CN102154432A - 一种雷沙吉兰的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种化合物雷沙吉兰[(R)-N-炔丙基-1-氨基茚满]的制备方法，其是以(R，S)-1-氨基茚满为原料，经过酶催化的不对称酰基化反应、水解和N炔丙基化反应得到雷沙吉兰。本发明提供的制备方法，反应原料易得，产品收率高，光学纯度高，适于工业化生产。

Description

一种雷沙吉兰的制备方法

技术领域

本发明涉及化工合成技术领域，具体地说，涉及一种化合物雷沙吉兰[(R)-N-炔丙基-1-氨基茚满，(R)-N-2-Propynyl-1-indanamine，Rasagiline]的制备方法。

背景技术

雷沙吉兰(Rasagiline)即(R)-N-炔丙基-1-氨基茚，其结构式为：

分子式：C₁₂H₁₃N

分子量：171.1

雷沙吉兰的盐类，如甲磺酸雷沙吉兰，是一种高选择性、不可逆的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，可以作为左旋多巴的辅助用药用于帕金森病的治疗，该药由以色列的Teva公司研制生产，于2005年2月获准在欧洲上市，并已获得美国FDA的批准。与同类药物相比，该药的不良反应小，药效高，选择性好，是一种很有前景的抗帕金森病新药。目前，虽然可以通过多种途径来合成雷沙吉兰，但其重要中间体(R，S)-1-氨基茚满一般是通过多次重结晶的方法进行拆分的，普遍存在反应操作繁琐、产品的光学纯度不高的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备雷沙吉兰的新方法，其是通过将酶催化的手性拆分和化学合成相结合，得到一种操作简单，反应条件温和，产品纯度高，可被工业化放大生产雷沙吉兰的新方法。

为了实现本发明目的，本发明的一种雷沙吉兰的制备方法，其包括以下步骤：

1)以(R，S)-1-氨基茚满为原料，在固定化酯酶的催化作用下，与酰基供体进行不对称酰基化反应，将其中R构型的1-氨基茚满转化为酰胺，再将酰胺水解得到(R)-1-氨基茚满；

2)以步骤1)得到的(R)-1-氨基茚满为反应起始物，在无机碱的催化作用下，与炔丙基供体进行N炔丙基化反应得到式(I)的雷沙吉兰，

式(I)。

前述的方法，步骤1)中所述的固定化酯酶的商品名为Novozym435。

前述的方法，步骤1)中所述的不对称酰基化反应在溶剂中进行，所述溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或乙醚，优选异丙醚或甲基叔丁基醚。

前述的方法，步骤1)中所述的酰基供体为乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯乙酸乙酯或甲氧基乙酸甲酯，优选甲氧基乙酸甲酯。

前述的方法，步骤1)中所述的不对称酰基化反应中，(R，S)-1-氨基茚满与固定化酯酶的质量比为1∶2～4∶1，优选2∶1；(R，S)-1-氨基茚满与酰基供体的摩尔比为1∶5～2∶1，优选1∶0.8。

前述的方法，步骤1)中所述的不对称酰基化反应温度为0℃～40℃，优选20℃；反应时间为5h～48h，优选8h。

前述的方法，步骤1)中所述的水解反应在三乙醇胺与水的混合物中进行，以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂(优选氢氧化钠)，反应温度为90℃～150℃，优选为110～130℃，更优选为120℃。

前述的方法，步骤2)中所述的炔丙基供体为炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基苯磺酸酯，优选丙基苯磺酸酯。

前述的方法，步骤2)中所述的N炔丙基化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，优选异丙醚。

前述的方法，步骤2)中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化铯，优选碳酸钠。

本发明的目的还可以采用以下的技术措施来进一步实现。

以(R，S)-1-氨基茚满为原料，以Novozym 435为催化剂，加入一定量的有机溶剂作为反应介质，在10℃至40℃下与酰基供体反应5h至48h，利用溶剂萃取的方法得到(R)-1-氨基茚满的酰胺，然后在强碱的催化下水解得到(R)-1-氨基茚满，为淡黄色液体，收率为40％-50％。

上述酶促动力学拆分反应得到的(R)-1-氨基茚满粗品，无需纯化，溶于有机溶剂和水的混合物中，在40℃至70℃下，与炔丙基供体反应，反应完毕后经溶剂萃取得到淡黄色油状物雷沙吉兰，收率为80％-90％。

本发明利用酶催化剂的空间选择性，通过不对称酰基化反应和水解反应得到高光学纯度的中间体(R)-1-氨基茚满，并最终得到高光学纯度的雷沙吉兰。制备过程中所使用的固定化酶Novozym 435热稳定性好，容易购买，并可以回收利用，大大降低了生产成本，也减少了“三废”污染；反应收率高，操作简单，适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

以下实施例中所用化学试剂均为市售商品。

实施例1(R)-1-氨基茚满的制备

将13.3g(100mmol)(R，S)-1-氨基茚满和17.6g(200mmol)乙酸乙酯溶解于400ml正己烷中，再加入8g Novozym 435，室温下搅拌反应24h。反应后滤除固定化酶，向滤液中加入200ml蒸馏水，用1.2mol/L的盐酸溶液调节pH至5.0，分液。有机层先用100ml饱和氯化铵溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸干，放置过夜，得到片状的淡黄色固体，为(R)-1-氨基茚满的酰胺。

将产生的酰胺溶于4.0g三乙醇胺中，并加入8.0g 50％的NaOH溶液，加热至120℃，保温反应2h。将反应化合物冷却至室温，加入200ml蒸馏水，用石油醚萃取两次，每次100ml，将得到的有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到淡黄色油状物5.7g，收率为42.9％[以(R，S)-1-氨基茚满计]，[α]_D ²⁰＝+16°(c＝2.7，甲醇)。

实施例2(R)-1-氨基茚满的制备

将13.3g(100mmol)(R，S)-1-氨基茚满和8.3g(80mmol)甲氧基乙酸甲酯溶解于400ml异丙醚中，再加入7.0g Novozym 435，室温下搅拌反应7h。反应后滤除固定化酶，向滤液中加入200ml蒸馏水，用1.2mol/L的盐酸溶液调节pH至5.0，分液。有机层先用100ml饱和氯化铵溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸干，放置过夜，得到片状的淡黄色固体，为(R)-1-氨基茚满的酰胺。

将产生的酰胺溶于4.0g三乙醇胺中，并加入8.0g 50％的NaOH溶液，加热至120℃，保温反应6h。将反应化合物冷却至室温，加入200ml蒸馏水，用石油醚萃取两次，每100ml，将得到的有机层合并，用饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到淡黄色油状物6.3g，收率为47.4％[以(R，S)-1-氨基茚满计]，[α]_D ²⁰＝+16°(c＝2.7，甲醇)。

实施例3(R)-N-炔丙基-1-氨基茚满的制备

向500ml三口烧瓶中加入100ml异丙醚，160ml 10％的Na₂CO₃溶液(含Na₂CO₃150mmol)，室温下，边搅拌边加入(R)-1-氨基茚满13.3g(100mmol)，剧烈搅拌20min。向体系中缓慢滴加22.5g炔丙基苯磺酸酯(110mmol)，滴加完毕后以20ml异丙醚冲洗滴液漏斗。升温至60℃，保温反应7小时。

将反应液倒入1L分液漏斗，用30ml异丙醚清洗应容器，再倒入分液漏斗，震摇，静置，分层，得到有机相(上层)。水层再用异丙醚萃取两次，每次30ml，合并有机相。

向有机相中加入1.2mol/L的盐酸萃取三次，分别为200mL，100mL，50mL，得到水层。

水层用15％的Na₂CO₃溶液调至碱性pH约为8左右，用石油醚萃取三次，每次100mL；得到有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗至中性，加入无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到淡黄色液体14.1g，收率为82.5％，[α]_D ²⁰＝+30.4°(c＝2.2，乙醇)。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种雷沙吉兰的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)以(R，S)-1-氨基茚满为原料，在固定化酯酶的催化作用下，与酰基供体进行不对称酰基化反应，将其中R构型的1-氨基茚满转化为酰胺，再将酰胺水解得到(R)-1-氨基茚满；

2)以步骤1)得到的(R)-1-氨基茚满为反应起始物，在无机碱的催化作用下，与炔丙基供体进行N炔丙基化反应得到式(I)的雷沙吉兰，

式(I)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的固定化酯酶为Novozym 435。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的不对称酰基化反应在溶剂中进行，所述溶剂为正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚或乙醚。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的酰基供体为乙酸乙酯、乙酸甲酯、氯乙酸乙酯或甲氧基乙酸甲酯。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的不对称酰基化反应中，(R，S)-1-氨基茚满与固定化酯酶的质量比为1∶2～4∶1，(R，S)-1-氨基茚满与酰基供体的摩尔比为1∶5～2∶1。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的不对称酰基化反应温度为0℃～40℃，反应时间为5h～48h。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述的水解反应在三乙醇胺与水的混合物中进行，以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂，反应温度为90℃～150℃。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的炔丙基供体为炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基苯磺酸酯。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的N炔丙基化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化铯。