CN1990455A - 一种简单、新颖的茚衍生物的制备方法 - Google Patents

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一种下式(I)所示茚衍生物的制备方法。所述化合物可用于制备抗帕金森氏病药雷沙吉兰(Rasagiline)。

Description

一种简单、新颖的茚衍生物的制备方法
发明领域
本发明涉及一种茚衍生物的制备方法，上述化合物可进一步用来制备抗帕金森氏病药雷沙吉兰。
发明背景
雷沙吉兰(化学名：R-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚)，具有下式：
雷沙吉兰是潜在的、具有强选择性的、不可逆的单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，可以用来治疗帕金森氏病。
已经公开报道的制备雷沙吉兰的方法有以下几种：
在世界专利WO02068376A1、美国专利US5786390和US5994408中介绍了将茚进行氯代得到1-氯茚，然后通过取代反应进行苄胺化得到N-苄基-1-茚胺，接下来对N-苄基-1-茚胺消旋体进行拆分得到R-N-苄基-1-茚胺，催化加氢除去苄基得到1-茚胺，最后与炔丙基氯或炔丙基溴反应转化成为雷沙吉兰。该方法，合成路线较长，容易导致整体收率降低，终产品成本上升。反应式如下：
在欧洲专利EP0436492中介绍了将1-茚胺的消旋体，与炔丙基氯或炔丙基溴进行反应得到消旋化的式(I)所示化合物。然后通过手性拆分得到终产品雷沙吉兰。该方法同样躲避不了合成起始原料1-茚胺的繁琐步骤。反应式如下：
Figure A20051013528700052
鉴于目标化合物的治疗价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且产品的质量也令人满意的合成路线。
发明目的
本发明的目的是提供一种操作简便、收率良好，并且产品的质量也令人满意的茚衍生物的制备方法，所得化合物可用于制备抗帕金森氏病药雷沙吉兰。
发明内容
本发明以在市场上可以直接购买的1-茚酮与炔丙胺为原料，在氢气或硼氢化物的存在下，进行一步胺化还原反应，制备示(I)所示中间体。该中间体可以方便的通过专利EP0436492的方法，进一步进行手性拆分，得到抗帕金森氏病药雷沙吉兰，反应路线如下：
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1  1-炔丙基茚胺的合成
向250毫升的三口瓶中加入130毫升无水乙醇，向其中加入13.2克1-茚酮和6.6克炔丙胺。0℃下，分批加入3.8克硼氢化钠。加毕，加热至45℃继续反应，约24小时后停止反应。浓缩除去乙醇，加入130毫升纯净水，用130毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得到目标化合物12.5克。
实施例2  1-炔丙基茚胺的合成
向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺。0℃下，分批加入4克硼氢化钠。加毕，加热至45℃继续反应，约24小时后停止反应。浓缩除去乙醇，加入100毫升纯净水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得到目标化合物9.2克。
实施例3  1-炔丙基茚胺的合成
向高压反应罐中加入150毫升无水乙醇，向其中加入15克1-茚酮和7.5克炔丙胺，加入1g钯碳(5％)。45℃、4个大气压下进行催化氢化，约24小时后停止反应。减压抽滤除去催化剂，浓缩除去乙醇，加入150毫升纯净水，用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得到目标化合物13.4克。
实施例4  1-炔丙基茚胺的合成
向高压反应罐中加入100毫升无水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g钯碳(5％)。室温、4个大气压下进行催化氢化，约24小时后停止反应。减压抽滤除去催化剂，浓缩除去乙醇，加入100毫升纯净水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得到目标化合物8.3克。
实施例5  1-炔丙基茚胺的合成
向高压反应罐中加入100毫升无水甲醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g钯碳(5％)。45℃、4个大气压下进行催化氢化，约24小时后停止反应。减压抽滤除去催化剂，浓缩除去乙醇，加入100毫升纯净水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得到目标化合物8.0克。
实施例6  1-炔丙基茚胺的合成
向高压反应罐中加入100毫升无水乙醇，向其中加入10克1-茚酮和5克炔丙胺，加入0.7g钯碳(5％)。45℃、2个大气压下进行催化氢化，约24小时后停止反应。减压抽滤除去催化剂，浓缩除去乙醇，加入100毫升纯净水，用100毫升乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，抽滤，浓缩除去乙酸乙酯得到目标化合物7.8克。

Claims (10)

1、一条简单、新颖的下式(I)茚衍生物的制备方法。
Figure A2005101352870002C1
该方法的特征为：使式A所示化合物1-茚酮与式B所示化合物炔丙胺，在氢气或硼氢化物还原剂的存在下，发生胺化还原反应，得到式(I)化合物。
        式(A)            式(B)
2、权利要求1所述的方法，其中胺化还原反应在低级醇中进行，如甲醇、乙醇和异丙醇等。
3、权利要求2所述的方法，其中胺化还原反应在乙醇中进行。
4、上述任一权利要求所述的方法，反应中所用氢气的压力为2～8个大气压。
5、上述任一权利要求所述的方法，反应中所用氢气的压力为4个大气压。
6、上述任一权利要求所述的方法，氢气还原反应中有Pd/C等催化剂的存在。
7、权利要求1所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
8、权利要求1所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠。
9、上述任一权利要求所述的方法，其中胺化还原反应温度可以在0℃至60℃之间。
10、上述任一权利要求所述的方法，其中胺化还原反应温度可以在40℃至50℃之间。
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