CN102718663A - 一种5-氯-1-茚胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-氯-1-茚胺的合成方法,包含如下合成步骤:将5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼在溶剂中混合,控制反应温度加入硼氢化钠进行还原,将反应液后处理得到5-氯-1-茚胺;本发明方法操作简单,反应条件温和,实施方便,设备要求低;所用原材料价廉易得,毒性低;产品收率与质量均比较稳定,更加适合用于规模化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种5-氯-1-茚胺的合成方法。
(二)背景技术
目前,国内外合成5-氯-1-茚胺主要有以下几种合成方法:
世界专利申请WO2006013210公开了如下所示的一种合成方法:
该方法先将5-氯-1-茚酮转化成5-氯-1-茚酮肟甲基醚,然后采用硼烷还原得到产品5-氯-1-茚。此方法用到硼烷,而硼烷不仅价格昂贵,而且引火性强,操作具有一定危险性。
美国专利申请US2008287676公开了另外一种合成方法,如下:
该方法采用5-氯-1-茚酮为原料,在醋酸铵存在的条件下,直接用氰基硼氢化钠还原胺化,得到5-氯-1-茚胺。此方法路线简短,仅需要一步反应,但需要使用氰基硼氢化钠,该试剂不仅价格昂贵,导致成本增加,而且会产生含剧毒氰根离子的废水。
上述两种方法用于实际生产均存在一定的困难。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种5-氯-1-茚胺的合成方法。
本发明公开了一种新的5-氯-1-茚胺制备方法,反应路线如下:
本发明所述一种5-氯-1-茚胺的合成方法包含如下合成步骤:
将5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼在溶剂中混合,控制反应温度加入硼氢化钠进行还原,将反应液后处理得到5-氯-1-茚胺。
进一步,所述溶剂为无水甲醇或者无水乙醇,优选为无水甲醇,所述溶剂与5-氯-1-茚酮肟的质量比为10~14:1优选11~13:1。
进一步,所述5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼的投料摩尔比优选为1:1至1:1.5。
进一步,所述的5-氯-1-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比优选为1:4至1:10。
进一步,所述的反应温度为0℃至40℃,优选为20℃至25℃。
进一步,所述5-氯-1-茚胺制备方法中,TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1,v/v)跟踪原料点消失即反应完全。
进一步,所述反应液后处理方法为:反应结束后,将反应液减压浓缩蒸除甲醇,加入水和甲苯进行萃取,并用浓盐酸调节pH值至2,搅拌10分钟后静置分层,取下层水层,加入二氯甲烷再进行萃取,并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11,搅拌萃取10分钟后静置分层,将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷萃取,合并所有二氯甲烷萃取层,减压浓缩除去二氯甲烷,得透明油状液体产物,即5-氯-1-茚胺。
更进一步,所述5-氯-1-茚酮肟按如下方法制备:将5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺、乙酸钠于无水甲醇中混合,控制反应温度反应,反应完全后将含5-氯-1-茚酮的反应液A后处理得到5-氯-1-茚酮肟;所述无水甲醇与5-氯-1-茚酮的质量比为5~60:1。
进一步,所述5-氯-1-茚酮肟制备方法中反应时间为1~2h。
进一步,所述5-氯-1-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为1:1.5至1:4。
更进一步,所述5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺的投料摩尔优选为1:1至1:3。
进一步,所述5-氯-1-茚酮肟制备方法中反应温度为40℃至无水甲醇回流温度。
进一步,所述5-氯-1-茚酮肟制备方法中反应液A后处理的方法为:将反应液冷却降温至10~15℃,搅拌下加入水(水量没有关系,主要用于搅拌絮凝),有大量固体析出,继续于5~15℃搅拌1小时,过滤,滤饼用水淋洗至中性(pH值为7),烘干,得到5-氯-1-茚酮肟。
更进一步,本发明所述5-氯-1-茚胺合成方法推荐按如下步骤进行:步骤(a):将5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺、无水甲醇、乙酸钠加入到搪玻璃反应釜中,开启搅拌,加热回流反应,TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1,v/v)跟踪原料点消失即反应完全,得到含有5-氯-1-茚酮肟的反应液A,将反应液A冷却降温至10~15℃,搅拌下加入水,有大量固体析出,继续于5~15℃搅拌1小时,过滤,滤饼用水淋洗至中性(pH值为7),烘干得到5-氯-1-茚酮肟;所述5-氯-1-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为1:1.5至1:4,5-氯-1-茚酮与盐酸羟胺的投料摩尔为1:1至1:3;
步骤(b):将步骤(a)获得的5-氯-1-茚酮肟加入无水甲醇中,再加入三氧化钼,控制温度在0~40℃(优选20~25℃)之间分批加入硼氢化钠(0.019~4kg/h的速度加入),滴加完毕后保温搅拌1~2小时,将反应液减压浓缩蒸除甲醇,加入水和甲苯进行萃取,并用浓盐酸调节pH值至2,搅拌10分钟后静置分层,取下层水层,加入二氯甲烷萃取并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11,搅拌萃取10分钟后静置分层,将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷再萃取,合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层,减压浓缩除去二氯甲烷,得透明油状液体产物,即5-氯-1-茚胺;所述的5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼的投料摩尔比为1:1至 1:1.5,所述的5-氯-1-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比为1:4至1:10。
本发明所述反应液A为不同步骤获得反应液,为便于表述而命名,字母A没有含义。
与现有技术相比,本发明的有益效果主要体现在:
(1)本发明方法操作简单,反应条件温和,实施方便,设备要求低;
(2)所用原材料价廉易得,毒性低;
(3)产品收率与质量均比较稳定,更加适合用于规模化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述,但本发明的保护范围并不仅限于此:
实施例1
步骤(a):将30kg 5-氯-1-茚酮(180moles)、25kg盐酸羟胺(359moles)、160kg无水甲醇、29.5kg乙酸钠(315moles)加入到500L搪玻璃反应釜中,开启搅拌,加热回流2小时,得到含有5-氯-1-茚酮肟的反应液。将反应液冷却降温至15℃,搅拌下加入300kg水,有大量固体析出,继续于10~15℃搅拌1小时,过滤,滤饼用水淋洗至中性(pH值为7),烘干得到5-氯-1-茚酮肟32.0kg,收率97.8%。
步骤(b):将步骤(a)获得的5-氯-1-茚酮肟15kg(82.6moles)加入200kg无水甲醇中,加入三氧化钼11.9kg(82.7moles),控制温度在20~25℃之间分批加入15.6kg硼氢化钠(410moles),4小时加入完毕,保温搅拌2小时,将反应液减压浓缩蒸除甲醇,加入200kg水和100kg甲苯,并用浓盐酸调节pH值至2,搅拌10分钟后静置分层。取下层水层,加入二氯甲烷150kg并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11,搅拌萃取10分钟后静置分层,取二氯甲烷萃取的水层再次用60kg二氯甲 烷萃取,合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层,减压浓缩除去二氯甲烷,得透明油状液体产物,5-氯-1-茚胺10.2kg,收率73.6%。
实施例2
将30kg 5-氯-1-茚酮(180moles)、13.9kg盐酸羟胺(200moles)、160kg无水甲醇、20.5kg乙酸钠(250moles)加入到500L搪玻璃反应釜中,开启搅拌,加热45℃反应12小时,取样TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1,v/v)检测,原料5-氯-1-茚酮消失即反应完全。
将反应液冷却降温至10℃,搅拌下加入300kg水,析出大量固体,继续于5~10℃搅拌老化1小时,过滤,滤饼用水淋洗至中性(pH值为7),烘干得到5-氯-1-茚酮肟26.8kg,收率82.1%。
实施例3
向一1000ml四口反应瓶中加入300g无水甲醇,紧接着加入5-氯-1-茚酮50g(0.30mol)、盐酸羟胺52.1g(0.75mol)、乙酸钠73.8g(0.90mol),加热至45℃保温搅拌,TLC(乙酸乙酯:正己烷=3:1,v/v)跟踪至原料5-氯-1-茚酮消失,即反应完全。
将反应液冷却至15℃,搅拌下加入800g冰水,析出大量固体,继续保温10~15℃搅拌1小时,过滤,滤饼用水淋洗至中性(pH值为7),烘干得到5-氯-1-茚酮肟53.0g,收率97.3%。
实施例4
向一1000ml三口反应瓶中加入实施例2方法制备的5-氯-1-茚酮肟36.3g(0.20mol)、三氧化钼31.7g(0.22mol),加入400ml无水甲醇,搅拌下冷却至0℃,保温0~25℃分批加入硼氢化钠68g(1.79mol),2.5小时加入完毕,继续保温搅拌1小时。
减压浓缩蒸除甲醇,向残余物加入300g水和200ml甲苯,搅拌下用浓盐酸调节pH值至2,继续搅拌10分钟后静置分层。取下层水层,加入 二氯甲烷300ml,搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11,继续搅拌萃取2分钟,静置分层,取二氯甲烷萃取获得的水层再次用100ml二氯甲烷搅拌萃取一次,合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层,减压浓缩除去二氯甲烷,得透明油状液体产物5-氯-1-茚胺24.0g,收率71.5%。
实施例5
向一1000ml三口反应瓶中加入实施例2方法制备的5-氯-1-茚酮肟36.3g(0.20mol)、三氧化钼43.2g(0.30mol),加入450ml甲醇,搅拌下冷却至0℃,保温10~15℃加入硼氢化钠41.6g(1.10mol),2小时加入完毕,继续保温搅拌2小时。
减压浓缩蒸除甲醇,向残余物加入300g水和200ml甲苯,搅拌下用浓盐酸调节pH值至2,继续搅拌10分钟。静置分层,取下层水层,加入二氯甲烷300ml,搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11,继续搅拌萃取2分钟,静置分层,取二氯甲烷萃取获得的水层再次用100ml二氯甲烷搅拌萃取一次,合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层,50ml水搅拌洗涤5分钟,取有机层,减压浓缩除去二氯甲烷,得透明油状液体26.0g,收率77.5%。
实施例6
向一1000ml三口反应瓶中加入实施例3方法制备的5-氯-1-茚酮肟36.3g(0.20mol)、三氧化钼43.2g(0.30mol),加入450ml无水乙醇,保温25~35℃分批加入硼氢化钠38g(1.00mol),2小时加入完毕,继续保温搅拌2小时。
减压浓缩蒸除乙醇,向残余物加入300g水和200ml甲苯,搅拌下用浓盐酸调节pH值至2,继续搅拌10分钟。静置分层,取下层水层,加入二氯甲烷300ml,搅拌下用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节水层pH值至11, 继续搅拌萃取2分钟,静置分层,取二氯甲烷萃取获得的水层再次用100ml二氯甲烷搅拌萃取一次,合并两次二氯甲烷萃取获得的二氯甲烷萃取层,50ml水搅拌洗涤5分钟,分尽水层,有机层经减压浓缩除去二氯甲烷,得透明油状液体26.0g,收率77.5%。
Claims (10)
1.一种5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于所述方法包含如下步骤:
将5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼在溶剂中混合,控制反应温度加入硼氢化钠进行还原,得到含有5-氯-1-茚胺的反应液,反应结束后将反应液后处理得到所述5-氯-1-茚胺。
2.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:所述的溶剂为无水甲醇或者无水乙醇。
3.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:所述的5-氯-1-茚酮肟与三氧化钼的投料摩尔比为1:1至1:1.5。
4.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:所述的5-氯-1-茚酮肟与硼氢化钠的投料摩尔比为1:4至1:10。
5.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:所述的反应温度为0℃至40℃。
6.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:所述反应液后处理的方法为:反应结束后,将反应液减压浓缩蒸除甲醇,加入水和甲苯进行萃取,并用浓盐酸调节pH值至2,搅拌10分钟后静置分层,取下层水层,加入二氯甲烷再进行萃取,并用质量浓度20%氢氧化钠水溶液调节pH值至11,搅拌萃取10分钟后静置分层,将二氯甲烷萃取获得的水层再次用二氯甲烷萃取,合并所有二氯甲烷萃取层,减压浓缩除去二氯甲烷,得透明油状液体产物,即5-氯-1-茚胺。
7.如权利要求1所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于所述5-氯-1-茚酮肟按如下方法制备:将5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺、乙酸钠于无水甲醇中混合,控制反应温度反应,反应完全后将反应液A后处理得到5-氯-1-茚酮肟。
8.如权利要求7所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:所述的5-氯-1-茚酮、乙酸钠的投料摩尔比为1:1.5至1:4,5-氯-1-茚酮、盐酸羟胺的投料摩尔优选为1:1至1:3。
9.如权利要求7所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:所述的反应液A后处理方法为:将反应液冷却降温至10~15℃,搅拌下加入水,有大量固体析出,继续于5~15℃搅拌1小时,过滤,滤饼用水淋洗至中性,烘干,得到5-氯-1-茚酮肟。
10.如权利要求7所述5-氯-1-茚胺的合成方法,其特征在于:制备5-氯-1-茚酮肟所述的反应温度为40℃至无水甲醇回流温度。
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