CN102476998A

CN102476998A - 抗帕金森氏症药物制备用化合物的制造方法

Info

Publication number: CN102476998A
Application number: CN2010105584364A
Authority: CN
Inventors: 姚启祥; 陈宗鼎
Original assignee: YONGGUANG CHEMICAL INDUSTRY Co Ltd TAIWAN
Current assignee: YONGGUANG CHEMICAL INDUSTRY Co Ltd TAIWAN
Priority date: 2010-11-25
Filing date: 2010-11-25
Publication date: 2012-05-30

Abstract

本发明提供一种如式(I)所示茚衍生物的制造方法，所述化合物可用于制备抗帕金森症药物雷沙吉兰(Rasagiline)及甲磺酸雷沙吉兰(RasagilineMesylate)。

Description

抗帕金森氏症药物制备用化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及一种茚衍生物的制造方法，尤其涉及一种用于制备抗帕金森症药物雷沙吉兰(Rasagiline)及甲磺酸雷沙吉兰(Rasagiline Mesylate)的化合物的制造方法。

背景技术

雷沙吉兰(R-(+)-N-炔丙基-1-胺基二氢茚；R-(+)-N-propargyl-1-aminoindan)为一种具有选择性且不可逆的B型-胺基氧化酶(MAO-B)，可以用来治疗抗帕金森症。已公开报导了制备雷沙吉兰的方法，例如中国专利第101062897号中使用1-茚酮与羟胺反应得到2，3-二氢-1H-茚-1-酮肟，再接着合成2，3-二氢-1H-茚-1-胺，最后使该具有胺基的化合物与3-取代的丙炔反应而得到雷沙吉兰。

美国专利第5994408号揭露了先由茚合成1-氯茚满(1-chloroindan)，再接着合成N-苯甲基-1-胺基茚，最后再脱去苯甲基以得到R-(-)-1-胺基二氢化茚(R-(-)-1-aminoindan)，该化合物可再衍生为雷沙吉兰。

中国专利第101260048号则使用如下反应流程进行雷沙吉兰的合成：

然而，上述所有方法的合成路径均较长，容易导致整体产率的降低，最终产品成本上升，其中，中国专利第101260048号所揭露的制备方法中，其还原步骤采用选择性还原助剂(S)-(-)-α-苯乙胺((S)-(-)-α-Methylbenzylamine)，并于高压氢气(3.5bar)及40℃下反应45小时，除了反应时间过长外，持续的高压氢气环境也具有高度风险。

另外，欧洲专利第0436492号报导了使用1-胺基二氢化茚与3-氯丙炔反应得到雷沙吉兰，但该反应过程中，容易产生下式的副产物：

在中国专利第1990455号中则使用氢气或硼氢化物作为还原剂，然而氢气具有自燃性质，操作具有较高危险性，硼氢化物市售为固体原料，操作上较不易控制入料量，入料过快时易突沸，造成生产危险或失败。

鉴于上述化合物的治疗价值，有必要开发一种操作简便、收率良好、成本低廉，并且产品质量也令人满意的制造方法。

发明内容

为实现上述目的，本发明提供一种抗帕金森症药物制备用式(I)化合物的制造方法，其包括：

使用市场上可直接购得的1-茚酮(1-indanone)与炔丙胺(propargylamine)为原料，进行反应可产生如式(II)的亚胺(imine)中间体，以及

在非质子溶剂(aprotic solvent)中使式(II)的亚胺中间体与铝氢化物在-30至-70℃的反应温度进行还原反应，以获得式(I)化合物。

本发明还提供一种用于制备抗帕金森症药物雷沙吉兰(Rasagiline)的制造方法，包括使式(I)化合物与手性酸(chiral acid)接触以得到雷沙吉兰盐；以及碱化该雷沙吉兰盐，以得到雷沙吉兰。

本发明制造方法的合成途径较短且使用安全的液态还原试剂，容易控制入料量，为具有操作简便、收率良好及成本低廉等优点的制造方法。

附图说明

图1为本发明式(III)化合物的粉末X射线衍射图；

图2为本发明甲磺酸雷沙吉兰的粉末X射线衍射图。

具体实施方式

本发明涉及抗帕金森症药物制备用式(I)化合物的制造方法，

所述方法是使用市场上可直接购得的1-茚酮与炔丙胺为原料，在有机溶剂中通过酸的催化进行反应获得式(II)的亚胺中间体。

反应中有机溶剂的实例可举出二氯甲烷、甲基叔丁基醚(methyl tert-butylether；MTBE)、甲苯、甲醇或乙醇等，优选甲基叔丁基醚。进行催化作用的酸可为一水合对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid monohydrate；PTSA)，或三氟化硼/乙醚混合物(boron trifluoride etherate)等，其中，优选对甲苯磺酸。前述反应温度可为10至80℃，优选为20至30℃。

接着，进一步使用铝氢化物类的还原催化剂，在低温及非质子溶剂系统中，还原式(II)的亚胺中间体，以获得式(I)化合物。

前述还原反应中，铝氢化物类还原催化剂是二异丁基氢化铝(diisobutylaluminum hydride；DIBAL-H)或氢化铝锂(lithium aluminum hydride)等，优选二异丁基氢化铝。

非质子溶剂是戊烷(pentane)、己烷(hexane)、庚烷(Heptane)、环己烷(cyclohexnae)、苯(benzene)、甲苯(toluene)、二甲苯(xylene)、乙醚(diethyl ether)、甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether)或四氢呋喃(tetrahydrofuran)等溶剂，其中，优选甲苯或己烷。

前述还原反应的反应温度为-30至-70℃，优选的反应温度是-40至-60℃。

式(I)化合物可进一步用于制备抗帕金森症药物雷沙吉兰及甲磺酸雷沙吉兰。例如，可使用手性酸光学分离式(I)化合物的立体异构体，获得雷沙吉兰。

具体而言，将式(I)化合物与手性酸于有机溶剂中混合使其接触，并加热回流至式(I)化合物与手性酸完全溶解后，再缓慢降温至20℃以下，即获得下式的雷沙吉兰盐：

其中，适合的手性酸，举例如酒石酸(tartaric acid)、苹果酸(malic acid)或扁桃酸(mandelic acid)等，可根据需求使用(+)型或(-)型，其中，优选为扁桃酸。适合的有机溶剂如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙酸乙酯等，优选甲基叔丁基醚。

接着，在如正己烷的溶剂中，使用如氢氧化钠水溶液的碱溶液将雷沙吉兰盐碱化该雷沙吉兰盐，分层后取出有机层，浓缩后即可得到雷沙吉兰。

若要得到甲磺酸雷沙吉兰，可再进一步于异丙醇中混合雷沙吉兰与甲磺酸，并加热到70至80℃，之后缓慢降温至20℃以下以析出盐类结晶，经过滤、干燥后即可获得甲磺酸雷沙吉兰。

具体而言，本发明式(I)化合物的合成途径为如下所示反应流程(一)；利用式(I)化合物进一步获得雷沙吉兰及甲磺酸雷沙吉兰的制备方法则如下所示反应流程(二)。

反应流程(一)：

本发明将参考以下各实施例做更详尽的说明，但下述实施例并非限制本发明的范围，任何本领域技术人员可轻易达成的修饰及改变，均涵盖在本范围之内。除非特别说明，实施例中所使用的百分比均以重量为单位，温度以摄氏温度℃为单位。

实施例1：本发明的式(I)化合物的合成

将40.0g 1-茚酮、50.0g炔丙胺加入反应瓶中并以40mL甲基叔丁基醚(MTBE)溶解，再加入11.6g对甲苯磺酸(PTSA)，于室温下搅拌8小时后，浓缩除去甲基叔丁基醚。向反应瓶加入200mL甲苯并与前述浓缩残留物均匀搅拌且降温到约-70℃，缓慢加入550mL 20％二异丁基氢化铝溶液(DIBAL-H；溶于正己烷)，滴加过程保持反应温度为-30至-70℃。加料完毕1小时后，再滴加35mL丙酮以终止反应。将1L饱和酒石酸钾钠水溶液倒入反应瓶并在室温下搅拌1小时。分离出有机层，过滤并浓缩可得式(I)化合物42.1g，总产率为81％。

分析数据：

化合物(II)¹H NMR(CDCl₃)：

δ：7.87(d，1H)，7.27-7.44(m，3H)，4.26(s，2H)，3.10-3.14(m，2H)，2.76-2.81(m，2H)，2.27(m，1H)

化合物(I)¹H NMR(CDCl₃)：

δ：7.34(m，1H)，7.17-7.25(m，3H)，4.41(t，1H)，3.52(m，2H)，2.99-3.09(m，1H)，2.78-2.88(m，1H)，2.37-2.46(m，1H)，2.26(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)

实施例2：本发明式(III)化合物的合成

将15.4g式(I)化合物、13.7g(S)-(+)-扁桃酸((S)-(+)-mandelic acid)加入双颈瓶中，以310mL甲基叔丁基醚混合搅拌并加热回流使固体溶解。缓慢降回室温以析出固体，20小时后再降至10℃以下维持1小时。过滤出固体并用甲基叔丁基醚清洗该固体，固体干燥后称重得到式(III)化合物13.1g，产率45％。其¹H NMR及粉末X射线衍射数据如下。

分析数据：

¹H NMR(CDCl₃)：

δ：7.37(m，2H)，7.21-7.31(m，6H)，7.12(m，1H)，4.88(s，1H)，4.58(dd，1H)，3.33-3.47(m，2H)，2.99-3.09(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)，2.33(t，1H)，2.23-2.30(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)

粉末X射线衍射：

<2θ>＝10.4±0.2、16.8±0.2、19.0±0.2、21.3±0.2、26.6±0.2，粉末X射线衍射图如图1所示。

实施例3：雷沙吉兰的合成

将13.1g式(III)化合物以100mL氢氧化钠水溶液(2％)碱化后，用正己烷萃取三次(每次100mL)。正己烷层以硫酸钠除水，过滤并浓缩滤液后得雷沙吉兰6.2g，产率90％。

实施例4：甲磺酸雷沙吉兰的合成

用30mL异丙醇将6.2g雷沙吉兰溶解于反应瓶中，滴加3.7g甲烷磺酸后，将反应加热到70至75℃使固体完全溶解，再缓慢降温使固体析出，室温搅拌16小时后过滤出固体，并以异丙醇清洗该固体，固体干燥后称重可得甲磺酸雷沙吉兰结晶7.7g，产率80％。其¹H NMR及粉末X射线衍射数据如下。

分析数据：

¹H NMR(CDCl₃)：

δ：9.35(b，2H)，7.65(d，1H)，7.23-7.37(m，3H)，4.95(m，1H)，3.86(s，2H)，3.22-3.30(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，2.54-2.57(m，4H)，2.42-2.50(m，2H)

粉末X射线衍射：

<2θ>＝9.0±0.2、13.6±0.2、18.1±0.2、22.7±0.2、27.4±0.2，粉末X射线衍射图如图2所示。

本发明式(I)化合物，可通过市场上直接购得的原料1-茚酮与炔丙胺进行反应生成式(II)的亚胺中间体，再使用二异丁基氢化铝于低温及非质子溶剂的条件下进行还原反应，以获得该式(I)的化合物。反应中使用二异丁基氢化铝进行还原反应时，因其为液体形式，极易控制入料量，且不像氢气会自燃，操作具较高危险性。因此，本发明为合成途径较短且具有操作简便、收率良好及成本低廉等优点的制造方法。

上述实施例仅例示说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何本领域技术人员均可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰与改变。因此，本发明的权利保护范围，应如后述的权利要求范围所列。

Claims

1.一种式(I)化合物的制造方法，包括：

使1-茚酮与炔丙胺进行反应得到式(II)的亚胺中间体；以及

在非质子溶剂中，使式(II)的亚胺中间体与铝氢化物在-30至-70℃的反应温度进行还原反应，以获得式(I)化合物。

2.如权利要求1所述的制造方法，其中，该铝氢化物为二异丁基氢化铝。

3.如权利要求1所述的制造方法，其中，该非质子溶剂为戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃。

4.如权利要求1所述的制造方法，其中，该非质子溶剂选自甲苯或己烷。

5.如权利要求1所述的制造方法，其中，该反应温度为-40至-60℃。

6.一种下式所示的雷沙吉兰的制造方法，包括：

使权利要求1的式(I)的化合物与手性酸接触以得到雷沙吉兰盐；以及

碱化该雷沙吉兰盐，以得到雷沙吉兰。

7.如权利要求6所述的制造方法，其中，该手性酸为酒石酸、苹果酸或扁桃酸。

8.如权利要求6所述的制造方法，其中，该手性酸为扁桃酸。

9.如权利要求6所述的制造方法，是在有机溶剂的存在下使权利要求1的式(I)化合物与手性酸接触，其中，该有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或乙酸乙酯。

10.如权利要求6所述的制造方法，其中，该有机溶剂为甲基叔丁基醚。