CN106632347B - 一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡咯并吡嗪化合物及其盐的制备方法，具体涉及化合物3‑((1H‑吡咯并[2,3‑b]吡嗪‑5‑基)乙炔基)‑4‑甲基‑N‑[4‑((4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)‑3‑三氟甲基苯基]苯甲酰胺及其盐的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，转化率高，纯化容易，工艺稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺及其盐的制备方法，该方法反应条件温和，操作简便，转化率高，纯化容易，工艺稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于工业化大生产。
背景技术
慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆增生性疾病，CML患者22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，在细胞信号转导和转化中通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺是一个已知化合物，在WO2014082578中已经公开，该文献以其全部内容引入本文作为参考，其具有下式1的结构：
WO2014082578报道了式1的化合物对多种癌细胞具有良好的抑制活性，可用于治疗和/或预防肿瘤，合成路线如下：
该路线以4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺和3-碘-4-甲基-苯甲酰氯为原料，通过亲核反应得到3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺后，在PdCl2(PPh3)2、CuI的催化下与三甲基硅烷基乙炔发生Sonogashira反应得到3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺，然后碱性条件下脱去硅烷保护基，经PdCl2(PPh3)2和CuI催化与5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪再发生一次Sonogashira反应得到式1的化合物。
该反应路线的最后一步需在封管中进行，且需要使用金属耦合剂，不利于式1化合物的工业化生产和纯化。因此，本领域还需要研发更易纯化，工艺稳定，易于操作，且有利于工业化大生产的制备方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种式1化合物或其盐的制备方法，该方法操作简单，条件温和，转化率高，纯化容易，工艺稳定，试剂价格便宜，易于操作，有利于工业化大生产。
本发明的另一个目的是提供式1化合物盐酸盐的制备方法，该方法操作简单，转化率高，制得的式1化合物盐酸盐具有相当高的化学纯度。
为实现上述目的，一方面，本发明采用以下技术方案制备式1的化合物或其盐，
一种式1化合物或其盐的制备方法，包括如下合成路线和步骤：
a)在有机溶剂中，式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，生成式III的中间体；
b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应，生成式IV的中间体；
c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂的作用下反应，生成式1的化合物；和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4，优选选自PdCl2(PPh3)2和Pd(PPh3)4。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯，优选选自N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的催化反应在碘化亚铜助催化下进行。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；优选地，所述溶剂选自甲醇/水溶液和乙醇/水溶液，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤c)中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，优选所述缩合剂选自DCC、DIC和EDCI。
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法包括以下步骤：
a)在有机溶剂中，式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，制得式III的中间体，其中所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯，所述的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4，可以加入碘化亚铜助催化；
b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应，制得式IV的中间体，其中所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂；
c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂和吡啶的作用下反应，制得式1的化合物，其中所述的缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC和EDCI；和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
本发明的式1化合物的盐可以是式1化合物与酸形成的任何盐，尤其是那些药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于盐酸、磷酸、硫酸、磺酸、氢溴酸、柠檬酸、枸橼酸、马来酸、酒石酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、磺酸、乳酸、硝酸等。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4，并加入碘化亚铜助催化；更优选地，所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2，并加入碘化亚铜助催化，且钯催化剂PdCl2(PPh3)2的摩尔量为原料式I的化合物摩尔量的1-5％，进一步优选地，所述的钯催化剂为PdCl2(PPh3)2/CuI，且催化剂PdCl2(PPh3)2的摩尔量为原料式I的化合物摩尔量的2-4％。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物或其盐的制备方法，其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、水、甲醇/水溶液、乙醇/水溶液中的一种或多种，优选地，所述的溶剂选自甲醇/水溶液和乙醇/水溶液。
在一些具体的实施方案中，本发明的式1化合物或其盐的制备方法包括如下步骤：
a)在有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂如PdCl2(PPh3)2和CuI的催化下，50-80℃发生偶联反应，生成式III的中间体，其中原料式I的化合物与原料式II的化合物的摩尔比为约1:1；
b)式III的中间体在碱性溶剂中水解，制得式IV的中间体，其中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，所述的溶剂选自甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液；
c)在溶剂吡啶中，式IV的中间体与式V的化合物在EDCI的作用下缩合，制得式1的化合物，其中EDCI的摩尔量为原料式V的化合物摩尔量的约1.2倍-4倍；和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
在制备式1化合物的过程中，本发明的发明人发现式V的化合物与式IV的化合物酰化反应比较困难，酰化不够彻底。不希望被现有理论所束缚，认为可能是式V化合物中苯胺的间位存在三氟甲基强吸电子基团，氨基的亲核性降低，导致酰化比较困难。意料不到地，本发明的发明人发现，当加入吡啶活化剂后，酰化反应可以比较彻底地进行，尤其当吡啶既做活化剂，又做溶剂，反应效果非常理想。
另一方面，本发明采用以下的技术方案制备式1化合物盐酸盐：
一种制备式1化合物盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
A)将式1化合物在有机溶剂中溶解；和
B)在温度30-60℃下，加入HCl含量为式1化合物约1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液，约0-10℃下冷却析晶。
在一些优选的实施方案中，本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
A)将式1化合物在有机溶剂中溶解，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇；和
B)在温度30-60℃下，加入HCl含量为式1化合物约1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液，约0-10℃下冷却析晶。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法，其中步骤A)中所述的有机溶剂选自甲醇和乙醇。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法，其中步骤B)中所述盐酸溶液的HCl含量为式1化合物的约1-1.2倍摩尔量；优选地，所述盐酸溶液的HCl含量为式1化合物的约1.1倍摩尔量。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式1化合物盐酸盐的制备方法，其中步骤B)中的反应温度为约40-60℃。
在一些具体的实施方案中，所述制备式1化合物盐酸盐的方法包括以下步骤：
A)将式1化合物在乙醇中溶解；
B)在温度约40-50℃下，加入HCl含量为式1化合物约1.1倍摩尔量的盐酸溶液，约0-10℃下冷却析晶；
本发明的发明人发现，式1的化合物在多种溶剂中都会出现转晶现象，且转晶后溶解度急剧下降，导致成盐不完全，影响收率和纯度，且制得的式1化合物中存在一种化学名称为3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)的副产物，性质与式1化合物相似，无论是在成盐之前还是在成盐之后，都难以用重结晶等常规的分离纯化手段有效的去除和控制，对式1化合物的纯化造成很大困扰。
本发明的发明人意外地发现，在制备式1化合物盐酸盐中，将式1化合物的溶液温度维持在30℃-60℃时，并将式1化合物的摩尔量与盐酸的摩尔量控制为约1:1-1.5，能够制备得到高收率、高纯度的式1化合物盐酸盐。本发明的发明人发现，当式1化合物的溶液温度保持在30℃以上时，加入盐酸的过程中式1化合物的溶液始终保持澄清，不会发生式1化合物析出现象，而当式1化合物的溶液温度低于30℃时，加入盐酸的过程中会发生溶液浑浊，式1化合物析出。本发明的发明人还发现，当式1化合物的溶液温度超过60℃时，随着盐酸的加入，式1化合物的降解也逐渐增加，杂质明显增多。当控制式1化合物的摩尔量与盐酸的摩尔量比为约1:1-1.5时，式1的化合物可以比较完全地转化为盐酸盐，且副产物3,3’-(1,3-丁二炔-1,4-基)-N,N’-二((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)二(4-甲基苯甲酰胺)会转化为二盐酸盐，溶解度与式1化合物盐酸盐溶解度差异明显，便于通过重结晶的方法纯化式1化合物盐酸盐。本发明采用式1化合物在30-60℃下与HCl含量为约1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液反应制备式1化合物盐酸盐的技术方案，可以得到收率高、纯度高的式1化合物盐酸盐。
需要说明的是，以上在制备式1化合物盐酸盐的方法中，所用的式1化合物可以是通过任何方法制备的式1化合物，包括通过本发明的式1化合物的制备方法制备的式1化合物，以及现有技术已知或未知的任何方法制备的式1化合物。
具体实施方式
实施例1 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取700g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯，797g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和812g的三乙胺于反应釜中，加入7L的N,N-二甲基甲酰胺溶解，50℃、氩气氛围下加入70g Pd(PPh3)2Cl2和19g CuI，升温至80℃反应24h。反应结束后，将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(500g氯化铵溶于10L纯化水)，搅拌0.5h后离心，干燥得到标题化合物，收率86％。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例2 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯，56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中，加入500mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，50℃、氩气氛围下加入4.0g Pd(PPh3)4和0.7g CuI，升温至80℃反应24h。反应结束后，将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水)，搅拌0.5h后离心，干燥得到标题化合物，收率78％。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例3 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯，56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中，加入500mL的N,N-二甲基乙酰胺溶解，50℃、氩气氛围下加入8.0gPdCl2(PPh3)2和2.2g CuI，升温至80℃反应24h。反应结束后，将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水)，搅拌0.5h后离心，干燥得到标题化合物，收率88％。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例4 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯，56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中，加入500mL的二甲苯溶解，50℃、氩气氛围下加入10.1g PdCl2(PPh3)2和2.7g CuI，升温至80℃反应24h。反应结束后，将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水)，搅拌0.5h后，乙酸乙酯萃取，干燥，过滤浓缩得到标题化合物，收率80％。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例5 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
称取50g 3-乙炔基-4-甲基苯甲酸甲酯，56.9g 5-溴吡咯并[2,3-b]吡嗪和58g的三乙胺于反应釜中，加入500mL的N,N-二甲基甲酰胺溶解，50℃、氩气氛围下加入4.0gPdCl2(PPh3)2和1.1g CuI，升温至80℃反应24h。反应结束后，将反应液缓慢倒入氯化铵水溶液中(35g氯化铵溶于700mL纯化水)，搅拌0.5h后，搅拌0.5h后离心，干燥得到标题化合物，收率85％。
ESI-Ms m/z:175[M+H]。
实施例6 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸的制备
称取800g实施例1所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯于反应釜中，加入4L甲醇溶解，加入2.4L含有220g氢氧化钠的水溶液，60℃下反应4～5h。反应结束后，加入15L水，室温下滴加1.5L 4M盐酸水溶液，调节pH值至2，离心过滤，干燥得标题化合物，收率96％。
ESI-Ms m/z:292[M+H]。
实施例7 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸的制备
称取50g实施例1所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯于反应釜中，加入250mL乙醇溶解，加入150mL含有19.25g氢氧化钾的水溶液，60℃下反应2h。反应结束后，加入1L水，室温下滴加4M盐酸水溶液，调节pH值至2，离心过滤，干燥得标题化合物，收率94％。
ESI-Ms m/z:292[M+H]。
实施例8 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
量取5.12L吡啶于30L的反应釜中，依次加入640g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、575g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和484g EDCI，30℃反应24h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入4.5L DMF溶解后，缓慢倒入10L水中，过滤，干燥得到标题化合物，收率92％。ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施例9 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
量取200mL吡啶于30L的反应釜中，依次加入25g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、22.5g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和63.0g EDCI，30℃反应24h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入200mL DMF溶解后，缓慢倒入10L水中，过滤，干燥得到标题化合物，收率89％。
ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施10 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
量取200mL吡啶于30L的反应釜中，依次加入25g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、22.5g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和25.5g DCC，30℃反应24h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入200mL DMF溶解后，缓慢倒入10L水中，过滤，干燥得到标题化合物，收率89％。
ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施例11 3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺的制备
称取10g实施例6所得物3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基苯甲酸、9.0g 3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺和7.6g EDCI于反应瓶中，加入100mL四氢呋喃溶解，加入50mL吡啶，30℃反应24h。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入70mL DMF溶解后，缓慢倒入150mL水中，过滤，干燥得到标题化合物，收率83％。
ESI-Ms m/z:533[M+H]。
实施例12 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取985g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中，加入15L乙醇，回流0.5h，冷却至55℃，滴加215g的盐酸乙醇(质量分数35.47％)溶液，滴加完毕之后，0-10℃冷却8h，过滤，干燥得标题化合物，收率94％，HPLC纯度95.4％。
实施例13 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取10g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中，加入200mL甲醇，回流0.5h，冷却至40℃，滴加2.8g的盐酸甲醇(质量分数35.47％)溶液，滴加完毕之后，0-10℃冷却8h，过滤，干燥得标题化合物，收率91％，HPLC纯度96.5％。
实施例14 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取10g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中，加入200mL乙醇，回流0.5h，冷却至60℃，滴加3.2g的盐酸乙醇(质量分数35.47％)溶液，滴加完毕之后，0-10℃冷却8h，过滤，干燥得标题化合物，收率89％，HPLC纯度94.7％。
实施例15 3-(2-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
称取10g实施例8所得物3-(2-吡咯并[2,3-B]吡嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-((4-(4-甲基哌啶甲基))-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺于反应釜中，加入200mL乙醇，回流0.5h，冷却至30℃，滴加3.2g的盐酸乙醇(质量分数35.47％)溶液，滴加完毕之后，0-10℃冷却8h，过滤，干燥得标题化合物，收率90.9％，HPLC纯度95.2％。
Claims (9)
1.一种式1化合物或其盐的制备方法，所述方法包括如下步骤：
a)在有机溶剂中，式I的化合物与式II的化合物在钯催化剂的催化下发生偶联反应，生成式III的中间体；
b)式III的中间体在碱性溶剂中发生水解反应，生成式IV的中间体；
c)式IV的中间体与式V的化合物在缩合剂和吡啶的作用下反应，生成式1的化合物；和
d)任选地式1的化合物与酸反应生成相应的盐。
2.根据权利要求1的制备方法，其中步骤a)中的钯催化剂选自Pd(OAC)2、Na2PdCl4、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)2和Pd(PPh3)4。
3.根据权利要求1或2的制备方法，其中步骤a)中的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯。
4.根据权利要求1或2的制备方法，其中步骤a)中的催化反应在碘化亚铜助催化下进行。
5.根据权利要求4的制备方法，其中步骤b)中的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水、甲醇/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或多种，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸锂。
6.根据权利要求1或2的制备方法，其中步骤c)中的缩合剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、DCC、DIC、EDC和EDCI。
7.一种制备式1化合物盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
首先，根据权利要求1-6之任一项所述的制备方法制备所述式1化合物，然后
A)将式1化合物在有机溶剂中溶解；和
B)在温度30-60℃下，加入HCl含量为式1化合物1-1.5倍摩尔量的盐酸溶液，0-10℃下冷却析晶。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤A)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
9.根据权利要求7或8的方法，其中步骤B)中的温度为40-60℃。
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