CN105461703B

CN105461703B - 一种brexpiprazole的制备方法

Info

Publication number: CN105461703B
Application number: CN201410853528.3A
Authority: CN
Inventors: 彭锦安; 周革文
Original assignee: Shenzhen Foncoo Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shenzhen Foncoo Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-12-29
Filing date: 2014-12-29
Publication date: 2019-05-17
Anticipated expiration: 2034-12-29
Also published as: CN105461703A

Abstract

本发明公开了一种式(1)所示的化合物brexpiprazole的制备方法，尤其是以4‑胺基苯并[b]噻吩为起始原料合成哌嗪环，避开重金属钯催化反应，减少合成步骤和杂质，降低成本的制备方法。

Description

一种brexpiprazole的制备方法

技术领域

本发明涉及式(1)所示的化合物brexpiprazole的制备方法，尤其是以4-胺基苯并[b]噻吩为起始原料合成哌嗪环，避开重金属钯催化反应，减少合成步骤，降低成本的制备方法，属于原料药合成技术领域。

技术背景

Brexpiprazole是大冢制药公司研发的首个多巴胺、部分5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，用于精神分裂症以及重度抑郁症的辅助治疗，被认为是继该公司研发的畅销药物——阿立哌唑之后的又一重磅品种。

Brexpiprazole在多个单胺系统具有广泛的活性，对多巴胺D2受体的部分激动剂活性下降，且对特定5-HT受体(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的亲和力提高，具有更好的疗效和耐受性，可减少患者静坐不能、不安和失眠等不良反应。因此，brexpiprazole是一种很有临床意义的多靶点抗精神疾病药物，具有良好的开发前景。

目前，大冢制药公司的专利报道(WO2006112464A1，CN101155804B)的brexpiprazole的制备方法主要是由以下路线实现的：

该路线以4-溴苯并[b]噻吩(6)为起始物料，通过钯催化与哌嗪偶联合成化合物7，然后在甲醇中与浓盐酸成盐生成化合物3，其他步骤与本发明所述方法相同。该路线使用了重金属钯催化反应，成本昂贵，后处理复杂，且容易产生以下两种杂质(专利WO2013015456)：及影响brexpiprazole的质量。

目前急需对brexpiprazole的制备进行改进，探讨一种工艺简捷，更加安全，质量好、收率高，低成本的合成方法，这将对brexpiprazole及其中间体的进一步开发具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是寻找一种反应条件简单，质量稳定、收率较高的brexpiprazole的制备方法。其优点在于采用4-胺基苯并[b]噻吩为起始原料，通过烷基化合成哌嗪环，使中间体一步从体系中合成并分离出来，原料易得，后处理简单，减少反应步骤，收率高，质量好，成本低。

为达到上述目的，本发明的技术方案为：

一种brexpiprazole的制备方法，其特征在于以4-胺基苯并[b]噻吩为起始原料，经过三步反应制得brexpiprazole，合成路线为：

反应步骤为：

a.3的制备

将4-胺基苯并[b]噻吩(式2)与二(2-氯乙基)胺盐酸盐相混合，加入一定量的对甲苯磺酰胺(PTSA)和有机溶剂，于120～150℃下搅拌反应约16小时，TLC检测至原料2基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0～5℃保温1～2小时，抽滤得化合物3。

b.1的制备

将3和碱混合，然后加入溶剂，升温至40～60℃搅拌30min，固体溶解后加入4，然后升温至60～90℃，搅拌反应约8～18小时，TLC检测至原料5基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0～5℃保温1～2小时，抽滤得化合物1。

c.4的制备

将7-羟基-2(1H)-喹啉铜(式5)加入到有机溶剂中，然后加入碱，升温至50～70℃搅拌30min，固体溶解后加入1-溴4-氯丁烷，然后升温至60～90℃，搅拌反应约8～18小时，TLC检测至原料5基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0～5℃保温1～2小时，抽滤得化合物4。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步地详细说明，但是本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。

实施例1

1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐化合物的3制备

将4-胺基苯并[b]噻吩14.92g(100mmol)与二(2-氯乙基)胺盐酸盐17.85g(100mmol)加入到反应瓶中，再加入对甲苯磺酰胺0.86g(5mmol)和二甲苯225mL，于120～150℃下搅拌反应16小时。然后自然降至室温，再降至0℃保温2小时，抽滤得类白色固体结晶21.66g，收率85.0％，纯度98％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：3.24-3.35(8H，m)，6.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.50(1H，d，J＝5.5Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，d，J＝5.5Hz)，9.36(2H，brs).

实施例2

7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮化合物1的制备

将1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸盐14.01g(55mmol)、碳酸钠15.90g(150mmol)、水140mL和甲醇70mL加入到反应瓶中，升温至50℃搅拌30min，固体溶解后加入7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮12.58g(50mmol)，然后升温至70℃，搅拌反应约16小时，然后自然降至室温，再降至0℃保温2小时，抽滤得类白色固体结晶20.70g，收率95.5％，纯度98％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.6-1.75(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，2.45(2H，t，J＝7Hz)，2.5-2.8(4H，m)，2.9-3.2(4H，m)，4.06(2H，t，J＝6.5Hz)，6.31(1H，d，J＝9.5Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.55(1H，d，J＝9.SHz)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.70(1H，d，J＝5.5Hz)，7.81(1H，d，J＝9.5Hz)，11.59(1H，bs).

实施例3

7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮化合物的4制备

将7-羟基-2(1H)-喹啉铜16.12g(100mmol)加入到反应瓶中，然后加入甲醇160mL，再加入氢氧化钾7.01g(125mmol)，升温至50℃搅拌30min，固体溶解后加入1-溴4-氯丁烷51.44g(300mmol)，然后升温至回流，搅拌反应16小时，然后自然降至室温，再降至0～5℃保温2小时，抽滤得类白色固体结晶20.44g，收率81.2％，纯度95％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δppm：1.95-2.15(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，6.56(1H，dd，J＝9.0Hz，3.8Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.45(1H，d，J＝8.7Hz)，7.75(1H，d，J＝9.4Hz)，12.55(1H，brs)。

Claims

1.式1化合物的制备方法，该方法包括下述步骤：

a.将4-氨基苯并[b]噻吩(式2)与二(2-氯乙基)胺盐酸盐相混合，加入一定量的对甲苯磺酰胺和有机溶剂，于120～150℃下搅拌反应16小时，TLC检测至原料2基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0～5℃保温1～2小时，抽滤得化合物3；

b.将3和碱混合，然后加入溶剂，升温至40～60℃搅拌30min，固体溶解后加入4，然后升温至60～90℃，搅拌反应约8～18小时，TLC检测至原料基本反应完全，然后自然降至室温，再降至0～5℃保温1～2小时，抽滤得化合物1；

2.根据权利要求1所述的式(1)化合物的制备方法，其特征在于步骤a中所述的对甲苯磺酰胺的mol百分比含量为5～10％。

3.根据权利要求1所述的式(1)化合物的制备方法，其特征在于步骤a中所述的有机溶剂为二甲苯、乙二醇单乙醚、二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺中的一种。

4.根据权利要求1所述的式(1)化合物的制备方法，其特征在于步骤b中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯及三乙胺中的一种。

5.根据权利要求1所述的式(1)化合物的制备方法，其特征在于步骤b中所述的溶剂为水，或水与甲醇、异丙醇、乙腈及丙酮中的一种的组合，其体积比为2∶1。