CN103467304A

CN103467304A - 一种盐酸西那卡塞的制备方法

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Publication number: CN103467304A
Application number: CN2013103413815A
Authority: CN
Inventors: 叶静远; 胡良明; 汤传飞; 沙伟; 方文
Original assignee: Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd
Current assignee: Nanjing Lifenergy R&D Co Ltd
Priority date: 2013-08-07
Filing date: 2013-08-07
Publication date: 2013-12-25

Abstract

本发明公开了一种盐酸西那卡塞的制备方法。该方法包含以下步骤：a、以3‐(三氟甲基)苯丙醛和R‐1‐(1‐萘基)乙胺为原料，在混合反应溶剂和三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下发生缩合还原反应；b、反应产物经水、盐或碱的水溶液萃取，得到西那卡塞碱基有机相溶液；c、萃取所得西那卡塞碱基有机相溶液经盐酸酸化成盐得到盐酸西那卡塞；其中：a步骤中所述的混合反应溶剂中的其中一种组分为水。选择了含水混合溶剂做反应溶媒，克服了三乙酰氧基硼氢化钠使用过程中溶剂使用的技术偏见，在避免反应溶剂须做无水处理苛刻条件的同时，提高了反应选择性，杂质产生的种类和杂质含量均有较大幅度减少，降低了成本，减小了对环境的污染。

Description

一种盐酸西那卡塞的制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种盐酸西那卡塞的制备方法。

背景技术

盐酸西那卡塞是N‐[(1R)‐1‐(1‐萘基)乙基]‐3‐[3‐(三氟甲基)苯基]丙‐1‐胺盐酸盐的国际通用名，该化合物CAS号为364782‐34‐3，化学式为C₂₂H₂₂F₃N·HCl，结构式如下所示：

盐酸西那卡塞（Cinacalcet Hydrochloride）是在美国、加拿大和欧洲上市的首个拟钙剂，能显著增强甲状旁腺主细胞的钙传感受体对细胞外钙离子的敏感性，降低甲状旁腺激素以及血钙、磷浓度和钙磷乘积。已知其主要用于治疗肾病透析患者的继发性甲状旁腺机能亢进，甲状旁腺癌所致的高钙血症。在美国，其以名称

销售；在欧洲，其以名称

和

销售。

已有文献给出了盐酸西那卡塞的多种合成工艺，按照反应底物不同可以分类如下：3‐三氟甲基氯苄法【胡键，董菁，施小新。盐酸西那卡塞的合成。中国医药工业杂志。2010，41(7)，488‐490；卢丙成。拟钙剂盐酸西那卡塞的合成工艺研究。东南大学硕士论文。2008】、3‐三氟甲基苯甲醛法【胡键。手性萘乙胺和拟钙剂西那卡塞的合成。华东理工大学硕士论文。2008】、3‐（三氟甲基）肉桂酸法【Thiel,O.;Bernard,C.;Tormos,W.et al.Practical synthesis of the alcimimetic agent,cinacalcet.Tetrahedron Lett.2008,49,13‐155】、3‐（三氟甲基苯基）丙醇法【Turner,K.A review of U.S.patents in the field of organic process development published during june and july2007.Organic Process Research＆Development.2007,11,940‐950.6；卢丙成。拟钙剂盐酸西那卡塞的合成工艺研究。东南大学硕士论文。2008】、1‐苯乙酮法【蔡东伟，郑由浒。一种盐酸西那卡塞的新的制备方法。2010】等。这些工艺路线均存在一定的工业化难题，如：溶媒毒性大、步骤多、反应收率低、选择性差或者反应条件苛刻等等。而R‐1‐(1‐萘基)乙胺和3‐(三氟甲基)苯丙醛进行还原胺化“一锅煮”反应制备盐酸西那卡塞却因为反应路线简单、步骤少、原料易得价格适中、反应条件温和、选择性较高等原因，越来越受到重视。

文献US6211244报道了通过还原胺化反应制备西那卡塞盐酸盐的方法，合成路线如下所示：

此工艺中用到异丙醇钛和氰基硼氢化钠，价格昂贵，且在工业化大生产的过程中，Ti(OiPr)₄的处理非常困难，无水要求很高，给整个反应带来了很大麻烦；NaBH₃CN是剧毒品，后处理较为麻烦并放出大量的有毒气体，对大规模生产很不利。

文献CN200780029645使用三乙酰氧基硼氢化钠代替Ti(OiPr)₄、NaBH₃CN对反应过程进行了优化，该方法在乙酸异丁酯或四氢呋喃为溶剂的条件下成功得到了盐酸西那卡塞成品。但文献中并没有明确给出所述反应条件下的反应选择性，而且也没有给出其制备的详细反应条件，比如：反应溶剂的含水要求等。

文献【黄雨，李敏，俞雄，袁哲东。三乙酰氧基硼氢钠在还原胺化中的应用。中国医药工业杂志。2008,39（9）】总结了三乙酰氧基硼氢钠在还原胺化中的一般反应条件，其中溶剂选用质子化溶剂甲醇时，易引起羰基被还原的副反应。文献【傅滨，李楠，梁晓梅，董燕红，王道全。还原胺化反应的新进展。有机化学。2007年第27卷第1期1～7】也指出三乙酰氧基硼氢化钠用于各种醛和酮与不同胺的还原胺化反应，一般在非质子溶剂中应用，如CH₂Cl₂，THF和乙腈等，而在醇中和水中不稳定，易分解。文献【CN102516331A】强调在使用三乙酰氧基硼氢化钠做还原剂时，反应溶剂必须是无水的。文献【李子洪。酰氧基硼氢化钠在有机合成中的应用。鞍山钢铁学院学报v17。Jun1994,56‐59】和文献【田喜书。酰氧基硼氢化钠。天津化工。1992第1期，19‐21】也都指出三乙酰氧基硼氢化钠一般使用CH₂Cl₂，THF，乙腈，1,2‐二氯乙烷，DMF等非质子溶剂，因其在水中极易水解，而失去活性，反应溶剂须无水。

文献【黄雨，李敏，俞雄，袁哲东。三乙酰氧基硼氢钠在还原胺化中的应用。中国医药工业杂志。2008,39（9）】还对三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂进行还原胺化反应后处理步骤条件进行了总结，指出还原胺化反应的后处理一般是加入1mol/L NaOH、Na₂CO₃或NaHCO₃溶液碱化终止反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸西那卡塞的制备方法。

本发明的目的通过如下具体技术方案实现的：

一种盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：

a、以3‐(三氟甲基)苯丙醛和R‐1‐(1‐萘基)乙胺为原料，在混合反应溶剂和三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下发生缩合还原反应；b、反应产物经水、盐或碱的水溶液萃取，得到西那卡塞碱基有机相溶液；c、萃取所得西那卡塞碱基有机相溶液经盐酸酸化成盐得到盐酸西那卡塞；其中：a步骤中所述的混合反应溶剂中的其中一种组分为水。

b步骤中，使用水作为萃取剂，萃取体系温度为10‐40℃。

a步骤所述的混合反应溶剂除水以外，另外的一种或几种为非质子溶剂。

所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜、N，N‐二甲基甲酰胺，1,4‐二氧六环、乙腈、乙酸乙酯或乙醚中的任意一种或多种；优选四氢呋喃、乙腈或二甲亚砜，进一步优选四氢呋喃。

所述的混合反应溶剂中水与非质子溶剂的体积比为：1:3～99。

a步骤的混合反应溶剂的加入体积为3‐(三氟甲基)苯丙醛重量的10‐30倍；三乙酰氧基硼氢化钠用量为原料3‐(三氟甲基)苯丙醛重量的1.0‐3.0倍。

a步骤所述的缩合还原反应还加入乙酸作为催化剂，乙酸加入体积为3‐(三氟甲基)苯丙醛重量的0‐2.0倍。

a步骤中的反应温度为0℃～50℃，优选10℃～50℃。

a步骤中的反应时间为0.5‐24小时。

b步骤中，使用水作为萃取剂时，水的加入量以反应体系能够实现液液两相分离为准。

所述的制备方法还包含将盐酸酸化后的反应液按照常规的方法，分离、纯化、干燥得到盐酸西那卡塞产品。

本发明人使用R‐1‐(1‐萘基)乙胺和3‐(三氟甲基)苯丙醛在三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂条件下制备盐酸西那卡塞的实验中意外发现，在上述非质子溶剂中加入适量的水，反应选择性并没有因此而下降；相反，随着水的加入，反应体系的澄明度有所提高，更重要的是还原胺化反应的选择性也有较大幅度提高，杂质产生的种类和杂质含量均有较大幅度减少。

进一步的研究发现，在盐酸西那卡塞制备中，还原胺化反应体系后续的处理步骤中除使用常规的碱、盐溶液来终止反应外，继续加入水同样也能实现反应的终止；而且水在一定温度下的萃取能够去除反应体系中的反应物R‐1‐(1‐萘基)乙胺，提高产品的纯度，而其他碱、盐的水溶液作为萃取剂均不具有上述效果，这也是发明人所无法意料到的。

本发明的有益效果：

本发明在使用R‐1‐(1‐萘基)乙胺和3‐(三氟甲基)苯丙醛在三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂条件下制备盐酸西那卡塞，选择了含水混合溶剂做反应溶媒，克服了三乙酰氧基硼氢化钠使用过程中溶剂使用的技术偏见，在避免反应溶剂须做无水处理苛刻条件的同时，提高了反应选择性，杂质产生的种类和杂质含量均有较大幅度减少；并且，在反应后处理中，采用水、盐或碱的水溶液作为处理溶剂，特别是选取水作为后处理试剂，在拓宽了后处理试剂的类别的同时，也使得反应产物得到进一步纯化，又降低了成本，减小了对环境的污染。

具体实施方式

实施例1

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃280ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠23g，乙酸14ml，室温下搅拌24h，加280ml10%Na₂CO₃搅拌，静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基77.31%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺10.13%，其他杂质12.56%，收率84.5%。

实施例2

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃280ml，纯化水20ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠23g，乙酸14ml，室温下搅拌24h，加260ml10%Na₂CO₃溶液搅拌，静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基83.87%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺10.21%，其他杂质5.92%，收率88.1%。

实施例3

反应体系N₂保护，加入丙酮360ml，纯化水20ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺13.9g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠38g，乙酸5ml，室温下搅拌12h，加340ml纯化水15‐20℃搅拌，静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基93.24%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺0.8%，其他杂质5.96%，收率89.2%。

实施例4

反应体系N₂保护，加入二甲亚砜100ml，纯化水25ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠38g，50℃搅拌2h，加75ml水搅拌，40℃静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基91.43%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺1.92%，其他杂质6.65%，收率87.8%。

实施例5

反应体系N₂保护，加入N,N‐二甲基甲酰胺125ml，纯化水1.3ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.3g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，45℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠12.7g，乙酸25ml，45℃搅拌6h，加120ml2%NaCl溶液搅拌，静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基86.54%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺6.26%，其他杂质6.2%，收率89.1%。

实施例6

反应体系N₂保护，加入1,4‐二氧六环150ml，纯化水15ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，40℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠30g，乙酸14ml，40℃搅拌4h，加150ml3%NaCl溶液搅拌，静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基83.83%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺10.23%，其他杂质5.94%，收率89.4%。

实施例7

反应体系N₂保护，加入乙酸乙酯180ml，纯化水6ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺12.9g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，30℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠35g，乙酸20ml，30℃搅拌1h，加170ml10%Na₂CO₃溶液搅拌，静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基74.62%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺20.94%，其他杂质4.44%，收率87.9%。

实施例8

反应体系N₂保护，加入乙腈230ml，纯化水5ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺12.3g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，25℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠18g，乙酸14ml，25℃搅拌0.5h，加225ml水搅拌，25℃静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基92.45%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺2.52%，其他杂质5.03%，收率87.1%。

实施例9

反应体系N₂保护，加入乙醚260ml，纯化水3ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺13.4g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，20℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠18g，乙酸14ml，20℃搅拌3h，加260ml10%Na₂CO₃搅拌，静置，分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基72.45%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺22.35%，其他杂质5.2%，收率87.2%。

实施例10

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃171ml，纯化水19ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，20℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠25.4g，乙酸14ml，20℃搅拌12h，加150ml水搅拌，5℃静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基93.33%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺1.15%，其他杂质5.52%，收率73.1%。

实施例11

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃100ml，纯化水25ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，20℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠31.8g，乙酸14ml，20℃搅拌6h，加180ml水10℃搅拌，10℃静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基93.27%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺1.36%，其他杂质5.37%，收率86.3%。

实施例12

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃240ml，纯化水8ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，30℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠25.4g，乙酸14ml，30℃搅拌3h，加240ml水20℃搅拌，20℃静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基92.89%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺1.91%，其他杂质5.2%，收率87.2%。

实施例13

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃315ml，纯化水4.5ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，40℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠19g，40℃搅拌1h，加308ml水30℃搅拌，30℃静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基91.54%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺2.57%，其他杂质5.89%，收率87.6%。

实施例14

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃377ml，纯化水4ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，50℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠12.7g，乙酸14ml，50℃搅拌0.5h，加377ml水40℃搅拌，40℃静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基90.96%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺3.22%，其他杂质5.82%，收率88.2%。

实施例15

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃238ml，纯化水16ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺12.9g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠19g，乙酸14ml，室温下搅拌2h，加220ml水室温下搅拌，室温下静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基92.45%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺1.95%，其他杂质5.6%，收率86.9%。

实施例16

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃300ml，纯化水15ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，50℃搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠19g，乙酸14ml，50℃搅拌6h，加285ml1%NaCl搅拌，静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基83.96%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺10.13%，其他杂质5.91%，收率90.2%。

实施例17

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃230ml，纯化水23ml，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.8g和3‐(三氟甲基)苯丙醛12.7g，室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠22.9g，室温下搅拌2h，加210ml10%Na₂CO₃室温下搅拌，室温下静置分液，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基84.01%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺11.25%，其他杂质4.74%，收率88.1%。

实施例18盐酸西那卡塞大规模制备

反应体系N₂保护，加入四氢呋喃70～80kg，纯化水10kg，R‐1‐(1‐萘基)乙胺4kg和3‐(三氟甲基)苯丙醛4.3kg，室温下搅拌，加入三乙酰氧基硼氢化钠8kg，乙酸5kg，室温下搅拌2h，加70～80kg水搅拌，静置，室温下分液，减压浓缩，并HPLC测试纯度，西那卡塞碱基92.93%，R‐1‐(1‐萘基)乙胺2.44%，其他杂质4.63%，收率87.9%。西那卡塞碱基加入2mol/L HCl18kg，搅拌，加入正庚烷50kg，搅拌，离心，80℃减压干燥12h，所得产品称重，质量收率83.63%，并HPLC测试盐酸西那卡塞纯度，95.46%。用适量异丙醇重结晶，得产品总收率53.72%，HPLC测试盐酸西那卡塞纯度，99.95%，熔点，181～182℃，比旋度‐24.2°。

¹H‐NMR(500MHz,DMSO)：δ（ppm）=10.26（s，1H），9.52（s，1H），8.23‐8.25（d，1H），8.10‐8.12（d，1H），7.95‐8.01（m，2H），7.56‐7.62（m，3H），7.49‐7.52（m，2H），7.45‐7.48（m，2H），5.29‐5.30（d，1H），2.94（s，1H），2.70‐2.76（m，3H），2.01‐2.07（m，2H），1.70‐1.72（d，3H）。

Claims

1.一种盐酸西那卡塞的制备方法，包括以下步骤：

a、以3-(三氟甲基)苯丙醛和R-1-(1-萘基)乙胺为原料，在混合反应溶剂和三乙酰氧基硼氢化钠存在的条件下发生缩合还原反应；b、反应产物经水、盐或碱的水溶液萃取，得到西那卡塞碱基有机相溶液；c、萃取所得西那卡塞碱基有机相溶液经盐酸酸化成盐得到盐酸西那卡塞；其特征在于：a步骤中所述的混合反应溶剂中的其中一种组分为水。

2.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于b步骤中，使用水作为萃取剂，萃取体系温度为10-40℃。

3.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于a步骤所述的混合反应溶剂除水以外，另外的一种或几种为非质子溶剂。

4.根据权利要求3所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于所述的非质子溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，1,4-二氧六环、乙腈、乙酸乙酯或乙醚中的任意一种或多种；优选四氢呋喃、乙腈或二甲亚砜，进一步优选四氢呋喃。

5.根据权利要求3或4所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于a步骤的混合反应溶剂中水与非质子溶剂的体积比为1:3～99，混合反应溶剂的加入体积为3-(三氟甲基)苯丙醛重量的10-30倍；三乙酰氧基硼氢化钠用量为原料3-(三氟甲基)苯丙醛重量的1.0-3.0倍。

6.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于a步骤所述的缩合还原反应还加入乙酸作为催化剂，乙酸加入体积为3-(三氟甲基)苯丙醛重量的0-2.0倍。

7.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于a步骤中的反应温度为0℃～50℃，优选10℃～50℃。

8.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于a步骤中的反应时间为0.5-24小时。

9.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于b步骤中，使用水作为萃取剂时，水的加入量以反应体系能够实现液液两相分离为准。

10.根据权利要求1所述的盐酸西那卡塞的制备方法，其特征在于所述的制备方法还包含将盐酸酸化后的反应液按照常规的方法，分离、纯化、干燥得到盐酸西那卡塞产品。