮气氛下，抽滤，收集滤液，向其中加入浓硫酸的溶剂A溶液，搅拌；
S3：搅拌停止后，氮气置换，减压蒸馏，回收溶剂A，残留物中加入溶剂B，于10-15℃搅拌析出白色结晶性物质，抽滤，即得硫酸特布他林。
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Effective date of registration: 20180209 Address after: 052165 Hebei city of Shijiazhuang province (Liang Village) economic and Technological Development Zone Industrial R & D Center Street No. 8 Shijiazhuang siyao Co. Ltd. Applicant after: SHIJIAZHUANG NO.4 PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 050000 Building No. 5, Ming Fang science and technology research and development base, No. 238, Changjiang Avenue, Shijiazhuang, Hebei Applicant before: SHIJIAZHUANG ZHISHI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 050035 No. 518, Huai'an East Road, high tech Industrial Development Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee after: SHIJIAZHUANG NO.4 PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 052165 R & D center of Shijiazhuang siyao Co., Ltd., No. 8, Xingye street, economic and Technological Development Zone, Liangcun, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee before: SHIJIAZHUANG NO.4 PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP02 | Change in the address of a patent holder |