CN104628676A - 一种Vortioxetine的制备方法 - Google Patents

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吴雪松
王芳
徐浩
张锴婷
岑均达
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China State Institute of Pharmaceutical Industry
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Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

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Abstract

本发明涉及Vortioxetine的制备方法技术领域。Vortioxetine的制备是通过2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺与二（2-氯乙基）胺盐酸盐环合反应得到的。与现有技术相比，本发明的Vortioxetine制备方法只需通过取代、还原和环合反应三部即高收率的得到了Vortioxetine，最后的总收率是现有技术的四倍多，成本大大降低。且三步反应所用的试剂普通、价格低廉，无毒副作用，反应条件温和可靠，适合工业化生产应用。

Description

一种Vortioxetine的制备方法
技术领域
本发明涉及一种Vortioxetine的制备方法技术领域。
背景技术
Vortioxetine属于新一代抗抑郁药，被开发用于重度抑郁症患者的治疗。该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（reuptake inhibition）。体外研究表明，vortioxetine是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，vortioxetine能增强大脑特定区域神经递质——血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。Vortioxetine的多模式作用属性（multimodal activity profile），有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重度抑郁症患者带来临床益处。
武田（Takeda）与灵北（Lundbeck）宣布，已向FDA提交了其新型多模式抗抑郁药vortioxetine（LuAA21004）的新药申请（NDA）,用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗。如果获批，武田及灵北计划在美国及日本联合推出该药。
中国专利cn02819025用邻二氯苯的二茂铁络合物与树脂保护的哌嗪反应得到Vortioxetine中间体，再与2,4-二甲基苯硫酚反应，然后通过光照解络合、树脂断裂得到产品。该方法步骤长，需要用到二茂铁等危险有毒试剂，而且收率很低，最后一步反应收率只有14%，不适合大规模生产。
中国专利cn02819025还提到类似物1-[2-(4-氯苯基硫基)苯基]-3-甲基哌嗪的合成，由2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯胺重氮化后与4-氯硫代苯酚铜反应得到，但是收率很低，只有11%，也不适合大规模生产。
中国专利cn200780022338采用在膦配体、钯催化下2-溴碘苯(或1,2-二溴代苯)先与2,4-二甲基苯硫酚反应，再与哌嗪（或保护的哌嗪）反应得到产物。该方法需要用到昂贵的钯催化剂和膦配体，成本比较高。
因此需要一种方便、成本低廉的制备Vortioxetine的方法。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种新的方便、成本低廉的Vortioxetine的制备方法。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
Vortioxetine的制备方法，该方法是将2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺与二（2-氯乙基）胺盐酸盐环合反应得到：
上述Vortioxetine的制备方法，所用的环合反应优选采用沸点在110℃-200℃的高沸点试剂，特别优选优选137-165℃的高沸点试剂，如正丁醇、氯苯、二甲苯、三甲苯等，优选二甲苯或三甲苯。
上述Vortioxetine的制备方法，2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺优选采用下述的方法制备：
将2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯还原得到
所述的还原反应包括催化氢化、金属氢化物还原或保险粉等还原方法，催化氢化所用的催化剂可以是钯碳、镍催化剂等；金属氢化物可以是硼氢化钠、硼氢化钾，或它们与路易斯酸（如三氯化铝、碘等）的混合物。
进一步，2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯是通过邻卤硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生取代反应生成：
其中X为氟、氯或溴。优选为氟或氯。
本发明的有益效果：与现有技术相比，本发明的Vortioxetine制备方法，只需通过取代、还原和环合反应三部即高收率的得到了Vortioxetine，最后的总收率是现有技术的四倍多，成本大大降低。且三步反应所用的试剂普通、价格低廉，无毒副作用，反应条件温和可靠，适合工业化生产应用。
具体实施方式
实施例1：2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯的制备
邻氟硝基苯5.1g（36.2mmol）、2,4-二甲基苯硫酚5.0g（36.2mmol）、碳酸钾3.0g（21.7mmol）于DMF（30ml）中80℃搅拌3h至反应完全，加水（50ml），乙酸乙酯（30ml×3）提取，合并有机层，盐水洗，干燥，浓缩至干，加石油醚（40ml）搅拌，过滤，石油醚洗，烘干的黄色固体8.3g，收率88.6%。
MS(m/z):260.08[M+H]+;1H-NMR(400MHZ,CDCl3)δ:8.26(dd,J1=1.2HZ,J2=8.4HZ,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.31(m,1H),7.20(m,2H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),6.74(dd,J1=1.2Hz,J2=8.4Hz,1H),2.42(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例2-4：2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺的制备
将实施例1中得到的化合物8.0g（30.8mmol）、10%Pd/C0.8g、乙醇40ml于50℃常压氢化12h至反应完全，过滤，乙醇洗，浓缩至干的7.0g油状物。MS(m/z):230.11[M+H]+;1H-NMR(400MHZ,CDCl3)δ:7.37(dd,J1=1.6Hz,J2=8Hz,1H),7.28(s,1H),7.23(m,1H),6.88(dd,J1=0.8Hz,J2=8Hz,1H),6.83(dd,J1=1.2Hz,J2=8Hz,1H),6.79(m,2H),4.09(bs,2H),2.42(s,3H),2.29(s,3H).
将实施例1中得到的化合物1.0g（3.9mmol）、铁粉1g、醋酸20ml于40℃下搅拌反应，5小时后反应完全，加入30ml水，50ml乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗1次，再用30ml5%NaOH溶液洗3次，盐水洗2次，干燥，过滤，浓缩得0.9g油状物。
将实施例1中得到的化合物4.0g（15.4mmol）、乙醇30ml、饱和碳酸钠溶液30ml搅拌下，分批加入保险粉，搅拌2h，过滤，100ml乙酸乙酯萃取3次,合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得3.55g油状物。
实施例5-6：Vortioxetine·HBr的制备
将实施例2中得到的7.0g油状物、二（2-氯乙基）胺盐酸盐5.5g（30.8mmol）、1,3,5-三甲苯（40ml）回流搅拌过夜，冷至60℃，加水80ml。分液，水层用乙酸乙酯（30ml×2）提取，合并有机层，盐水洗，干燥，过滤。滤液滴加40%氢溴酸（约5ml）至pH=1，搅拌，洗出固体。过滤，乙酸乙酯（20ml×2）洗，烘干的土色固体4.5g。
滤液浓缩蒸除乙酸乙酯，加石油醚40ml，搅拌，倾出上层清液，再加石油醚40ml，搅拌倾出上层清液。下层油状物加5%氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯（30ml×2）提取，合并有机层，盐水洗，干燥，过滤，浓缩至干。加异丙醇（20ml），滴加氢溴酸至pH=1，加晶种搅拌冷却，过滤，异丙醇（10ml×2）洗，烘干得土色固体2.0g。合并两步收率55.5%。MS(m/z):299.18[M+H]+;1H-NMR(400MHZ,CDCl3+D2O)δ:7.35～6.92(m,6H),6.56(d,J=8Hz,1H),3.51～3.47(m,8H),2.38(s,3H),2.32(s,3H)。
将实施例2中得到的0.9g油状物、二（2-氯乙基）胺盐酸盐0.7g（3.9mmol）、四丁基溴化铵0.64g（2.0mmol）、碳酸钾1.3g（9.4mmol）、碘化钠0.2g(1.3mmol)、氯苯20ml回流40小时，过滤，加乙酸乙酯80ml，10%NaOH溶液洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，浓缩得土色固体2.3g。
加异丙醇10ml，滴加氢溴酸至pH=1，回流，加晶种搅拌冷却，过滤，异丙醇（5ml×2）洗，烘干得土色固体1.3g。

Claims (11)

1.Vortioxetine的制备方法，该方法是将2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺与二（2-氯乙基）胺盐酸盐环合反应得到：
2.如权利要求1所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：2-（2,4-二甲基苯硫基）苯胺是通过2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯还原得到
3.如权利要求2所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：2-（2,4-二甲基苯硫基）硝基苯是通过邻卤硝基苯与2,4-二甲基苯硫酚发生取代反应生成
其中X为氟、氯或溴。
4.如权利要求3所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：X为氟或氯。
5.如权利要求1-4任意所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：环合反应采用沸点在110℃-200℃的高沸点试剂。
6.如权利要求5任意所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：环合反应采用沸点在137℃-165℃的高沸点试剂。
7.如权利要求1-4任意所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：还原反应包括催化氢化、金属氢化物还原或保险粉还原方法。
8.如权利要求7所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：所述的催化氢化所用的催化剂是钯碳、或镍催化剂。
9.如权利要求7所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：所述的金属氢化物是硼氢化钠、硼氢化钾，或它们与路易斯酸的混合物。
10.如权利要求1-4任意所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：环合反应采用的试剂为正丁醇、氯苯、二甲苯或三甲苯。
11.如权利要求10所述的Vortioxetine的制备方法，其特征在于：环合反应采用的试剂为二甲苯或三甲苯。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105315184A (zh) * 2015-06-26 2016-02-10 上海医药工业研究院 一种沃替西汀的制备方法及其中间体
CN105541759A (zh) * 2016-01-07 2016-05-04 美吉斯制药（厦门）有限公司 一种制备沃替西汀的新方法
WO2016079751A3 (en) * 2014-11-17 2016-07-14 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of vortioxetine and polymorphs thereof
CN111320592A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 天津理工大学 一种1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)-苯基]哌嗪的制备方法

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