CN101492430B - 一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法，所述方法包括：以4-[(4-氯苯基)苯基]-1-羟乙基哌嗪和氯乙酸钠为反应底物，以碱金属氢氧化物为催化剂，于有机溶剂中、在5～40℃下进行缩合反应，缩合反应结束后，反应得到西替利嗪母核化合物经分离后与氯化氢气体进行成盐反应，制得所述盐酸西替利嗪。本发明方法工艺过程简单，所用原料简单易得，操作安全，产生的三废少，并且得到的盐酸西替利嗪产品纯度高，满足英国药典和欧洲药典的标准。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种高纯度盐酸西替利嗪(化学名：2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐)的制备方法，属于医药化工技术领域。
(二)背景技术
盐酸西替利嗪(Cetirizine Hydrochloride)具有如通式1所示结构，是新一代的H1受体拮抗剂，最早是由比利时化学联合公司(UCB)开发，1987年首次在比利时上市，它作为长效的选择性口服强效抗变态反应药物，具有对H1受体选择性高，半衰期长，无镇静作用，中枢神经系统不良反应少等优点。临床上已广泛用于治疗呼吸系统、皮肤和眼部过敏性疾病，并可用于儿童，因此，上市18个月后其欧洲市场占有率已达27％。此后，又相继在法国、英国、西班牙等国上市，本品上市后在欧洲一直居抗组胺药物的首位。现在美国和加拿大也已获批准上市。
盐酸西替利嗪的制备方法，目前报道的方法有很多，但通常采用的基本路线都是以4-氯二苯甲酮为原料，经过还原、氯代、上哌嗪、上氯乙醇，得到关键中间体4-【(4-氯苯基)苯基】-1-羟乙基哌嗪，然后再与氯乙酸钠反应得到西替利嗪母核，成盐得到成品。反应线路如下图：
还原反应
氯代反应
哌嗪缩合
氯乙醇缩合
通式2 通式1
盐酸西替利嗪的合成方法基本上都遵循上面这条路线，有些只是在反应控制还有催化剂的选择上有所不同。由于4-【(4-氯苯基)苯基】-1-羟乙基哌嗪(如通式2结构式所示)的生产技术已经非常成熟，成本已经很低，国内已经有很多工厂进行生产。现在，主要的技术瓶颈已经集中在最后一步的氯乙酸钠缩合上面。
目前，国内文献报道最后的合成工艺一般是以4-【(4-氯苯基)苯基】-1-羟乙基哌嗪为原料，叔丁醇为溶剂，在叔丁醇钾的催化下与氯乙酸钠进行缩合，经过一系列后处理，最后与氯化氢气体成盐得到盐酸西替利嗪。(参考文献《盐酸西替利嗪合成工艺改进》，《广东化工》2008年第9期66～67，作者刘补娥；《盐酸西替利嗪的合成工艺改进》《天津医科大学学报》2003年第4期488-499，作者何永志)这些文献都是采用叔丁醇钾作为催化剂进行缩合反应，质量收率在50％左右。总所周知，叔丁醇钾价格昂贵，化学性质非常活泼，危险性大(与水会爆炸)，另外，由于叔丁醇钾的催化活性太强，很容易产生二取代的发生，得到的产品难以提纯。总体来说，以叔丁醇钾作为催化剂进行缩合反应，技术上没有优势，产品质量难以保证，并且生产危险性大，工业化有一定难度。
(三)发明内容
本发明的目的是为了提供一种生产工艺安全、清洁、低成本、高质量的盐酸西替利嗪的合成方法。
一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法，所述方法包括：以4-【(4-氯苯基)苯基】-1-羟乙基哌嗪和氯乙酸钠为反应底物，以碱金属氢氧化物为催化剂，于有机溶剂中、在5～40℃下进行缩合反应，缩合反应结束后，反应得到西替利嗪母核化合物经分离后与氯化氢气体进行成盐反应，制得所述盐酸西替利嗪。本发明关键在于以成本低的碱金属氢氧化物替代价格昂贵且活性很强的叔丁醇钾作为催化剂，其他参数可参照现有方法进行。
所述有机溶剂为常规适用于羟乙基哌嗪和氯乙酸钠缩合的惰性有机溶剂，本发明中优选为二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，更优选为DMF。
所述反应底物及催化剂用量可参照常规用量，本发明中，所述碱金属氢氧化物与4-【(4-氯苯基)苯基】-1-羟乙基哌嗪物质的量之比优选为2～4.5∶1。
所述催化剂优选为氢氧化钠或氢氧化钾，更优选为氢氧化钾。
本发明所述缩合反应时间推荐为3～16小时。
所述西替利嗪母核化合物分离可按本领域常规方法进行，本发明中所述西替利嗪母核化合物分离方法如下：缩合反应结束后，加入适量水搅拌得到混合液，调节混合液pH值至9～11，用洗涤溶剂1萃取1～3次，取水层调pH值至7～8，用洗涤溶剂2萃取1～3次，取水层调pH至3～5，用洗涤溶剂3萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量含1～4个碳原子的醇钠或醇钾水溶液，升温回流，回流2～4个小时后，冷却，抽滤，取滤饼加入足量水溶解，调pH至3～5，活性炭吸附，用洗涤溶剂4萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量丙酮，无水硫酸钠干燥，得到含有西替利嗪母核化合物的滤液进行下一步的成盐反应；所述洗涤溶剂1～4各自独立为下列之一：甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷，优选为甲苯。调节pH使用稀酸溶液，可为稀盐酸或稀硫酸。
所述含1～4个碳原子的醇钠或醇钾优选为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
具体的，所述成盐反应如下：往含有西替利嗪母核化合物的滤液中通入干燥氯化氢气体至滤液pH为0.5～3.5，搅拌使反应完全，干燥，得到所述盐酸西替利嗪。
具体的，所述方法如下：
(1)在反应容器中加入足量4-【(4-氯苯基)苯基】-1-羟乙基哌嗪和适量DMSO或DMF，搅拌，加入氢氧化钠或氢氧化钾，搅拌，于5～20℃下加入氯乙酸钠，于5～40℃反应12～18小时；所用氢氧化钠或氢氧化钾与4-【(4-氯苯基)苯基】-1-羟乙基哌嗪物质的量之比为2～4.5∶1；
(2)往步骤(1)反应液加入足量水，搅拌，搅拌得到混合液，以稀盐酸调节混合液pH值至9～11，用甲苯萃取1～3次，取水层以10％左右的盐酸调pH值至7～8，用甲苯萃取1～3次，取水层以10％左右的盐酸调pH至3～5，用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量含1～4个碳原子的醇钠或醇钾水溶液，升温回流，回流2～4个小时后，冷却，抽滤，取滤饼加入足量水溶解，以10％左右的盐酸调pH至3～5，活性炭吸附，用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量丙酮，无水硫酸钠干燥，得到含有西替利嗪母核化合物的滤液；
(3)往步骤(2)滤液中通入干燥氯化氢气体至滤液pH为0.5～3.5，搅拌使反应完全，过滤、干燥，得到所述盐酸西替利嗪。
本发明方法工艺过程简单，所用原料简单易得，操作安全，产生的三废少，并且得到的盐酸西替利嗪产品纯度高，满足英国药典和欧洲药典的标准。
本发明和现有技术相比，具有如下突出优点和积极效果：
1、以碱金属氢氧化物替代叔丁醇钾作为催化剂进行缩合反应，减少二取代反应的发生，大大降低了盐酸西替利嗪的生产原料成本，提高了收率，本发明的原料成本仅为现在普遍生产方法的三分之一；
2、相比现有工艺在缩合反应中都需要长时间的回流反应，本工艺大大降低了生产中的能耗，本发明所述的工艺，反应条件温和，基本在室温左右的条件下反应；
3、用片碱或氢氧化钾取代价格昂贵并且活性很强的叔丁醇钾作为催化剂，降低成本的同时，也减少了运输、储存和生产过程中的不安全因素，确保了操作人员的人身安全；
4、大大减少了废水的产生量，属清洁生产工艺，在环保上有积极的意义；
5、可以稳定得到符合欧洲药典和英国药典的产品，提高了最终的产品质量。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
主反应方程式：
通式2 通式1
实施例1：
在1000ml的四口瓶中，加入100g的4-【(4-氯苯基)苯基-】1-羟乙基哌嗪，然后加入175ml的DMSO，室温搅拌至溶解，然后加入30g的片碱，搅拌1小时后，在10℃～20℃慢慢加入80g的氯乙酸钠，1个小时左右加完，在30～40℃反应12小时，TLC检测原料应基本反应完全。反应完全后，加入500ml的水，搅拌半个小时，然后用10％(w/w)左右的盐酸调节pH值在9.0左右，加入200ml的甲苯，萃取3次，水层继续用10％(w/w)左右的盐酸调节pH值在7.5左右，继续用200ml的甲苯萃取洗涤3次，水层继续用10％(w/w)左右的盐酸调节pH值在4.0左右，用200ml的二氯甲烷萃取3次，有机层合并，减压浓缩二氯甲烷至干，然后加入500ml的15％(w/w)甲醇钠溶液，搅拌，慢慢升温至回流。回流3小时后，减压浓缩甲醇，加入2倍量的乙酸乙酯，慢慢冷却至室温，抽滤除去滤液，滤饼加入500ml的纯化水，搅拌至溶清，用10％(w/w)左右的盐酸调节pH值在4.0左右，加入适量活性炭，室温搅拌30分钟后抽滤除去活性炭，滤液用200ml的二氯甲烷萃取三次，合并有机层，浓缩至干，加入500ml丙酮到浓缩液中，搅拌至溶清，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液中慢慢通入干燥氯化氢气体，至滤液pH在1.0左右，通毕，继续搅拌半小时，过滤得到白色的盐酸西替利嗪，干燥后得85g干品，质量收率85％，纯度99.7％。
实施例2：
在1000ml的四口瓶中，加入100g的4-【(4-氯苯基)苯基-】1-羟乙基哌嗪，然后加入175ml的DMF，室温搅拌至溶解，然后加入40g的片碱，搅拌1小时后，在5℃～10℃慢慢加入80g的氯乙酸钠，1个小时左右加完，在20～30℃反应12小时，TLC检测原料应基本反应完全。反应完全后，加入500ml的水，搅拌半个小时，然后用10％左右的盐酸调节pH值在9.0左右，加入200ml的乙酸乙酯，萃取3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在7.0左右，继续用200ml的乙酸乙酯萃取洗涤3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在4.0左右，用200ml的二氯甲烷萃取三次，有机层合并，减压浓缩二氯甲烷至干，然后加入500ml的15％甲醇钾溶液，搅拌，慢慢升温至回流。回流4小时后，浓缩除去甲醇，加入适量的正己烷，慢慢冷却至室温，抽滤除去滤液，滤饼加入500ml的纯化水，搅拌至溶清，用10％左右的盐酸调节pH值在4.0左右，加入适量活性炭，室温搅拌30分钟后抽滤除去活性炭，滤液用200ml的二氯甲烷萃取三次，合并有机层，浓缩至干，加入500ml丙酮到浓缩液中，搅拌至溶清，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液中慢慢通入干燥氯化氢气体，至滤液pH在2.0左右，通毕，继续搅拌半小时，过滤得到白色的盐酸西替利嗪，干燥后得90g干品，质量收率90％，纯度99.6％。
实施例3：
在1000ml的四口瓶中，加入100g的4-【(4-氯苯基)苯基-】1-羟乙基哌嗪，然后加入175ml的DMSO，室温搅拌至溶解，然后加入40g的氢氧化钾，搅拌1小时后，在10℃～15℃慢慢加入80g的氯乙酸钠，1个小时左右加完，在25～35℃反应12小时，TLC检测原料应基本反应完全。反应完全后，加入500ml的水，搅拌半个小时，然后用10％左右的盐酸调节pH值在9.5左右，加入200ml的甲苯萃取3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在7.5左右，继续用200ml的甲苯萃取洗涤3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在4.0左右，用200ml的二氯甲烷萃取3次，有机层合并，减压浓缩二氯甲烷至干，然后加入500ml的15％甲醇钠溶液，搅拌，慢慢升温至回流。回流2小时后，慢慢冷却至室温，浓缩除去甲醇，加入适量的乙酸乙酯，慢慢冷却至室温，抽滤除去滤液，滤饼加入500ml的纯化水，搅拌至溶清，用10％的稀盐酸溶液调节pH值在4.0左右，加入适量活性炭，室温搅拌30分钟后抽滤除去活性炭，滤液用200ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机层，浓缩至干，加入500ml丙酮到浓缩液中，搅拌至溶清，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液中慢慢通入干燥氯化氢气体，至滤液pH在1.0左右，通毕，继续搅拌半小时，过滤得到白色的盐酸西替利嗪，干燥后得82g干品，质量收率82％，纯度99.8％。
实施例4：
在1000ml的四口瓶中，加入100g的4-【(4-氯苯基)苯基-】1-羟乙基哌嗪，然后加入175ml的DMF，室温搅拌至溶解，然后加入40g的氢氧化钾，搅拌1小时后，在10℃～15℃慢慢加入80g的氯乙酸钠，1个小时左右加完，在25～40℃反应12小时，TLC检测原料应基本反应完全。反应完全后，加入500ml的水，搅拌半个小时，然后用10％左右的盐酸调节pH值在9.5左右，加入200ml的甲苯萃取3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在7.5左右，继续用200ml的甲苯萃取洗涤3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在4.0左右，用200ml的二氯甲烷萃取3次，有机层合并，减压浓缩二氯甲烷至干，然后加入500ml的15％甲醇钠溶液，搅拌，慢慢升温至回流。回流4小时后，浓缩除去甲醇，加入适量的乙酸乙酯，慢慢冷却至室温，抽滤除去滤液，滤饼加入500ml的纯化水，搅拌至溶清，用10％左右的盐酸右，加入适量活性炭，室温搅拌30分钟后抽滤除去活性炭，滤液用200ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机层，浓缩至干，加入500ml丙酮到浓缩液中，搅拌至溶清，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液中慢慢通入干燥氯化氢气体，至滤液pH在2.5左右，通毕，继续搅拌半小时，过滤得到白色的盐酸西替利嗪，干燥后得86g干品，质量收率86％，纯度99.7％。
实施例5：
在1000ml的四口瓶中，加入100g的4-【(4-氯苯基)苯基-】1-羟乙基哌嗪，然后加入175ml的DMF，室温搅拌至溶解，然后加入45g的氢氧化钾，搅拌1小时后，在10℃～15℃慢慢加入80g的氯乙酸钠，1个小时左右加完，在25～40℃反应12小时，TLC检测原料应基本反应完全。反应完全后，加入500ml的水，搅拌半个小时，然后用10％左右的稀硫酸调节pH值在9.5左右，加入200ml的乙酸乙酯萃取3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在7.5左右，继续用200ml的甲苯萃取洗涤3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在4.0左右，用200ml的二氯甲烷萃取3次，有机层合并，减压浓缩二氯甲烷至干，然后加入500ml的15％甲醇钠溶液，搅拌，慢慢升温至回流。回流4小时后，浓缩除去甲醇，加入适量的二氯甲烷，慢慢冷却至室温，抽滤除去滤液，滤饼加入500ml的纯化水，搅拌至溶清，用10％左右的盐酸调节pH值到4.0，加入适量活性炭，室温搅拌30分钟后抽滤除去活性炭，滤液用200ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机层，浓缩至干，加入500ml丙酮到浓缩液中，搅拌至溶清，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液中慢慢通入干燥氯化氢气体，至滤液pH在2.5左右，通毕，继续搅拌半小时，过滤得到白色的盐酸西替利嗪，干燥后得89g干品，质量收率89％，纯度99.8％。
实施例6：
在1000ml的四口瓶中，加入100g的4-【(4-氯苯基)苯基-】1-羟乙基哌嗪，然后加入175ml的DMF，室温搅拌至溶解，然后加入55g的氢氧化钾，搅拌1小时后，在5℃～10℃慢慢加入80g的氯乙酸钠，1个小时左右加完，在25～30℃反应6小时，TLC检测原料应基本反应完全。反应完全后，加入500ml的水，搅拌半个小时，然后用10％左右的稀硫酸调节pH值在9.0左右，加入200ml的甲苯萃取3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在7.5左右，继续用200ml的甲苯萃取洗涤3次，水层继续用10％左右的盐酸调节pH值在4.0左右，用200ml的二氯甲烷萃取3次，有机层合并，减压浓缩二氯甲烷至干，然后加入500ml的15％甲醇钠溶液，搅拌，慢慢升温至回流。回流4小时后，浓缩除去甲醇，加入适量的二氯甲烷，慢慢冷却至室温，抽滤除去滤液，滤饼加入500ml的纯化水，搅拌至溶清，用10％左右的盐酸调节pH值到4.0，加入适量活性炭，室温搅拌30分钟后抽滤除去活性炭，滤液用200ml的二氯甲烷萃取3次，合并有机层，浓缩至干，加入500ml丙酮到浓缩液中，搅拌至溶清，无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，滤液中慢慢通入干燥氯化氢气体，至滤液pH在2.5左右，通毕，继续搅拌半小时，过滤得到白色的盐酸西替利嗪，干燥后得91g干品，质量收率91％，纯度99.6％。
Claims (7)
1.一种盐酸西替利嗪的制备方法，所述方法包括：以4-【(4-氯苯基)苯甲基】-1-羟乙基哌嗪和氯乙酸钠为反应底物，以碱金属氢氧化物为催化剂，于有机溶剂中、在5～40℃下进行缩合反应，缩合反应结束后，反应得到西替利嗪母核化合物经分离后与氯化氢气体进行成盐反应，制得所述盐酸西替利嗪；所述有机溶剂为二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺；所述碱金属氢氧化物与4-【(4-氯苯基)苯甲基】-1-羟乙基哌嗪物质的量之比为2～4.5∶1；所述西替利嗪母核化合物分离方法如下：缩合反应结束后，加入适量水搅拌得到混合液，调节混合液pH值至9～11，用洗涤溶剂1萃取1～3次，取水层调pH值至7～8，用洗涤溶剂2萃取1～3次，取水层调pH至3～5，用洗涤溶剂3萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量含1～4个碳原子的醇钠或醇钾水溶液，升温回流，回流2～4个小时后，冷却，抽滤，取滤饼加入足量水溶解，调pH至3～5，活性炭吸附，用洗涤溶剂4萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量丙酮，无水硫酸钠干燥，得到含有西替利嗪母核化合物的滤液进行下一步的成盐反应；所述洗涤溶剂1～4各自独立为下列之一：甲苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述催化剂为氢氧化钠或氢氧化钾。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述催化剂为氢氧化钾。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述缩合反应时间为3～16小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于含1～4个碳原子的醇钠或醇钾为甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述成盐反应如下：往含有西替利嗪母核化合物的滤液中通入干燥氯化氢气体至滤液pH为0.5～3.5，搅拌使反应完全，过滤、干燥，得到所述盐酸西替利嗪。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：
(1)在反应容器中加入足量4-【(4-氯苯基)苯甲基】-1-羟乙基哌嗪和适量DMSO或DMF，搅拌，加入氢氧化钠或氢氧化钾，搅拌，于5～20℃下加入氯乙酸钠，于5～40℃反应12～18小时；所用氢氧化钠或氢氧化钾与4-【(4-氯苯基)苯甲基】-1-羟乙基哌嗪物质的量之比为2～4.5∶1；
(2)往步骤(1)反应液加入足量水，搅拌，搅拌得到混合液，以稀盐酸调节混合液pH值至9～11，用甲苯萃取1～3次，取水层以稀盐酸调pH值至7～8，用甲苯萃取1～3次，取水层以稀盐酸调pH至3～5，用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量含1～4个碳原子的醇钠或醇钾水溶液，升温回流，回流2～4个小时后，冷却，抽滤，取滤饼加入足量水溶解，以稀盐酸调pH至3～5，活性炭吸附，用二氯甲烷萃取1～3次，合并有机层，浓缩至干，加入足量丙酮，无水硫酸钠干燥，得到含有西替利嗪母核化合物的滤液；
(3)往步骤(2)滤液中通入干燥氯化氢气体至滤液pH为0.5～3.5，搅拌使反应完全，过滤、干燥，得到所述盐酸西替利嗪。
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