CN104478736B

CN104478736B - 一种盐酸西那卡塞的制备方法

Info

Publication number: CN104478736B
Application number: CN201410782700.0A
Authority: CN
Inventors: 余潜; 李军
Original assignee: CHENGDU QITAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: CHENGDU QITAI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2016-07-13
Anticipated expiration: 2034-12-16
Also published as: CN104478736A

Abstract

本发明提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，包括如下步骤：(A)以三氟甲基肉桂酸为原料，钯碳为催化剂，进行加氢还原得到间三氟甲基苯甲酸；(B)将所述间三氟甲基苯甲酸与R(1)萘乙胺进行缩合反应，得到(R)N(1(萘1基)乙基)3(三氟甲基)苯基)丙酰胺；(C)将所述(R)N(1(萘1基)乙基)3(三氟甲基)苯基)丙酰胺经催化还原后得到西那卡塞；(D)将所述西那卡塞与盐酸反应得到盐酸西那卡塞。该方法具有反应彻底、收率高、反应过程中无污染等优点。

Description

一种盐酸西那卡塞的制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法。

背景技术

盐酸西那卡塞(cinacalcet hydrochloride，(αR)-α-甲基-N-[3-[3-(三氟甲基)-苯基]丙基]-1-萘甲胺盐酸盐)，是由美国NPSPharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年首次在美国上市。

盐酸西那卡塞临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析而引起继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。本品可通过激活钙离子受体抑制甲状旁腺激素的分泌，体内吸收良好，生物利用度好(约80％)，人服用后3h达到最大血药浓度，且具有长期服用耐受性。

其治疗作用主要分为以下几个方面：a:对矿物质代谢的影响：许多临床研究表明，发生SHPT的透析患者在使用西那卡塞治疗后，血PTH、钙、磷水平及钙磷乘积均明显下降。b:对骨代谢的影响：慢性肾衰竭患者常并发骨代谢和矿化异常，表现为骨质疏松、骨软化等，即肾性骨营养不良。有报道终末期肾病患者使用西那卡塞治疗后，反映骨代谢的实验室指标可基本恢复正常，并能明显改善运动障碍、骨痛等肾性骨病的症状。这些作用是通过降低血清PTH来实现的。c:减轻甲状旁腺增生：有研究认为，西那卡塞可以使增生的甲状旁腺体积缩小，可以使患者避免承受甲状旁腺切除术所带来的风险。d:减轻血管钙化：慢性肾病患者通常存在SHPT、高钙血症、高磷血症，易引起血管和心脏瓣膜钙化，使心血管疾病的发病率和病死率显著增加。大量数据显示西那卡塞对改善血管钙化、微小动脉增厚、动脉粥样硬化有效。有学者认为西那卡塞对血管钙化的抑制作用不单单是通过抑制PTH、血钙、血磷浓度来实现的，还与其对血管钙敏感受体的直接调控作用相关。e:减轻钙化防御：钙化防御是慢性肾衰竭患者比较罕见的并发症，预后很差。该病主要表现为皮肤软组织溃疡、坏死、疼痛及继发感染等，血清高PTH、钙、磷是钙化防御最重要的危险因素。一直以来，该病缺乏较有效的治疗方法，甲状旁腺切除术也仅能从一定程度上缓解病情。有报道称西那卡塞联合双磷酸盐、硫代硫酸钠治疗钙化防御可以促进溃疡愈合，减轻患者疼痛。

专利US6211244提供了一种制备盐酸西那卡塞的方法，以间三氟甲基苯甲醛和R-(1)萘乙胺为原料，经四异丙氧基钛为催化剂缩合制得(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺经腈基硼氢化钠还原、盐酸成盐得盐酸西那卡塞，该制备方法收率较低，且缩合反应用到的四异丙氧基钛在工业化大生产的过程中对该化合物的处理非常的困难，无水要求较高，给整个反应带来了很大麻烦，还原所用的腈基硼氢化钠为剧毒品，后处理较为麻烦并放出大量的有毒气体，对大规模生产很不利。专利US6011068提供了一种制备盐酸西那卡塞的方法，以间三氟甲基苯甲醛为原料，经缩合反应得到间三氟甲基肉桂酸，经钯碳还原得到间三氟甲基苯丙酸，间三氟甲基苯丙酸经二氯亚砜活化、三乙胺为缚酸剂与(R)-1-萘基乙胺成酰胺，酰胺经硼氢化钠还原、盐酸成盐得到目标化合物盐酸西那卡塞，该制备方法在酰胺制备时使用二氯亚砜将间三氟甲基苯丙酸酰化，反应步骤较繁琐、酰化反应不彻底，反应时放出大量有害气体，对环境造成污染较大，且过量的二氯亚砜后处理成本较高。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸西那卡塞的制备方法，所述的盐酸西那卡塞的制备方法具有反应彻底、收率高、反应过程中无污染等优点。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明实施例提供了一种盐酸西那卡塞的制备方法，包括如下步骤：

(A)以三氟甲基肉桂酸为原料，钯碳为催化剂，进行加氢还原得到间三氟甲基苯丙酸；

(B)将所述间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺进行缩合反应，得到(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺；

(C)将所述(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺经催化还原后得到西那卡塞；

(D)将所述西那卡塞与盐酸反应得到盐酸西那卡塞。

本发明实施例的盐酸西那卡塞的制备方法操作简单，先制得间三氟甲基苯丙酸，间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺高温缩合制得(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，然后(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺经还原得西那卡塞，西那卡塞与盐酸成盐制得盐酸西那卡塞的方法。避免了以往间三氟甲基苯丙酸经二氯亚砜活化、三乙胺为缚酸剂生成中间产物再与(R)-1-萘基乙胺成酰胺的繁琐步骤，间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺一步加热缩合即可得到目标产物，简化了操作步骤，而且不用采用二氯亚砜，减轻了后处理的压力。而且本发明实施例的制备方法不产生任何有害气体，对环境没有污染，产物杂质含量低，收率高，产品易纯化。

优选地，所述步骤(A)中，所述三氟甲基肉桂酸与所述催化剂的质量比为10:1-200:1，所述催化剂中钯元素的质量百分含量在1-20％，加氢还原的温度控制在0-60℃，时间为1-24h。进一步的，所述三氟甲基肉桂酸与所述催化剂的质量比为100:1-200:1，所述催化剂中钯元素的质量百分含量在5-10％，反应温度为20-40℃，反应时间为3-10h。

优选地，所述步骤(A)中，加氢催化反应所用的溶剂为甲醇、乙醇以及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，通过溶剂将反应物进行更好的融合，有利于加氢催化反应的有效进行。

步骤(A)发生的化学反应式如下：

优选地，步骤(A)中最好在高压反应釜中进行，先通氮气然后再用氢气保压进行加氢催化反应，得到的物质通过洗涤、过滤、浓缩步骤之后得到间三氟甲基苯丙酸，以上处理方法均属于在制药领域中常用的手段。

优选地，所述步骤(B)中，所述间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺的质量比为1:0.3-1:4，进行缩合反应的温度控制在50-200℃，时间为1-20h。进一步的，所述间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺的质量比为1:0.8-1:2，反应温度为100-150℃,反应时间为6-10h，步骤(B)的进行施不需要溶剂的。

步骤(B)发生的化学反应式如下：

优选地，步骤(B)中最好也是采用反应釜中进行，进行反应完之后最好采取乙酸乙酯萃取，HCl溶液与碳酸氢钠溶液洗涤以及浓缩步骤之后得到处理好的产物(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(化合物3)。

优选地，所述步骤(C)中，还原活化反应所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚以及甲基四氢呋喃中的一种或几种，通过溶剂将反应物进行更好的融合，有利于加氢催化反应的有效进行。

优选地，所述步骤(C)中，所述(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与乙酸的质量比为10:1-50:1。进一步的，所述(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与乙酸的质量比为10:1-30:1。

优选地，所述步骤(C)中，所述催化还原剂为硼氢化钠、三氟化硼中的一种或两种。也可以直接选择Pd/C为催化剂，H₂作为还原剂，两种方式均可以。

优选地，步骤(C)中，进行催化还原的温度控制在0-10℃并加入乙酸，加入乙酸的存在可以使酰胺还原后生产的胺迅速与乙酸反应，从而推动酰胺的还原，更有利于还原反应的进行。

步骤(C)发生的化学反应式如下：

优选地，步骤(C)中对反应完的产物进行后处理时，一般采用制药领域中常用的处理溶剂，比如乙酸乙酯、盐酸、氢氧化钠等。

优选地，所述步骤(D)中，所述西那卡塞与所述盐酸的质量/体积比为1:0.3-1:5，进一步的，所述西那卡塞与所述盐酸的质量/体积比为1:0.4-1:1。

优选地，所述步骤(D)中，所用的溶剂为甲醇、乙醇以及异丙醇中的一种或几种。

步骤(D)发生的化学反应式如下：

优选地，在所述步骤(D)之后还包括如下步骤：将盐酸西那卡塞进行精制得到精制后的盐酸西那卡塞，通过进一步精制将盐酸西那卡塞精制成药用级别的。

优选地，进行精制的的过程中采用乙腈进行重结晶，所述盐酸西那卡塞与所述乙腈的质量/体积比为1:1.6-1:2。

优选地，精制时所用的溶剂选自甲醇，乙醇，二氯甲烷或三氯甲烷的一种或几种。

本发明实施例的总制备方程式如下：

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)简化了操作步骤，而且不用采用二氯亚砜，减轻了后处理的压力；

(2)制备方法不产生任何有害气体，对环境没有污染；

(3)产物杂质含量低，产品质量稳定，收率高，产品易纯化。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实施例二制备出的盐酸西那卡塞的H-NMR图谱。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1

盐酸西那卡塞的制备方法如下：

(A)以三氟甲基肉桂酸25kg为原料，2.5kg的钯碳为催化剂，甲醇150L为溶剂，在温度为0-60℃的条件下进行加氢还原1-24h得到黄色油状物间三氟甲基苯丙酸，收率98.0％；

(B)将间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺按照质量比为1:4在温度为50-200℃的条件下进行缩合反应1-20h，得到类白色固体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺，收率为92.1％；

(C)将(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与乙酸以质量比10:1在温度为0-10℃的条件下经还原剂三氟化硼还原后得到黄色油状物西那卡塞，所用的溶剂为四氢呋喃，收率为98.2％；

(D)将西那卡塞与盐酸反应得到盐酸西那卡塞，其中所述西那卡塞与所述盐酸的质量/体积比为1:0.4。

实施例2

盐酸西那卡塞的制备方法如下：

(A)在高压反应釜中加入三氟甲基肉桂酸50kg，0.5kg的钯碳以及N,N-二甲基甲酰胺150L，先用氮气置换两次，再用氢气置换氮气两次，通入氢气保持压力0.2-0.3MPa在温度为30℃的条件下进行加氢还原4h，停止搅拌，排空、放料过滤，用甲醇20L洗涤，滤液于40℃下真空减压浓缩至干燥后，得到黄色油状物间三氟甲基苯丙酸49.6kg，收率98.0％；

(B)将间三氟甲基苯丙酸45kg与R-(1)萘乙胺14kg，在温度为140℃的条件下进行缩合反应5h，停止加热冷却至40-60℃时加入乙酸乙酯100L、水30L，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯40L萃取一次，合并有机相，有机相分别用HCl溶液40L、饱和碳酸氢钠溶液40L、水20L分别洗涤后于70℃减压蒸馏浓缩至干，得到类白色固体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺53.4kg，收率为90.5％；

(C)于反应釜中依次加入(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺48kg与乙酸0.96kg、乙醚150L以及5％的Pd/C1.2kg，氮气置换后通入氢气，0-10℃搅拌10h，反应结束后过滤，在滤液中加入500L水，然后用盐酸溶液滴加至PH＝2-3，过滤，所得固体加入200L水、300L乙酸乙酯中，搅拌下滴加NaOH水溶液，调节PH＝8-9，静置分液，收集有机相，有机相用50L水洗涤一次后于70℃减压浓缩至干，得到黄色油状物西那卡塞45.3kg，收率为94.4％；

(D)在反应釜中加入西那卡塞45kg，溶剂异丙醇140L，搅拌下加入浓盐酸225L，加完后加热回流搅拌2h，停止加热，冷却至40-50℃，搅拌下加入80L水，搅拌2h，过滤，滤饼用10L水冲洗一次，固体于90℃下干燥5h，得白色固体盐酸西那卡塞粗品53.6kg，收率97.3％；

(E)在反应釜中加入盐酸西那卡塞粗品50kg、80L乙腈，加热回流溶解后于20-30℃静置析晶5小时，过滤，固体于90℃下干燥5小时，得白色固体盐酸西那卡塞精制品41.7kg，收率83.4％，最大单一杂质为0.03％，总杂质为0.07％，手性异构体未检出，盐酸西那卡塞的产品确认图谱如图1所示。

实施例3

盐酸西那卡塞的制备方法如下：

(A)在高压反应釜中加入三氟甲基肉桂酸50kg，0.25kg的钯碳以及乙醇与N,N-二甲基甲酰胺的混合物150L，其中催化剂中钯元素的质量百分含量在5-10％，先用氮气置换两次，再用氢气置换氮气两次，通入氢气保持压力0.2-0.3MPa在温度为40℃的条件下进行加氢还原10h，停止搅拌，排空、放料过滤，用甲醇20L洗涤，滤液于40℃下浓缩至干，得到黄色油状物间三氟甲基苯丙酸48.6kg，收率98.0％；

(B)将间三氟甲基苯丙酸45kg与R-(1)萘乙胺36kg，在温度为150℃的条件下进行缩合反应6h，停止加热冷却至40-60℃时加入乙酸乙酯100L、水30L，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯40L萃取一次，合并有机相，有机相分别用HCl溶液40L、饱和碳酸氢钠溶液40L、水20L分别洗涤后于70℃减压蒸馏浓缩至干，得到类白色固体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺53.4kg，收率为90.5％；

(C)于反应釜中依次加入(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺48kg与乙酸1.6kg、乙醚150L以及Pd/C1.2kg，氮气置换后通入氢气，0-10℃搅拌10h，反应结束后过滤，在滤液中加入500L水，然后用盐酸溶液滴加至PH＝2-3，过滤，所得固体加入200L水、300L乙酸乙酯中，搅拌下滴加NaOH水溶液，调节PH＝8-9，静置分液，收集有机相，有机相用50L水洗涤一次后于70℃减压浓缩至干，得到黄色油状物西那卡塞45.3kg，收率为94.4％；

(D)在反应釜中加入西那卡塞45kg，溶剂甲醇与异丙醇的混合物140L，搅拌下加入浓盐酸45L，加完后加热回流搅拌2h，停止加热，冷却至40-50℃，搅拌下加入80L水，搅拌2h，过滤，滤饼用10L水冲洗一次，固体于90℃下干燥5h，得白色固体盐酸西那卡塞粗品53.6kg，收率97.3％；

(E)在反应釜中加入盐酸西那卡塞粗品50kg、100L乙腈，甲醇100L，加热回流溶解后于20-30℃静置析晶5小时，过滤，固体于90℃下干燥5小时，得白色固体盐酸西那卡塞精制品41.7kg，收率83.4％，最大单一杂质为0.03％，总杂质为0.07％，手性异构体未检出。

实施例4

盐酸西那卡塞的制备方法如下：

(A)在高压反应釜中加入三氟甲基肉桂酸50kg，0.5kg的钯碳以及乙醇和甲醇的混合物150L，其中催化剂中钯元素的质量百分含量在1-20％，先用氮气置换两次，再用氢气置换氮气两次，通入氢气保持压力0.2-0.3MPa在温度为20℃的条件下进行加氢还原3h，停止搅拌，排空、放料过滤，用甲醇20L洗涤，滤液于40℃下浓缩至干燥后，得到黄色油状物间三氟甲基苯丙酸49.6kg，收率98.0％；

(B)将间三氟甲基苯丙酸45kg与R-(1)萘乙胺90kg，在温度为100℃的条件下进行缩合反应10h，停止加热冷却至40-60℃时加入乙酸乙酯100L、水30L，搅拌后分液，水相用乙酸乙酯40L萃取一次，合并有机相，有机相分别用HCl溶液40L、饱和碳酸氢钠溶液40L、水20L分别洗涤后于70℃减压蒸馏浓缩至干，得到类白色固体(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺53.4kg，收率为90.5％；

(C)于反应釜中依次加入(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺48kg与乙酸0.96kg、乙醚150L以及Pd/C1.2kg，氮气置换后通入氢气，0-10℃搅拌10h，反应结束后过滤，在滤液中加入500L水，然后用盐酸溶液滴加至PH＝2-3，过滤，所得固体加入200L水、300L乙酸乙酯中，搅拌下滴加NaOH水溶液，调节PH＝8-9，静置分液，收集有机相，有机相用50L水洗涤一次后于70℃减压浓缩至干燥得到黄色油状物西那卡塞45.3kg，收率为94.4％；

(D)在反应釜中加入西那卡塞45kg，溶剂乙醇140L，搅拌下加入浓HCl 14L，加完后回流搅拌2h，停止加热，冷却至40-50℃，搅拌下加入80L水，搅拌2h，过滤，滤饼用10L水冲洗一次，固体于90℃下干燥5h，得白色固体盐酸西那卡塞粗品53.6kg，收率97.3％；

(E)在反应釜中加入盐酸西那卡塞粗品50kg、80L乙腈，回流溶解后于20-30℃静置析晶5小时，过滤，固体于90℃下干燥5小时，得白色固体盐酸西那卡塞精制品41.7kg，收率83.4％，最大单一杂质为0.03％，总杂质为0.07％，手性异构体未检出。

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(D)将所述西那卡塞与盐酸反应得到盐酸西那卡塞；

所述步骤(A)中，所述三氟甲基肉桂酸与所述催化剂的质量比为10:1-200:1，所述催化剂中钯元素的质量百分含量在1-20％；

所述步骤(C)中，所述(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与乙酸的质量比为10:1-50:1，进行催化还原的温度控制在0-10℃并加入乙酸。

2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，所述三氟甲基肉桂酸与所述催化剂的质量比为100:1-200:1，所述催化剂中钯元素的质量百分含量在5-10％。

3.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，加氢还原的温度控制在0-60℃，时间为1-24h。

4.根据权利要求3所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，优选地，加氢还原的温度控制在20-40℃，时间为3-10h。

5.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(A)中，优选地，加氢催化反应所用的溶剂为甲醇、乙醇以及N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺的质量比为1:0.3-1:4。

7.根据权利要求6所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，所述间三氟甲基苯丙酸与R-(1)萘乙胺的质量比为1:0.8-1:2。

8.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，进行缩合反应的温度控制在50-200℃，时间为1-20h。

9.根据权利要求8所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(B)中，进行缩合反应的温度控制在100-150℃，时间为6-10h。

10.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，所述(R)-N-(1-(萘-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺与乙酸的质量比为10:1-30:1。

11.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，催化还原所用的溶剂为四氢呋喃、乙醚以及甲基四氢呋喃中的一种或几种。

12.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(C)中，催化还原所用的催化还原剂为硼氢化钠、三氟化硼中的一种或两种。

13.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(D)中，所述西那卡塞与所述盐酸的质量/体积比为1:0.3-1:5,其中质量以kg计，体积以L计。

14.根据权利要求13所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(D)中，所述西那卡塞与所述盐酸的质量/体积比为1:0.4-1:1，其中质量以kg计，体积以L计。

15.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述步骤(D)中，所用的溶剂为甲醇、乙醇以及异丙醇中的一种或几种。

16.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，在所述步骤(D)之后还包括如下步骤：将盐酸西那卡塞进行精制得到精制后的盐酸西那卡塞。

17.根据权利要求16所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于，所述盐酸西那卡塞与所述乙腈的质量/体积比为1:1.6-1:2，其中质量以kg计，体积以L计。