CN101062897A - 一种制备2,3-二氢-1h-茚-1-胺及其衍生物的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成有机化学和药学领域,提供了抗帕金森病药雷沙吉兰重要中间体2,3-二氢-1H-茚-1-胺的一种改进制备方法,该方法为2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟在碱溶液中与铝镍合金作用制得2,3-二氢-1H-茚-1-胺;在此基础上,本发明还提供了由2,3-二氢-1H-茚-1-酮制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺的“一锅煮”制备法。在本发明也可应用于制备雷沙吉兰或其盐的过程中,进一步提供了由2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟制备雷沙吉兰消旋体的“两步一锅煮”制备法和由2,3-二氢-1H-茚-1-酮制备雷沙吉兰消旋体的“三步一锅煮”制备法。本发明提供的雷沙吉兰及其中间体2,3-二氢-1H-茚-1-胺改进的制备方法,避免了加氢加压,简化了操作,降低了生产成本,提高了生产效率,更利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及合成有机化学和药学领域,具体涉及一种制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺及其衍生物的改进方法,采用铝镍合金在碱性条件下还原2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟而得。2,3-二氢-1H-茚-1-胺为制备抗帕金森药雷沙吉兰的中间体,其衍生物为(1R)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺,也就是雷沙吉兰。
背景技术
雷沙吉兰(Rasagiline),化学名(1R)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺,结构如式I所示,是一种不可逆单胺氧化酶B(MAO-B)选择性抑制剂,具有提高多巴胺水平和保护神经的双重作用,可以较好的克服目前治疗帕金森病药物出现的严重并发症。目前,雷沙吉兰以甲磺酸盐的形式已在欧盟、以色列上市,适应症为:单用治疗(不合用左旋多巴)特发性帕金森病或辅助治疗(与左旋多巴合用)伴有剂末波动的帕金森病。雷沙吉兰是作为继司来吉兰的“第二代”不可逆MAO-B选择性抑制剂,在有效性、副作用、神经保护等方面均优于司来吉兰。
2,3-二氢-1H-茚-1-胺(又名1-氨基茚满,结构如式II所示)是制备雷沙吉兰的重要中间体,目前文献报道的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的制备方法基本上是经2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(又名1-茚满酮肟,结构如式III所示)还原,所使用的还原方法在工业化生产中成本较高。如EP235590中,2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)在雷尼镍催化下,50psi压力下加氢25小时得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II),该还原条件涉及加压加氢操作,在工业化中需增加专门的氢化设备,提高了设备及操作成本;“中国新药杂志.2003,12(6):457~458.”中,2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)经TiCl4/NaBH4还原得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II),该还原方法中涉及的还原剂TiCl4/NaBH4要求无水操作,在工业化中实现难度较大。
由2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)制备雷沙吉兰(I)或其盐的现有技术主要有两种,一种是先将2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)拆分得到(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺,再与3-取代丙炔(IV)发生N-烃化反应得到雷沙吉兰(I),如EP235590公开了用D-N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙氨酸或L-(-)-N-乙酰基亮氨酸拆分2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)得到(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺;CN1062900和CN1191481公开了(1R)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺与炔丙基氯、炔丙基溴或苯磺酸炔丙酯反应得到雷沙吉兰(I),该方法反应条件温和,操作易于实现,但所使用的拆分剂不易得或拆分效果较差,限制了工业化的实现。
另一种方法是先将2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)与3-取代丙炔(IV)发生N-烃化反应得到雷沙吉兰外消旋体(化学名2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺,又名N-炔丙基-1-氨基茚满,结构如式V所示),再经拆分得到雷沙吉兰(I),如CN1062900和CN1191481公开了2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)与炔丙基氯、炔丙基溴或苯磺酸炔丙酯反应得到雷沙吉兰外消旋体(V),再经L-酒石酸拆分得到雷沙吉兰(I),该方法反应条件温和,操作易于实现,如果能较好解决2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的来源,那么该方法实现工业化的可能性较大。
本发明针对雷沙吉兰(I)重要中间体2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)制备工艺中存在的工业化成本较高、不易操作等问题进行了改进,惊奇的发现在常规反应设备中,不需额外通入氢气,只需在碱性条件下使用铝镍合金便可顺利地将2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)还原成2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II),进而发现了2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)和雷沙吉兰消旋体(V)的“一锅煮”制备法,因此本发明提供了雷沙吉兰(I)以及重要中间体2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的一种较易实现工业化的改进制备方法,本方法避免了加氢,简化了操作,降低了成本,并同时延伸到其衍生物(最终产物)雷沙吉兰的制备,可实现“一锅煮”的简化制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)及其衍生物(1R)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺即雷沙吉兰(I)的改进方法。本方法在碱性溶液条件下采用铝镍合金,在不需通氢气的条件下顺利实现了将2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)还原成2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II),且后处理简单,在工业化中更易操作,进而也可实现2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)及其衍生物雷沙吉兰(I)的“一锅煮”制备方法。
发明具体描述
本发明的目的是提供了一种由2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或其盐的方法,包括:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)在碱溶液中与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);(b)、任选的将步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)成盐。
该方法可大致表示为:
上述反应步骤中步骤(b)是需要成盐的情况下才有,如果只需得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)就不再进行步骤(b)的操作。步骤(b)中2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)所成的“盐”是指与酸形成的加成盐,包括有机酸加成盐和无机酸加成盐。该盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐等,优选盐酸盐或硫酸盐。
在上述反应过程中,其中步骤(a)中的“碱溶液”中的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡以及它们的混合物等,其中优选氢氧化钠或氢氧化钾;碱的用量相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)一般是3~25摩尔当量,最好是6~10摩尔当量。“碱溶液”的“溶剂”包括水、有机溶剂或它们的混合溶剂,其中优选水与一种或一种以上有机溶剂的混合溶剂。该混合溶剂中的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合溶剂等,其中优选乙醇、甲醇或丙酮,最优选乙醇。有机溶剂与水的体积比一般是0.1~3,最好是0.5~1.5。
上述反应中,铝镍合金的用量是反应原料2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)重量的0.5~5倍,优选1.0~2.5倍;其中铝镍合金是分批加入到含有反应物的碱溶液中。
本发明另一目的还提供了由2,3-二氢-1H-茚-1-酮(又名1-茚满酮,结构如式VI所示,可购得或按“J.Am.Chem.Soc.,1953,75:1891~1895.”公开的制备方法制得。)制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或其盐的“一锅煮”方法,包括:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)在碱溶液中与羟胺或其盐反应得到2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III),不经分离直接与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);
(b)、任选的将步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)成盐。
该方法可大致表示为:
上述反应过程中,步骤(a)中的羟胺的“盐”包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等,优选盐酸盐或硫酸盐。羟胺或其盐的用量相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)一般是1~5摩尔当量,最好是1.5~2.5摩尔当量。
上述反应中,步骤(b)是需要成盐的情况下才有,如果只需得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)就不再进行步骤(b)的操作。步骤(b)中2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)所成的“盐”是指与酸形成的加成盐,包括有机酸加成盐和无机酸加成盐。该盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐等,优选盐酸盐或硫酸盐。
上述反应中,铝镍合金的用量是反应原料2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)重量的0.5~5倍,优选1.0~2.5倍;其中铝镍合金是分批加入到含有反应物的碱溶液中。
上述反应中,“碱溶液”中的“碱”包括有机碱、无机碱或它们的混合物,特别是指无机强碱,包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡或它们的混合物等,其中优选氢氧化钠或氢氧化钾。加的碱中和羟胺引入的酸后剩余量相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)一般是0.05~2摩尔当量,最好是0.2~0.8摩尔当量;制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)时,碱相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)一般是2~20摩尔当量,最好是5~9摩尔当量。因此,在2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)“一锅煮”制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)时,在加铝镍合金前需要补加一定量的碱。
在上述制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)方法的基础上,延伸到其衍生物或称为终产物的雷沙吉兰的制备,也属本发明的又一目的。其实现方案如下:
方案一:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)在碱溶液中与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);
(b)、任选的将步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)成盐;
(c)、将步骤(a)所得的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或将步骤(b)所得的盐与3-取代丙炔(IV)反应形成雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐;
(d)、用光学活性酸将(c)中所得的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐进行拆分,得到雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或进一步游离成雷沙吉兰(I);
(e)、任选的将步骤(d)中得到的雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或游离雷沙吉兰(I)转变成所需的盐。
该方案可大致表示为:
在本方案的整个反应过程中,步骤(b)可根据实际操作的需求进行取舍,如果操作过程需要将2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)单独分离成盐,再进行下一步操作,则可采用步骤(b);如果不需成盐,将步骤(a)得到的(II)直接进行步骤(c)的反应,可舍去步骤(b)。同样,步骤(e)也可根据实际操作的需求进行取舍。
在本方案的整个反应过程中,还可以将步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)可不经分离直接与3-取代丙炔(IV)反应得到步骤(c)的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐,形成“两步一锅煮”的方法。具体见以下的方案二。
方案二:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)在碱溶液中与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);
(c)、将步骤(a)所得的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)不经分离直接与3-取代丙炔(IV)反应形成雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐;
(d)、用光学活性酸将(c)中所得的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐进行拆分,得到雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或进一步游离成雷沙吉兰(I);
(e)、任选的将步骤(d)得到的雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或游离雷沙吉兰(I)转变成所需的盐。
该方案的核心部分是2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)在同一反应装置中,中间不经分离和后处理程序,连续进行两步反应得到雷沙吉兰外消旋体(V),该过程可称为“两步一锅煮”。
该方案可大致表示为:
方案三:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)在碱溶液中与羟胺或其盐反应得到2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III),不经分离直接与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);
(b)、任选的将步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)成盐;
(c)、将步骤(a)所得的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或将步骤(b)所得的盐与3-取代丙炔(IV)反应形成雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐;
(d)、用光学活性酸将(c)中所得的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐进行拆分,得到雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或进一步游离成雷沙吉兰(I);
(e)、任选的将步骤(d)得到的雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或游离雷沙吉兰(I)转变成所需的盐。
该方案可大致表示为:
在本方案的整个反应过程中,步骤(b)可根据实际操作的需求进行取舍,如果操作过程需要将2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)单独分离成盐,再进行下一步操作,则可采用步骤(b);如果不需成盐,将步骤(a)得到的(II)直接进行步骤(c)的反应,可舍去步骤(b)。同样,步骤(e)也可根据实际操作的需求进行取舍。
在本方案的整个反应过程中,还可以将步骤(a)中的2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)在碱溶液中与羟胺或其盐反应得到2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III),不经分离直接与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II),然后,不经分离又直接与3-取代丙炔(IV)反应得到步骤(c)的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐,形成“三步一锅煮”的方法。具体见下述方案四。
方案四:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)在碱溶液中与羟胺或其盐反应得到2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III),不经分离直接与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);
(c)、将步骤(a)所得的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)不经分离直接与3-取代丙炔(IV)反应形成雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐;
(d)、用光学活性酸将(c)中所得的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐进行拆分,得到雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或进一步游离成雷沙吉兰(I);
(e)、任选的将步骤(d)得到的雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或游离雷沙吉兰(I)转变成所需的盐。
该方案的核心部分是2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)在同一反应装置中,中间不经分离和后处理程序,连续进行三步反应得到雷沙吉兰外消旋体(V),该过程可称为“三步一锅煮”。
该方案可大致表示为:
本发明中的“一锅煮”是指在同一反应装置中,将两步或两步以上原本分开进行的反应连续进行,中间不经分离和后处理程序。即在分开进行反应时,反应完成后需经后处理、分离产品等过程,再将分离得到的产品进行下一步反应;而本发明的“一锅煮”方法是通过选择适宜的反应条件,使上一步反应完成后,不经后处理、分离产品等操作,在适当改变反应条件后,连续进行下一步反应,在此过程中,反应体系不转移出反应装置,反应始终在同一反应装置中进行。本发明的“一锅煮”方法可节省中间处理过程,进而节省了中间后处理的物耗和能耗,降低了生产成本,提高了工作效率,同时减少了后处理带来的“三废”污染。
在由2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)或2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或其盐的方法中,“铝镍合金”可购得,该合金也包括除铝和镍外,还含有一种或多种少量其它成份的合金,如铝镍铁合金、铝镍锌合金等。该合金中镍的质量含量是10~90%,优选30~60%,更优选40~50%。该合金一般为粉状,粒度为20~400目,优选40~100目,更优选60~80目。
铝镍合金的用量是反应原料2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)或2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)重量的0.5~5倍,优选1.0~2.5倍。铝镍合金的加料方式是分批加入到含有反应物的碱溶液中,加料频度和每次所加的量是由所控制的反应温度和加料时间来决定,加铝镍合金时反应温度一般控制在0℃至溶液沸点,最好控制在50~60℃;加料时间一般是0.1~6小时,最好是2~3小时。
在加完铝镍合金后,反应体系一般需要继续反应,反应温度一般控制在0℃至溶液沸点,最好控制在50~60℃。
“碱溶液”中的“碱”包括有机碱和无机碱以及它们的混合物,特别是指无机强碱,包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡以及它们的混合物等,其中优选氢氧化钠、氢氧化钾。在由2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的过程中,碱的用量相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)一般是3~25摩尔当量,最好是6~10摩尔当量;在2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)“一锅煮”制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)过程中,制备2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)时,碱中和羟胺引入的酸后剩余量相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)一般是0.05~2摩尔当量,最好是0.2~0.8摩尔当量;制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)时,碱相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)一般是2~20,最好是5~9摩尔当量。因此,在2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)“一锅煮”制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)时,在加铝镍合金前需要补加一定量的碱。
“碱溶液”中的“溶剂”包括水、有机溶剂以及它们的混合溶剂,其中优选水与一种或一种以上有机溶剂的混合溶剂。该混合溶剂中的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合溶剂等,其中优选乙醇、甲醇、丙酮,最优选乙醇。在水-有机溶剂的混合溶剂中,有机溶剂与水的体积比在制备2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)的过程中一般是0.1~3,最好是0.3~1;在制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的过程中,该体积比一般是0.1~3,最好是0.5~1.5。因此,在2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)“一锅煮”制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)时,在加铝镍合金前通常需要对有机溶剂和水的比例进行调整。
2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)所成的“盐”是指与酸形成的加成盐,包括有机酸加成盐和无机酸加成盐。该盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐等,优选盐酸盐、硫酸盐。
在2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)“一锅煮”制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的方法中,羟胺的“盐”包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等,优选盐酸盐、硫酸盐。羟胺或其盐的用量相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)一般是1~5摩尔当量,最好是1.5~2.5摩尔当量。2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)与羟胺或其盐的反应温度一般控制在0℃至溶液沸点,最好控制在60℃至溶液沸点。
在制备雷沙吉兰(I)或其盐的4个改进方案中,3-取代丙炔(IV)中X是离去基团,该“离去基团”不存在于最终的化合物中,用于活化反应部位,且在反应中被脱除,所以其精确的结构并不关键。它们包括但不限于氯、溴、碘或磺酸酯等,其中磺酸酯进一步包括甲磺酸酯、苯磺酸酯或取代苯磺酸酯(如邻硝基苯磺酸酯或对硝基苯磺酸酯等)等,该离去基团优选氯、溴、碘或苯磺酸酯。3-取代丙炔(IV)的用量相对于2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)一般是0.5~1.5摩尔当量,最好是0.8~1.2摩尔当量;在“两步一锅煮”中,相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)一般是0.4~1.2摩尔当量,最好是0.7~0.9摩尔当量;在“三步一锅煮”中,相对于2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)一般是0.3~1.0摩尔当量,最好是0.6~0.8摩尔当量。
3-取代丙炔(IV)与2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或其盐进行N-烃化反应的条件是本领域内技术人员熟知的,可以在合适的溶剂中或无溶剂存在下,利用有机碱或无机碱作缚酸剂进行反应。“有机碱或无机碱”包括但不限于三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。该N-烃化反应中“合适的溶剂”包括但不限于甲苯、二氯甲烷、乙腈、氯仿等,以及它们中与水不混溶的有机溶剂与水组成的两相混合溶剂。因此,在“两步一锅煮”和“三步一锅煮”制备法中,在与3-取代丙炔(IV)进行N-烃化反应前,一般需要对反应体系的溶剂进行调整,如进行蒸除不需用的溶剂、加入所需用溶剂等操作。
3-取代丙炔(IV)一般是滴加入含2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)和碱的溶液中,滴加时反应混和液的温度一般控制为0~50℃,最好为10~30℃;滴加完毕后,反应液的温度一般控制为5℃至溶剂沸点,最好为40~60℃。
反应所得的雷沙吉兰外消旋体(V)如有需要可以进一步制成酸加成盐,包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或乙酸盐等,优选盐酸盐或甲磺酸盐。这些酸加成盐在进行下一步拆分操作时一般应先脱其中的酸,游离出雷沙吉兰外消旋体(V),脱除酸加成盐中和酸的方法是本领域内普通技术人员熟知的。
用光学活性酸拆分消旋体的操作是本领域内技术人员熟知的,该过程包括光学活性酸在合适的溶剂中与雷沙吉兰外消旋体(V)反应生成非对映异构体的盐,通过结晶或分步结晶分离出雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐,如有需要,可将脱除该盐中的光学活性酸,得到游离的雷沙吉兰(I),脱除酸加成盐中和酸的方法是本领域内普通技术人员熟知的。
“光学活性酸”包括但不限于酒石酸、苹果酸、扁桃酸或氨基酸的N-乙酰基衍生物(如N-乙酰基亮氨酸等)等,其中优选酒石酸。当使用L-酒石酸时,拆分得到二[(1R)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]-L-酒石酸盐,即雷沙吉兰的L-酒石酸盐,根据需可进一步转变为雷沙吉兰(I);使用D-酒石酸时,拆分得到二[(1S)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]-D-酒石酸盐。光学活性酸的用量相对于雷沙吉兰外消旋体(V)一般是0.2~1.0摩尔当量,最好是0.25~0.6摩尔当量。
拆分中“合适的溶剂”包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、水以及它们的混合溶剂等,其中优选异丙醇或异丙醇-水混合溶剂。
拆分得到的雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或其游离碱可进一步转化成所需的盐,如药学上可接受的盐,这些盐包括但不限于盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、乙基磺酸盐或乙酸盐等,其中优选盐酸盐或甲磺酸盐,最优选甲磺酸盐。
雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或其游离碱转化成所需的盐一般是在合适的溶剂中,加入所选的酸,加热反应一段时间后冷却析晶,分离所需的盐。“合适的溶剂”包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水、四氢呋喃、三氯甲烷或它们的混合溶剂等,其中优选异丙醇或异丙醇-水混合溶剂。加入的酸量相对于雷沙吉兰(I)一般是0.9~3摩尔当量,最好是1.0~1.5摩尔当量。反应温度一般控制在室温至溶剂沸点,最好控制在50℃至溶剂沸点。反应时间一般是0.1~3小时,最好是0.5~1.5小时。
以上方法中反应的适宜时间是本领域普通技术人员所知道的,可以由常规层析及光谱技术(如TLC和HPLC)监测反应的进程来确定。
综上所述,本发明提供了制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的改进方法,该方法在常规设备中进行,操作易于实现,革除了现有技术中的加压加氢、无水操作等条件,更有利于工业化生产。在此基础上,本发明巧妙的将2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的过程与之前的2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)制备2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)的过程结合起来,提供了由2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)制备2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的“一锅煮”制备法,进一步简化了操作,缩短了生产时间,降低了生产成本。在将以上发明用于制备雷沙吉兰(I)或其盐的过程中,本发明进一步将2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)制备雷沙吉兰外消旋体(V)的过程有机结合起来,提供了由2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)制备雷沙吉兰外消旋体(V)的“两步一锅煮”制备法和由2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)制备雷沙吉兰外消旋体(V)的“三步一锅煮”制备法,该雷沙吉兰(I)的改进制备法与现有技术相比,简化了操作,降低了生产成本,提高了生产效率,更利于工业化生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明,但不以任何方式限制本发明的范围。实施例中使用的术语和缩写具有通常的含义。如“℃”、“g”、“mol”、“ml”、“L”、“IR”、“1H NMR”、“13C NMR”、“HPLC”、“[α]”分别是指摄氏度、克、摩尔、毫升、升、红外吸收光谱、质子核磁共振、碳13核磁共振、高效液相色谱、比旋度。在核磁共振数据中,“s”代表单峰,“d”代表双峰,“m”代表多重峰。
实施例1
2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的制备
在150ml三口瓶中,加入2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)4.0g(27.2mmol)、乙醇40ml、20%氢氧化钠溶液40ml,控制温度在50~55℃,在2~3小时内分批加入铝镍合金(镍质量含量40~50%,60~80目)6.0g,反应约9小时(TLC监测反应进程,展开剂:正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。过滤,减压蒸除滤液中的大部分乙醇,用二氯甲烷30ml×3萃取,合并二氯甲烷层,用水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到标题化合物(II)2.9g,油状物。
IR(KBr):3356,3285,3068,3021,2946,2852,1588,1476,1456,1374,1297,1156,1022,951,809,758,601,459cm-1
EI-MS:133(M+),132,116,117,115,133,104,65,91,77,51。
实施例2
2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)的“一锅煮”法制备
在10L反应瓶中,加入水890ml,盐酸羟胺368.0g(5.296mol),乙醇890ml和2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)350.0g(2.648mol),搅拌,再加入20%氢氧化钠溶液1100ml;滴加完后,加热回流反应30分钟(TLC监测反应进程,展开剂:正己烷∶乙酸乙酯=4∶1);冷却至50℃,再加入乙醇1800ml,45%氢氧化钠溶液1100ml;控制反应体系内温在50~55℃,在2~3小时内分批加入铝镍合金(镍质量含量40~50%,60~80目)500g;加完后,在50~55℃下继续反应约8小时(TLC监测反应进程,展开剂:正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。过滤,用二氯甲烷2L×3萃取滤液,合并二氯甲烷层,用水洗至中性;浓缩二氯甲烷层至3L左右,用4mol/L盐酸溶液1L×2提取;减压浓缩盐酸提取液得黄色固体,经乙醇重结晶,干燥后得标题化合物(II)的盐酸盐344.5g,白色晶体。HPLC:98.64%,Mp:208.4~209.5℃(与“Dictionary of OrganicCompound(6th ed.).1996,1:227”报道值208℃一致)。
实施例3
2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺(V)的制备
在5L三口瓶中,加入2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)盐酸盐340.0g(2.004mol)、水600ml、20%氢氧化钠溶液700ml和甲苯800ml;在20~25℃下滴加苯磺酸炔丙酯393.0g(2.003mol),滴加时间约70分钟;滴加完毕后,加热反应混合液至45~50℃,再反应约5小时(TLC监测反应进程,展开剂:正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。反应完毕后,冷却到室温,分出甲苯层,用10%氢氧化钠溶液洗涤;在甲苯层中加水550ml,用30%硫酸溶液调水层pH约为3;萃提甲苯层后分出水层,用l0%氢氧化钠液调节pH约为8,用甲苯400ml×3萃取水层;合并甲苯层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得标题化合物(V)271.3g,棕黄色油状物,HPLC:93.08%。
实施例4
2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺(V)的“两步一锅煮”法制备
在2L三口瓶中,加入2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)40.0g(0.272mol)、乙醇400ml、20%的NaOH溶液350ml,控制温度在55~60℃,在2~3小时内加入铝镍合金(镍质量含量40~50%,60~80目)80.0g,反应约7小时(TLC监测反应进程,展开剂:正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。减压蒸出大部分乙醇,冷却反应混合物至20~30℃,加入甲苯240ml,滴加苯磺酸炔丙酯45.0g(0.229mol),滴加时间约60分钟;滴加完毕后,加热反应混合液至45~50℃反应约6小时(TLC监测反应进程,展开剂:正己烷∶乙酸乙酯=4∶1)。反应完毕后,冷却到室温,分出甲苯层,用10%氢氧化钠溶液洗涤;在甲苯层中加水200ml,用30%硫酸溶液调水层pH约为3;萃提甲苯层后分出水层,用10%氢氧化钠液调节pH约为8,用甲苯150ml×3萃取水层;合并甲苯层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得标题化合物(V)30.2g,棕黄色油状物,HPLC:90.45%。
实施例5
2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺(V)的“三步一锅煮”法制备
在2L三口瓶中,加入水180ml,盐酸羟胺73.7g(1.061mol),乙醇180ml和2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)70.0g(0.530mol),搅拌,再加入20%的氢氧化钠溶液220ml,加热回流反应40分钟(TLC监测反应进程);冷却至50℃,再加入无水乙醇360ml,45%氢氧化钠溶液220ml;控制反应体系内温在55~60℃,在2~3小时内分批加入铝镍合金(镍质量含量40~50%,60~80目)共100.0g;加完后,在55~60℃下继续反应约8小时(TLC监测反应进程)。减压蒸出大部分乙醇,冷却反应混合物温度至20~30℃,加入甲苯370ml,滴加苯磺酸炔丙酯77.5g(0.395mol),滴加时间约60分钟;滴加完毕后,加热反应混合液至45~50℃反应约6小时(TLC监测反应进程)。反应完毕后,冷却到室温,分出甲苯层,用10%氢氧化钠溶液洗涤;在甲苯层中加水300ml,用30%硫酸溶液调水层pH约为3;萃提甲苯层后分出水层,用10%氢氧化钠液调节pH约为8,用甲苯200ml×3萃取水层;合并甲苯层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩得标题化合物56.5g,棕黄色油状物,HPLC:92.03%。
实施例6
二[(1R)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]-L-酒石酸盐的制备
在5L三口瓶中,加入实施例3中所得的2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺(V)270.0g、异丙醇2200ml和L-酒石酸110.0g,加热回流1小时,冷却析出白色固体。过滤,用适量异丙醇洗涤滤饼;用异丙醇2000ml再重结晶一次,减压干燥后得标题化合物127.4g,白色蓬松状晶体,HPLC:97.87%,Mp:174.5~176.2℃,[α]D 20=+34.8°(1.5,H2O)(与CN1062900中报道值Mp:175~177℃,[α]D=+34.3°(1.5,H2O)一致)。
用实施例4中所得的2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺(V)28.0g按上述方法进行反应,得到标题化合物12.8g,白色蓬松状晶体,HPLC:98.54%,Mp:175.3~176.5℃,[α]D 20=+34.0°(1.5,H2O)。
用实施例5中所得的2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺(V)55.0g按上述方法进行反应,得到标题化合物26.5g,白色蓬松状晶体,HPLC:97.46%,Mp:174.2~176.0℃,[α]D 20=+34.2°(1.5,H2O)。
实施例7
甲磺酸雷沙吉兰的制备
在2L三口瓶中,加入二[(1R)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]-L-酒石酸盐125.0g(0.253mol)、异丙醇1000ml,搅拌下滴加甲烷磺酸51.0g(0.531mol)和异丙醇100ml的混合液;滴加完毕后,加热回流40分钟,冷却析晶。过滤分离出固体,用适量异丙醇洗涤,在60℃下减压干燥至恒重,得标题化合物,115.3g,白色晶体。
HPLC:99.85%;
Mp:155.0~155.8℃;
[α]D 20=+21.8°(1.0,H2O);
IR(KBr):3219、2968、2934、2804、2706、2649、2125、1564、1473、1436、1328、1208、1058、784、756、562cm-1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.35(2H,s),7.65~7.67(1H,d),7.24~7.36(3H,m),4.92~4.97(1H,m),3.86(2H,d),3.23~3.31(1H,m),2.87~2.94(1H,m),2.51~2.57(4H,m),2.43~2.49(2H,m)。
13C NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):145.18,135.92,129.87,127.00,126.00,125.27,77.54,73.84,60.72,38.98,34.07,30.14,28.59。
EI-MS:171,170,132,117,91,77,65,51,39。
Claims (17)
3、一种制备雷沙吉兰(I)或其盐的方法,包括:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III)在碱溶液中与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);
(b)、任选的将步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)成盐;
(c)、将步骤(a)所得的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或将步骤(b)所得的盐与3-取代丙炔(IV)反应形成雷沙吉兰外滴旋体(V)或其盐;
(d)、用光学活性酸将步骤(c)中所得的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐进行拆分,得到雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或进一步游离成雷沙吉兰(I);
(e)、任选的将步骤(d)中得到的雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或游离雷沙吉兰(I)转变成所需的盐;
4、如权利要求3所述的方法,其特征在于:步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)可不经分离直接与3-取代丙炔(IV)反应得到步骤(c)的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐。
5、一种制备雷沙吉兰(I)或其盐的方法,包括:
(a)、将2,3-二氢-1H-茚-1-酮(VI)在碱溶液中与羟胺或其盐反应得到2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟(III),不经分离直接与铝镍合金作用得到2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II);
(b)、任选的将步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)成盐;
(c)、将步骤(a)所得的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)或将步骤(b)所得的盐与3-取代丙炔(IV)反应形成雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐;
(d)、用光学活性酸将步骤(c)中所得的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐进行拆分,得到雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或进一步游离成雷沙吉兰(I);
(e)、任选的将步骤(d)得到的雷沙吉兰(I)与光学活性酸的加成盐或游离雷沙吉兰(I)转变成所需的盐。
6、如权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(a)得到的2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)可不经分离直接与3-取代丙炔(IV)反应得到步骤(c)的雷沙吉兰外消旋体(V)或其盐。
7、如权利要求1~6所述的任一方法,其中步骤(a)中碱溶液中的碱是氢氧化钠或氢氧化钾,溶液中的溶剂是水与一种或一种以上有机溶剂的混合溶剂。
8、如权利要求7所述的方法,其中与水混合的有机溶剂为乙醇、甲醇或丙酮。
9、如权利要求1~6中所述的任一的方法,其中步骤(a)中铝镍合金的用量是反应原料重量的0.5~5倍。
10、如权利要求9所述的方法,其中铝镍合金的用量是反应原料重量的1.0~2.5倍。
11、如权利要求9所述的方法,其中铝镍合金是分批加入到含有反应物的碱溶液中。
12、如权利要求1~6所述的任一方法,其中步骤(b)中2,3-二氢-1H-茚-1-胺(II)所成的盐是盐酸盐或硫酸盐。
13、如权利要求2、5或6所述的任一方法,其中步骤(a)中羟胺的盐是指盐酸盐或硫酸盐。
14、如权利要求3~6所述的任一方法,其中步骤(c)中3-取代丙炔(IV)中的离去基团X是氯、溴、碘或磺酸酯。
15、如权利要求14所述的方法,其中X是苯磺酸酯。
16、如权利要求3~6所述的任一方法,其中,步骤(d)中的光学活性酸是L-酒石酸,拆分得到的盐为二[(1R)-2,3-二氢-N-2-丙炔基-1H-茚-1-胺]-L-酒石酸盐,或将该盐进一步转变为游离的雷沙吉兰(I)。
17、如权利要求3~6所述的任一方法,其中步骤(e)中所说的雷沙吉兰所需的盐是甲磺酸盐。
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CN (1) | CN101062897B (zh) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011048612A2 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-28 | Glenmark Generics Limited | Processes for the preparation of propargylated aminoindans or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN102203053A (zh) * | 2008-06-02 | 2011-09-28 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备胺的改进方法 |
CN102675122A (zh) * | 2012-01-12 | 2012-09-19 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种2,3-二氢-1h-茚-1-胺的制备工艺 |
CN102718663A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-10 | 台州市华南医化有限公司 | 一种5-氯-1-茚胺的合成方法 |
US8569545B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-10-29 | Generics (Uk) Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure amines |
US8664390B2 (en) | 2007-06-29 | 2014-03-04 | Generics (Uk) Limited | Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
CN103804200A (zh) * | 2014-02-21 | 2014-05-21 | 常州市第四制药厂有限公司 | 雷沙吉兰及其类似物的制备方法 |
CN104619681A (zh) * | 2012-08-31 | 2015-05-13 | 住友化学株式会社 | (r)-1,1,3-三甲基-4-氨基茚满的制造方法 |
CN109180499A (zh) * | 2018-07-31 | 2019-01-11 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 甲磺酸雷沙吉兰及其中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB793852A (en) * | 1954-09-15 | 1958-04-23 | Schering Ag | Manufacture of new 3-amino-indanes |
GB793853A (en) * | 1954-09-15 | 1958-04-23 | Schering Ag | Manufacture of new 3-amino-indanes |
US4833273A (en) * | 1986-02-03 | 1989-05-23 | Warner-Lambert Company | Process for the resolution of 1-aminoindanes |
US5744500A (en) * | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
CN1031995C (zh) * | 1991-01-02 | 1996-06-12 | 奥韦特有限公司 | N-炔丙基-1-氨基茚满的r-对映体的制法 |
-
2006
- 2006-04-25 CN CN 200610054243 patent/CN101062897B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8664390B2 (en) | 2007-06-29 | 2014-03-04 | Generics (Uk) Limited | Process for the introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
US8809589B2 (en) | 2008-06-02 | 2014-08-19 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure amines |
CN102203053A (zh) * | 2008-06-02 | 2011-09-28 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备胺的改进方法 |
CN102203053B (zh) * | 2008-06-02 | 2015-11-25 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 用于制备胺的改进方法 |
US8569545B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-10-29 | Generics (Uk) Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure amines |
WO2011048612A3 (en) * | 2009-10-14 | 2011-08-11 | Glenmark Generics Limited | Process for preparation of propargylated aminoindans or pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2011048612A2 (en) * | 2009-10-14 | 2011-04-28 | Glenmark Generics Limited | Processes for the preparation of propargylated aminoindans or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
CN102675122A (zh) * | 2012-01-12 | 2012-09-19 | 东莞达信生物技术有限公司 | 一种2,3-二氢-1h-茚-1-胺的制备工艺 |
CN102718663A (zh) * | 2012-06-21 | 2012-10-10 | 台州市华南医化有限公司 | 一种5-氯-1-茚胺的合成方法 |
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