CN114478572A - 一种左氧氟羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种左氧氟羧酸的制备方法。本发明涉及一种左氧氟沙星中间体的制备方法，通过(S)‑9,10‑二氟‑3‑甲基‑7‑氧代‑2,3‑二氢‑7H‑吡啶并[1，2，3‑△]‑1,4‑苯并噁嗪‑6‑羧酸乙酯在水中，向溶液中通气体条件下，在碱条件下水解，并进一步与酸反应得到。本发明的方法具有后处理简单，关键杂质含量低，且不需加入其它溶剂的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及氟喹诺酮类药物的中间体的合成方法，具体的涉及一种左氧氟羧酸的制备方法。
背景技术
左旋氧氟沙星(Levofloxacin)，化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-△]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸(式Ⅲ)，由日本第一制药株式会社研发上市的氟喹诺酮类抗菌药物，其具有如下结构：
左旋氧氟沙星的中间体(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，其具有如下结构：
(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸或其盐是合成式I的关键中间体，由(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅰ)水解制备得到，
目前工业上通常采用以式Ⅰ为原料，醋酸作溶剂，硫酸为催化剂加热回流反应的方法合成(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，该方法对环境污染大、溶剂成本高、设备腐蚀非常的严重。制备(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸还常用碱水解的方法，如类似结构的WO2009035684及文献Journal of Medicinal Chemistry.,1987,30(12),2283–2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565–6568.等。它们的共同特点是，采用碱水解后，再用酸调pH至酸性，过滤、洗涤得到。但是由于用碱水解的方法产生醇副产物，容易亲核取代产生杂质(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-[1,4]苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式Ⅳ)，式Ⅳ难于通过简单的纯化方法去除，且其含量难于控制在0.1％以下，无法满足药用需求。
如在专利CN102850376中公开了一种用选自四氢呋喃、乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂水解的方法。然而用四氢呋喃、乙腈与水的混合溶剂时，四氢呋喃、乙腈毒性较大，且该反应需要在反应中除去反应生成的醇，得以降低杂质式Ⅳ的产生，但仍难于控制杂质式Ⅳ在0.1％以下。
专利申请CN103755722通过在选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂中水解制备得到。同样的该反应需要在反应中除去反应生成的醇。
专利CN105732660A通过选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种与水的混合溶剂中水解制备得到。该反应溶剂回收利用时需要分离乙醇，工业化难以进行。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于，碱水解代替酸水解环境污染小，解决了设备腐蚀的问题，用水作为碱水解溶剂克服了混合溶剂难以回收利用的问题。得到的左氧氟羧酸乙氧基杂质小于0.05％。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题:
本发明提供了一种左氧氟羧酸的制备方法，所述方法为：
将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅰ)溶于水A中，在98.5-102℃(优选100℃，常压，其它压力可调整)下向所得溶液中通入不溶于水的气体(带出副产物乙醇)，并滴加碱性物质的水溶液，滴加完毕后保温0.5-2h(优选1h)，加酸调节pH至1-5(优选调节pH至4)，过滤，所得滤饼用水B漂洗、烘干，得到所述左氧氟羧酸；水A、B只能为了区分不同阶段加入的水，无其它特殊含义。
所述碱性物质的水溶液所含碱性物质为NaOH,Na2CO3，KOH,K2CO3中的一种或两种以上的混合物(优选NaOH)；所述(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯与所述碱性物质的水溶液所含碱性物质的物质的量之比为1:0.98～1.30(优选1：1.00)。
进一步，所述水A与(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的质量比为2.5～10:1(优选5:1)。
进一步，所述碱性物质的水溶液所含碱性物质的质量分数为2.42％。
所述反应的温度在98.5～102℃，优选102℃。
优选地，所述不溶于水的气体为氧气、空气或氮气，优选氮气。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：现有技术中以乙醇以外的其它醇类或者THF等作为溶剂，生成的乙醇难以去除，溶剂回收难度大，增加了生产成本。而以成本低的水作为溶剂，乙醇的存在又会增加副产物乙氧基杂质的含量，降低目标产物的纯度。因此，本发明在碱水解反应过程中通气带出乙醇，通过气体夹带的方式除掉反应产生的乙醇，这样就可以将乙氧基杂质控制在0.1％以下。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯，30.20kg水；然后搅拌升温至100℃，向反应液内通氮气(氮气压力为3～4MPa，氮气管路直径为1cm)；接着，滴加液碱(35.27kg，质量分数：2.42％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加质量分数36.5％的盐酸调pH至4，过滤，水漂洗、烘干得产品。产量5.12kg，乙氧基杂质0.04％。
实施例2
先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯，30.20kg水；然后搅拌升温至98.5℃，向反应液内通氮气(氮气压力为3～4MPa，氮气管路直径为1cm)；接着，滴加液碱(35.27kg，质量分数：2.42％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加质量分数36.5％的盐酸调pH至4，过滤，水漂洗、烘干得产品。产量5.13kg，乙氧基杂质0.23％。
反应发生在左氧氟环合酯颗粒表面液膜层内，生成的乙醇会在此液膜内富集，只有温度达到水的沸点时，水的界面张力急剧下降，乙醇才能进入溶液中，从而被气体夹带出反应体系，从而抑制乙氧基杂质的产生。
实施例3
先向100L反应釜中投入6.00kg左氧氟环合酯，30.20kg水；然后搅拌升温至100℃；接着，滴加液碱(35.27kg，质量分数：2.42％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加质量分数36.5％的盐酸调pH至4，过滤，水漂洗、烘干得产品。产量5.13kg，乙氧基杂质0.13％。
实施例4
与实施例1唯一区别为，反应温度为102℃。产量为5.13kg，乙氧基杂质为0.02％。
实施例5
先向500ml反应瓶中投入30.01g左氧氟环合酯，150.11g水；然后搅拌升温至100℃，向反应液内通氮气(氮气压力为3～4MPa，氮气管路直径为1cm)；接着，滴加液碱(176.41g，质量分数：2.42％)，滴加时间4小时，滴加完再保温1小时。保温结束，加质量分数36.5％的盐酸调pH至4，过滤，水漂洗、烘干得产品。产量25.63g，乙氧基杂质0.01％。
Claims (10)
1.一种左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于所述方法为：
将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯溶于水A中，在98.5-102℃下向所得溶液中通入不溶于水的气体，并滴加碱性物质的水溶液，滴加完毕后保温0.5-2h，加酸调节pH至1-5，过滤，所得滤饼用水B漂洗、烘干，得到所述左氧氟羧酸；
所述碱性物质的水溶液所含碱性物质为NaOH,Na2CO3，KOH,K2CO3中的一种或两种以上的混合物；所述(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯与所述碱性物质的水溶液所含碱性物质的物质的量之比为1:0.98～1.30。
2.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述水A与(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的质量比为2.5～10:1。
3.如权利要求2所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述水A与(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯的质量比为5:1。
4.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为102℃。
5.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述不溶于水的气体为氧气、空气或氮气。
6.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述碱性物质的水溶液所含碱性物质为NaOH。
7.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述碱性物质的水溶液所含碱性物质的质量分数为2.42％。
8.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯与所述碱性物质的水溶液所含碱性物质的物质的量之比为1：1.00。
9.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：所述保温的时间为1h。
10.如权利要求1所述的左氧氟羧酸的制备方法，其特征在于：加酸调节pH至4。
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Non-Patent Citations (1)
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