CN101747293B - 萘哌地尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及萘哌地尔的制备方法，包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。本发明的萘哌地尔的制备方法新颖，产物收率高、产品纯度高、操作简单，适合用于工业生产，以生产优良的抗高血压药物。
Description
技术领域
本发明属药物化学领域，特别是涉及抗高血压药物萘哌地尔的制备方法。
背景技术
萘哌地尔化学名称：(±)-1-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇。分子式：C24H28N2O3，分子量：392.50。为白色或类白色结晶性粉末。
萘哌地尔为选择性α1受体拮抗剂，能够抑制α1受体引起的血压上升，并兼有钙离子拮抗作用，药效学试验表明，本品对多种高血压动物模型有降压作用，降压持续时间长，降压时不引起反射性心动过速，多次口服给药未见明显的首剂效应和耐药现象。心脏血流动力学试验结果显示，本品可降低麻醉开胸犬总外周阻力，扩张外周血管，对心输出量无明显影响。其还能够缓解分布于前列腺及尿道中的交感神经的紧张程度，降低尿道内压，改善前列腺肥大症引起的排尿困难，尤其适用于高血压伴高脂血症、糖尿病、前列腺增生的患者。
1976年，美国专利US3997666报道了萘哌地尔的制备方法，该方法采用3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与1-(2-甲氧苯基)-哌嗪的混合物，不使用溶剂，直接加热到120℃，在此温度下保持反应5小时，冷却后得到红色固体，再用异丙醇重结晶，制得熔点为125～126℃的萘哌地尔，收率为79％。
该方法的反应混合物是极难搅拌的粘稠状体系，反应不均匀，不易反应完全，而且反应生成的红色固体极难用异丙醇重结晶。因此产品纯度和收率都不高。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的萘哌地尔的制备方法，方法的收率高、反应和重结晶容易进行、产品纯度高。
本发明提供萘哌地尔的制备方法，包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。
合成路线如下：
其中，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种，优选的，有机溶剂为乙醇或正丁醇。
所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与α-萘酚的摩尔比为1∶1～1.5，优选为1∶1～1.3。
所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与无机碱的摩尔比为1∶1～3，优选为1∶1～2。
所述反应时间为5～9小时，优选为5～7小时。
所述后处理包括使用有机溶剂对萘哌地尔进行重结晶。
所述有机溶剂选自无水乙醇、丙醇或丙酮，优选无水乙醇或丙酮。
反应产物的后处理具体为：反应结束后，先在室温下放置，然后采用常规方法过滤，使用无水乙醇、丙醇、丙酮等有机溶剂将萘哌地尔进行重结晶，再分离溶剂即可得到纯净的萘哌地尔晶体，收率约为90％。产品符合USP、BP、日本药局和中国药典各项标准。
优选地，本发明萘哌地尔的制备方法包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和氢氧化钠溶于正丁醇中，加热至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结束后，经后处理得到萘哌地尔；其中，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和氢氧化钠的摩尔比为1∶1.3∶2。
本发明的萘哌地尔的制备方法具有下述有益效果：方法新颖，产物收率高、产品纯度高、操作简单，因此本发明方法适合用于工业生产，以生产优良的抗高血压药物。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
于500ml圆底烧瓶中，加入1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪(24.8g，0.1mol)、α-萘酚(17.3g，0.12mol)、氢氧化钾(8.4g，0.15mol)溶于100ml乙醇中，再补加乙醇50ml加热至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然后过滤，干燥得微黄色固体39.0g。
取上述39.0g萘哌地尔粗品，加入300ml无水乙醇，加热溶解后，加入适量活性碳，继续加热回流30min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品35.0g。总收率89.3％，mp：125-126℃(文献值mp：125-126℃)，MS m/z：392(M+)，HPLC测定含量大于99％。
实施例2
于500ml圆底烧瓶中，加入1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪(24.8g，0.1mol)、α-萘酚(18.7g，0.13mol)、氢氧化钠(6.0g，0.15mol)溶于100ml乙醇中，再补加乙醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应7小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然后过滤，干燥得微黄色固体40.0g。
取上述40.0g萘哌地尔粗品，加入100ml丙酮，加热溶解后，加入适量活性碳，继续加热回流30min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品35.2g。总收率89.8％，mp：126-127℃(文献值mp：125-126℃)，MS m/z：392(M+)，HPLC测定含量大于99％。
实施例3
于500ml圆底烧瓶中，加入1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪(24.8g，0.1mol)、α-萘酚(18.7g，0.13mol)、氢氧化钠(8.0g，0.2mol)溶于100ml正丁醇中，再补加正丁醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然后过滤，干燥得微黄色固体38.5g。
取上述38.5g萘哌地尔粗品，加入90ml丙酮，加热溶解后，加入适量活性碳，继续加热回流20min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品35.3g。总收率90.1％，mp：126-127℃(文献值mp：125-126℃)，MS m/z：392(M+)，HPLC测定含量大于99％。
实施例4
于500ml圆底烧瓶中，加入1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪(24.8g，0.1mol)、α-萘酚(18.7g，0.13mol)、氢氧化钾(11.2g，0.2mol)溶于80ml正丁醇中，再补加正丁醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应5小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然后过滤，干燥得微黄色固体39.5g。
取上述39.5g萘哌地尔粗品，加入200ml无水乙醇，加热溶解后，加入适量活性碳，继续加热回流20min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品35.2g。总收率89.8％，mp：125-126℃(文献值mp：125-126℃)，MS m/z：392(M+)，HPLC测定含量大于99％。
实施例5
于500ml圆底烧瓶中，加入1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪(24.8g，0.1mol)、α-萘酚(14.4g，0.1mol)、碳酸钠(10.6g，0.1mol)溶于80ml异丙醇中，再补加异丙醇50ml，加热至沸点，搅拌下回流反应7小时，反应结束后，冷至室温，析出大量晶体，然后过滤，干燥得微黄色固体38.5g。
取上述38.5g萘哌地尔粗品，加入200ml无水乙醇，加热溶解后，加入适量活性碳，继续加热回流20min，趁热过滤，搅拌下冷却结晶，抽滤，50℃真空干燥，得成品34.8g。总收率88.8％，mp：125-126℃(文献值mp：125-126℃)，MS m/z：392(M+)，HPLC测定含量大于99％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.萘哌地尔的制备方法，包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和无机碱在有机溶剂中加热至溶剂沸点，在回流搅拌的条件下进行反应，反应完成后经后处理得到萘哌地尔。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与α-萘酚的摩尔比为1∶1～1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪与无机碱的摩尔比为1∶1～3。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间为5～9小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述后处理包括使用有机溶剂对萘哌地尔进行重结晶。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述后处理时所用的有机溶剂选自无水乙醇、丙醇或丙酮。
9.根据权利要求1～7任一项所述的制备方法，其特征在于，包括将1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和氢氧化钠溶于正丁醇中，加热至沸点，搅拌下回流反应6小时，反应结束后，经后处理得到萘哌地尔；其中，所述1-(2-甲氧基苯基)-4-(环氧乙基甲基)-哌嗪、α-萘酚和氢氧化钠的摩尔比为1∶1.3∶2。
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