CN105732660A - 左氧氟沙星中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左氧氟沙星中间体的制备方法,通过将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯（式Ⅲ）在有机溶剂与水的混合溶剂中，在碱条件下水解，并进一步与酸反应得到。本发明的方法具有后处理简单，杂质含量低，且所用溶剂毒性低等优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及氟喹诺酮类药物的中间体的合成方法，具体地涉及一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的中间体的制备方法。
背景技术
左旋氧氟沙星(Levofloxacin)，化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-△]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸(式I)，由日本第一制药株式会社研发上市的氟喹诺酮类抗菌药物，其具有如下结构：
左旋氧氟沙星的中间体(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，其具有如下结构：
(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸或其盐是合成式I的关键中间体，由(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅲ)水解制备得到，
目前工业上通常采用以式Ⅲ为原料，醋酸作溶剂，硫酸为催化剂加热回流反应的方法合成(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，该方法对环境污染大、溶剂成本高、设备腐蚀非常的严重。
制备(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸还常用碱水解的方法，如类似结构的WO2009035684及文献JournalofMedicinalChemistry.,1987,30(12),2283–2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565–6568.等。它们的共同特点是，采用碱水解后，再用酸调pH至酸性，过滤、洗涤得到。但是由于用碱水解的方法产生醇副产物，容易亲核取代产生杂质(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-[1,4]苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式Ⅳ)，式Ⅳ难于通过简单的纯化方法去除，且其含量难于控制在0.1％以下，无法满足药用需求。
如在专利CN102850376中公开了一种用选自四氢呋喃、乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂水解的方法。然而用四氢呋喃、乙腈与水的混合溶剂时，四氢呋喃、乙腈毒性较大，且该反应需要在反应中除去反应生成的醇，得以降低杂质式Ⅳ的产生，但仍难于控制杂质式Ⅳ在0.1％以下。
专利申请CN103755722通过在选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂中水解制备得到。同样的该反应需要在反应中除去反应生成的醇。
发明内容
为了解决水解反应的上述问题，本发明一方面提供一种左氧氟沙星中间体式Ⅱ的制备方法，包括：
将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅲ)在有机溶剂与水的混合溶剂中，在MOH条件下水解得到，其中M为碱金属离子；
其中有机溶剂任选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种，其中C3-C6直链或支链烷基醇选自C3-C6支链烷基醇；优选异丙醇、异丁醇、异戊醇中的一种或几种；更优选异丙醇、异戊醇中的一种或几种。
其中混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比为有机溶剂：水＝1:0.5-2.0；优选有机溶剂:水＝1:0.8-1.5。所述的有机溶剂与式Ⅲ的摩尔体积比为有机溶剂:式Ⅲ＝0.1-10:1(L/mol)；优选有机溶剂:式Ⅲ＝0.5-5:1(L/mol)。
其中碱选自碱金属氢氧化物；优选氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾；更优选氢氧化钠。所述碱与式Ⅲ的摩尔比为式Ⅲ:碱＝1:0.6-1.8；优选式Ⅲ:碱＝1:0.8-1.5。
其中反应温度为10-90℃，优选20-80℃。
本发明再一方面提供一种左氧氟沙星中间体式Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：
(a)将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅲ)在任选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种与水的混合溶剂中，在氢氧化钠条件下水解得到(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸钠；
(b)将步骤(a)得到的(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸钠与酸反应，得到(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸。
其中酸可以是本领域中常用的无机酸或有机酸，无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸；优选盐酸、硫酸；更优选盐酸；有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、苯磺酸；优选甲酸、乙酸。
本发明提供的方法，可以有效的避免在碱性条件下水解产生杂质(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-[1,4]苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式Ⅳ)。且后处理简单，不需要复杂的纯化过程，不需要在反应中除去生成的醇，就可以得到(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸。本发明的方法简化了反应设备，更利于工业化生产。且本发明的方法所用溶剂毒性更低，对环境更为友好。
具体实施方式
实施例1：
向一个500mL的三口瓶中加入丙酮100mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，加入1MNaOH溶液110mL，18±5℃反应过夜，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重27.48g，HPLC检测，纯度99.42％，杂质式Ⅳ含量0.05％。
1HNMR(CF3COOD,ppm)δ＝1.46(d,3H),4.38(d,2H),4.85(m,1H),7.75(dd,1H),9.04(s,1H)实施例2：
向一个500mL的三口瓶中加入丙酮100mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，滴加1MNaOH溶液110mL，0.5h滴加完毕，66～78℃反应4.5h，冷却到室温，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重28.58g，HPLC检测，纯度99.82％，杂质式Ⅳ含量0.05％。
实施例3：
向一个500mL的三口瓶中加入异丙醇100mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，滴加1MNaOH溶液110mL，0.5h滴加完毕，50±5℃反应1.5h，，通过HPLC检测，原料反应完，产物99.17％，停止加热，冷却到室温，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重28.60g，HPLC检测，纯度99.59％，杂质式Ⅳ含量0.04％。
实施例4：
向一个500mL的三口瓶中加入异戊醇100mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，滴加1MNaOH溶液110mL，0.5h滴加完毕，60±5℃反应1.5h，停止加热，冷却到室温，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重28.20g，HPLC检测，纯度99.29％，杂质式Ⅳ含量0.04％。
实施例5：
向一个500mL的三口瓶中加入异戊醇30mL，丙酮30mL，异丙醇30mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，内温40℃，滴加1MNaOH溶液110mL，0.5h滴加完毕，60±5℃反应2.5h，停止加热，冷却到室温，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重27.20g，HPLC检测，纯度99.69％，杂质式Ⅳ含量0.04％。
实施例6
向一个500mL的三口瓶中加入乙腈100mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，滴加1MNaOH溶液110mL，0.5h滴加完毕，60±5℃反应1.5h，停止加热，冷却到室温，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重20.50g，HPLC检测，纯度97.30％，杂质式Ⅳ含量0.3％。
实施例7
向一个500mL的三口瓶中加入乙醇100mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，滴加1MNaOH溶液110mL，0.5h滴加完毕，60±5℃反应4h，停止加热，冷却到室温，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重19.60g，HPLC检测，纯度97.10％，杂质式Ⅳ含量0.51％。
实施例8
向一个500mL的三口瓶中加入乙腈100mL，(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(30.93g)，搅拌，滴加1MNaOH溶液110mL，0.5h滴加完毕，60±5℃反应1.5h，并在反应过程中除去反应生成的醇，反应结束后，停止加热，冷却到室温，向反应液中加入10％HCl调PH≤3，减压过滤，滤饼用水淋洗，滤饼干燥后重23.50g，HPLC检测，纯度98.41％，杂质式Ⅳ含量0.12％。。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，对本发明及其中的实施例做各种补充或修改或采用类似方式替代，这些等价形式均落于本申请权利要求书所定义的范围。
Claims (7)
1.一种左氧氟沙星中间体式Ⅱ的制备方法，包括：
将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯式Ⅲ在有机溶剂与水的混合溶剂中，在碱MOH条件下水解得到，其中M碱金属离子；其特征在于所述的有机溶剂任选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种。
2.权利要求1的制备方法，其中C3-C6直链或支链烷基醇选自异丙醇、异丁醇、异戊醇中的一种或几种；优选异丙醇、异戊醇中的一种或几种。
3.权利要求1的制备方法，其中MOH为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；优选氢氧化钠、氢氧化钾。
4.权利要求1的制备方法，所述混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比为有机溶剂：水＝1:0.5-2.0；优选有机溶剂:水＝1:0.8-1.5。
5.权利要求1或3的制备方法，所述碱与式Ⅲ的摩尔比为式Ⅲ:碱＝1:0.6-1.8；优选式Ⅲ:碱＝1:0.8-1.5。
6.权利要求1的制备方法，其中反应温度为10-90℃，优选20-80℃。
7.一种左氧氟沙星中间体(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸的制备方法，包括以下步骤：
(a)将(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅲ)在任选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种与水的混合溶剂中，在氢氧化钠条件下水解得到(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸钠；
(b)将步骤(a)得到的(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸钠与酸反应，得到(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN108404990A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-08-17 | 邳州易萨新型材料有限公司 | 一种用于合成左氟沙星药物中间体的催化剂及其应用 |
| CN111620889A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-09-04 | 上虞京新药业有限公司 | 一种左氧氟沙星中间体的制备方法 |
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002048138A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones |
| JP2003180390A (ja) * | 2001-10-11 | 2003-07-02 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | 光学活性フェノキシプロパン誘導体の製法 |
| CN1496409A (zh) * | 2001-03-07 | 2004-05-12 | ��һ��������ҩ��ʽ���� | 光学活性的丙氧基苯胺衍生物的制备方法 |
| CN101648960A (zh) * | 2009-09-04 | 2010-02-17 | 浙江嘉善诚达药化有限公司 | 氧氟沙星的制备方法 |
| CN102850376A (zh) * | 2012-06-18 | 2013-01-02 | 浙江大学 | 一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法 |
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-
2014
- 2014-12-10 CN CN201410751395.9A patent/CN105732660B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002048138A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-20 | The Procter & Gamble Company | Antimicrobial quinolones |
| CN1496409A (zh) * | 2001-03-07 | 2004-05-12 | ��һ��������ҩ��ʽ���� | 光学活性的丙氧基苯胺衍生物的制备方法 |
| JP2003180390A (ja) * | 2001-10-11 | 2003-07-02 | Daiichi Fine Chemical Co Ltd | 光学活性フェノキシプロパン誘導体の製法 |
| CN101648960A (zh) * | 2009-09-04 | 2010-02-17 | 浙江嘉善诚达药化有限公司 | 氧氟沙星的制备方法 |
| CN102850376A (zh) * | 2012-06-18 | 2013-01-02 | 浙江大学 | 一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的一步合成方法 |
| CN103755722A (zh) * | 2013-12-06 | 2014-04-30 | 浙江大学 | 一种左旋氧氟沙星及氧氟沙星的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 顾海宁 等: ""左旋氧氟沙星合成的新工艺研究"", 《高校化学工程学报》 * |
| 鲍继胜 等: ""左氟沙星的微波催化合成"", 《合成化学》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108404990A (zh) * | 2018-05-08 | 2018-08-17 | 邳州易萨新型材料有限公司 | 一种用于合成左氟沙星药物中间体的催化剂及其应用 |
| CN111620889A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-09-04 | 上虞京新药业有限公司 | 一种左氧氟沙星中间体的制备方法 |
| CN114478572A (zh) * | 2022-01-26 | 2022-05-13 | 上虞京新药业有限公司 | 一种左氧氟羧酸的制备方法 |
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