CN102126944A - 利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，公开了一种手性拆分剂制备扁桃酸（或扁桃酸衍生物）的方法，尤其涉及一种利用手性氨基醇制备扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法。该方法以外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物为原料，通过加入手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，经过S-氨基醇与R-氨基醇作用后，得到S-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）、R-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）。该方法产品收率高、纯度好、成本低廉、绿色环保，是一种成本低廉的环境友好路线，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及一种利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸（或扁桃酸衍生物）的拆分方法。
背景技术
扁桃酸（或扁桃酸衍生物）是一种重要的医药和染料合成中间体，在生物和化学合成中有着广泛的应用，光学活性的扁桃酸是合成许多手性药物的重要中间体，如R-扁桃酸用于头孢菌类系列抗生素羟苄四唑头孢菌素的侧链修饰剂，S-扁桃酸是合成用于治疗尿急、尿频和尿失禁药物S-奥昔布宁的前体原料。此外，手性扁桃酸还是一种重要的手性拆分剂。手性扁桃酸的制备方法主要有：
1. 生物转化法：生物转化合成光学活性扁桃酸，其原理是利用一些微生物如酵母菌等做催化剂直接催化合成光学活性扁桃酸，主要的反应类型有底物苯乙酮酸降解和扁桃腈水解两类。李忠琴等以苯乙酮酸和苯乙酮酸甲酯为底物，筛选出具有不对称合成R-扁桃酸及其甲酯活性的酵母菌s．c1，以此菌为出发菌株，进一步采用紫外和微波复合诱变技术，分别筛选获得突变菌S.c1-MA 16和S.c1-ME10，扁桃酸产率为99.0％，R-扁桃酸ee值为99.8％。生物转化法所得到的产物无需拆分，可有效提高产率，降低成本，具有很好的应用前景，但需要培养生物活性的酶和微生物，且工业规模化生产有一定难度。
2. 化学法：化学法制备是在手性催化剂作用下通过不对称水解、不对称还原或不对称分子内氢转移合成光学活性扁桃酸。Blacker等以TMSCN为氰化剂，Jacobsen为催化剂，通过氰化和水解两步不对称直接合成手性扁桃酸。此类反应需要手性催化剂，其价格比较高。
3. 酶催化拆分法：酶催化拆分属动力学拆分方法，其原理是利用酶对特定光学异构体的专一性，催化某一对映体优先反应，再利用物理化学性质差异实现对映体分离。酶催化拆分法如何提取出活性单一对映体，选育高效、专一的微生物菌种，提高酶自身稳定性，都是目前迫切需要解决的问题。
4. 非对映体盐结晶拆分法: 非对映体盐结晶法是目前工业上应用最广泛的一种拆分技术。使用该方法拆分扁桃酸的拆分试剂主要有生物碱(麻黄碱、辛可宁、士的宁、吗啡)、手性胺(2-氨基-1-丁醇、L-苯乙胺等)、氨基酸及其衍生物等，其中生物碱、2-氨基-1-丁醇等具有良好的拆分效果，如用麻黄碱、辛可宁和2-氨基-1-丁醇做拆分试剂，D-扁桃酸收率可达到85％ 、80％和75％ ～85％，但由于上述拆分剂的价格昂贵或受药物管制，这些方法未能得到广泛应用，但此方法是为数不多的可以实现工业化生产的方法。
5. 其他一些方法：电化学法、萃取拆分法、色谱拆分法、电泳拆分法共同特点是拆分规模很小，只能作为实验室的一种检测手段，实现工业化生产很困难。
发明内容
本发明目的在于提供一种成本低廉、环保，手性拆分剂可以回收重复利用、产品收率、纯度高并且适合工业化生产的扁桃酸或扁桃酸衍生物的制备方法。
为实现本发明目的，技术方案如下：
本发明所述的扁桃酸衍生物具有如下结构通式：本发明将其简写为(RS-1），
通式Ⅰ
其中R是邻位，间位，对位取代的-Cl, -Br，-CH3，-OCH3，-NO2, -OH, -F其中之一。
本发明选用手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇为手性拆分剂，其具有如下结构通式：本发明将其简写为(R)-2和（S）-2，
通式Ⅱ
其中R1是邻位，间位，对位取代的-CH3, -OCH3, -Cl, -Br, -NO2, -NH2, -H其中之一；R2，R3分别为-H或 C1-C3的碳链烷烃。手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇为手性拆分剂可以参照文献[1]Jing-Yu Zhang; Hong-Min Liu; Hai-Wei Xu and Li-Hong Shan. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 512–517. [2]Erhardt, P.W.; Woo, C. M.; Gorczynski, R. J.; Anderson,W. G. J. Med. Chem. 1982, 25, 1402 合成。
本发明采用如下技术方案实现本发明目的：
（一）外消旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物）与（S）-2在无机碱性物质水溶液中反应，抽滤得到沉淀S-1-S-2。
（二）抽虑S-1-S-2后，母液经过酸化，萃取，水相得到（S）-2无机酸盐，有机相得到混旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物）。
（三）固体S-1-S-2经过酸化，萃取，有机相得到S-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）（（S）-1），水相得到（S）-2无机酸盐。
（四）第二步与第三步的（S）-2无机酸盐经无机碱性物质碱化得到（S）-2（可重复利用）。
（五）第二步得到的混旋扁桃酸在无机碱性物质水溶液中与（R）-2反应，抽滤得到沉淀R-1-R-2。
（六）抽虑R-1-R-2后，母液经过酸化，萃取，水相得到（R）-2无机酸盐，有机相得到外消旋的扁桃酸（或扁桃酸衍生物），可以重复第一步的拆分。
（七）固体R-1-R-2经过酸化，萃取，有机相得到R-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）(（R）-1)，水相得到（R）-2无机酸盐。
（八）第六步与第七步的（R）-2无机酸盐经无机碱性物质碱化得到（R）-2（可重复利用）。
具体通过如下步骤实现：
步骤（一）：将外消旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物）、（S）-2、无机碱性物质以一定比例投料，在30℃~100℃温度下反应1~8小时，之后于室温静置，有大量S-1-S-2白色固体析出。无机碱性物质是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种；外消旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物）：（S）-2：无机碱摩尔比例为1:0.5~0.7:0.5~0.3。
步骤（二）：抽虑S-1-S-2白色固体，母液中加入1mol/L的无机酸至pH=2~3，搅拌30分钟，接着用有机溶剂萃取3次，分别收集有机相与水相，有机相回收溶剂后得到混旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物），水相除去水后得到白色固体（S）-2无机酸盐。无机酸是盐酸、硫酸、磷酸中的一种；有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种。
步骤（三）：将步骤(二)中得到的固体S-1-S-2加入1mol/L的无机酸，搅拌30分钟，接着用有机溶剂萃取3次，分别收集有机相与水相，有机相回收溶剂后得到S-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）((S)-1)，水相除去水得到白色固体（S）-2无机酸盐。无机酸是盐酸、硫酸、磷酸中的一种；有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种。
步骤（四）；第二步与第三步的（S）-2无机酸盐用无机碱性物质水溶液碱化后，除去水得到白色固体，用无水丙酮充分洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到（S）-2（可重复利用），无机碱性物质是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
步骤（五）：在第二步得到的混旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物）中加入（R）-2、无机碱性物质，在30℃~100℃温度下反应1~8小时，之后于室温静置，有大量R-1-R-2白色固体析出，无机碱性物质是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。混旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物）：（R）-2：无机碱摩尔比例为1:0.5~0.7:0.3~0.5。
步骤（六）：抽滤步骤（五）中的R-1-R-2白色固体，母液中加入1mol/L的无机酸至pH=2~3，搅拌30分钟，接着用有机溶剂萃取3次，分别收集有机相与水相，有机相回收溶剂后得到混旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物），可重复到步骤（一）中使用，水相除去水后得到白色固体（R）-2无机酸盐。无机酸是盐酸、硫酸、磷酸中的一种；有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种。
步骤（七）：将第六步中抽滤得到的固体R-1-R-2用1mol/L的无机酸酸化，搅拌30分钟后用有机溶剂萃取3次，分别收集有机相与水相，有机相回收溶剂后得到R-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）((R)-1)，水相除去水后得到白色固体（R）-2无机酸盐。无机酸是盐酸、硫酸、磷酸中的一种；有机溶剂是氯仿，二氯甲烷，乙酸乙酯中的一种。
步骤(八)：第六步与第七步的（R）-2无机酸盐用用无机碱性物质水溶液碱化后，除去水得到白色固体，用无水丙酮充分洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到（R）-2（可重复利用），无机碱性物质是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。
本发明的优点在于:
1.本发明以手性氨基醇为拆分剂拆分扁桃酸（或扁桃酸衍生物），此拆分剂可循环重复使用（10次）。
2.本方法中，外消旋扁桃酸（或扁桃酸衍生物）经过S-氨基醇与R-氨基醇作用后，得到S-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）、R-扁桃酸（或扁桃酸衍生物）ee>99%，产率≥85%（循环2次总收率）。
3.本方法中采用水和不与水互溶的有机溶剂，此有机溶剂可回收利用；成本低廉、绿色环保，是一种成本低廉的环境友好路线，适合工业化生产。
附图说明
图为本发明扁桃酸（或扁桃酸衍生物）的拆分路线。
具体实施方式
为对本发明进行更好地说明，举实施例如下（实例只是拆分工艺循环一次），本发明的范围不受这些实施例的限制：
实施例1 通式Ⅰ中R1=o-CH3 ，R2=-CH3， R3=-CH3的（S/R）-2即（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂拆分外消旋扁桃酸1（通式Ⅱ中扁桃酸苯环上取代基R=H）。
1.步骤（一）
将20g(0.13mol)外消旋扁桃酸，13.6g（0.065mol）（S）-2，3.6g（0.065mol）氢氧化钾溶于150ml水中，在30℃温度下磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体S-1-S-2 19.0g（0.053mol，产率82%（以单一构型扁桃酸的量计算））。
2.步骤（二）
第一步抽虑后，母液约150ml，加入1mol/L的稀硫酸水溶液约38.4ml（体系 Ph=2~3），磁力搅拌30分钟后，用乙酸乙酯200ml×3萃取，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯可得到混旋扁桃酸10.23g（0.068mol，产率95%），水相除去水得到白色固体（S）-2硫酸盐3.0g（0.005mol，产率89%）。
3.步骤（三）
第一步中抽滤到的固体S-1-S-2 19.0g溶于100ml水中，加入稀硫酸水溶液（1mol/L）26.5ml（体系Ph=3~4），搅拌30分钟，用乙酸乙酯130ml×3萃取，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到S-扁桃酸（（S）-1）7.25g（0.048mol，ee>99%，产率91%），水层除去水得到（S）-2硫酸盐13.2g（0.026mol，产率97%）。
4．步骤（四）
合并步骤（二）与（三）的（S）-2硫酸盐16.1g（0.031mol），加入100ml水和2倍物质的量的氢氧化钾水溶液（1mol/L）62.4ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（S）-2 11.5g（0.055mol，产率88%，此（S）-2可重复使用。
5．步骤（五）
在250ml圆底烧瓶中加入步骤（二）中得到的混旋扁桃酸10.23g（0.068mol），（R）-2 7.11g（0.034mol）、氢氧化钾1.9g（0.034mol），150ml水，30℃磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-R-2 10.8g（0.03mol，产率88%（以加入的（R）-2的量计算））。
6．步骤（六）
步骤（五）抽滤后，母液约150ml，加入1mol/L硫酸水溶液19ml（体系pH=2~3），搅拌30分钟，用乙酸乙酯150ml×3萃取，合并乙酸乙酯，回收乙酸乙酯，得到混旋扁桃酸5.0g（0.033mol，可重复到步骤（一）中使用，水层除去水得到（R）-2硫酸盐7.0g（0.014mol 产率91%）。
7．步骤（七）
步骤（五）中得到的固体R-1-R-210.8g（0.03mol），加入1mol/L硫酸水溶液1.5ml（体系pH=3~4），加入水50ml，搅拌30分钟，用乙酸乙酯50ml×3萃取，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到R-扁桃酸（（R）-1）3.9g（0.026mol，ee>99%,产率88%），水层除去水得到（R）-2硫酸盐7.0g（0.014mol，产率91%）。
8．步骤（八）
合并步骤（六）与步骤（七）的（R）-2硫酸盐8.0g（0.016mol），加入水50ml和2倍（R）-2硫酸盐物质的量的氢氧化钾水溶液（1mol/L）3.2ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（R）-2 4.0g（0.027mol 产率86%，此（R）-2重复使用。
实施例2：通式Ⅰ中R1=-H ，R2=-C2H5，R3=-C2H5的（S/R）-2即（S/R）-N,N-二乙基-1-苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂拆分外消旋邻氯扁桃酸1(通式Ⅱ中扁桃酸苯环上取代基R=-Cl)。
1. 步骤（一）
在250ml圆底烧瓶中加入1外消旋邻氯扁桃酸18.6g（0.1mol）、（S）-2 11.2g（0.05mol）、氢氧化钾2.8g（0.05mol），水150ml，30℃磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体S-1-S-2 15.5g（0.038mol，产率76%（以单一构型扁桃酸的量计算））。
2. 步骤（二）
第一步抽滤后，母液约150ml，加入1mol/L的稀硫酸水溶液约32ml（体系 Ph=2~3），磁力搅拌30分钟后，用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯可得到混旋邻氯扁桃酸11.0g（0.059mol，产率95%），水相除去水得到白色固体（S）-2硫酸盐3.0g（0.005mol，产率91%）。
3. 步骤（三）
第一步中抽滤得到的固体S-1-S-2 15.5g溶于50ml水中，加入稀硫酸水溶液（1mol/L）19ml（体系Ph=3~4），搅拌30分钟，用乙酸乙酯70ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到S-邻氯扁桃酸（（S）-1）6.5g（0.035mol，ee>99%，产率92%），水层除去水得到（S）-2硫酸盐9.25g（0.017mol，产率90%）。
4. 步骤（四）
合并步骤（二）与（三）的（S）-2硫酸盐12.25g（0.023mol），加入2倍物质的量的氢氧化钾水溶液（1mol/L）92ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（S）-2 9.6g（0.043mol，产率93%，此（S）-2可重复使用。
5. 步骤（五）
在250ml圆底烧瓶中加入步骤（二）中得到的混旋邻氯扁桃酸11.0g（0.06mol），（R）-2 6.7g（0.03mol）、氢氧化钾1.68g（0.03mol），100ml水，30℃磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-R-2 10.6g（0.038mol，产率88%（以加入的（R）-2的量计算））。
6. 步骤（六）
步骤（五）抽滤后，母液约100ml，加入1mol/L硫酸水溶液1.7ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并乙酸乙酯，回收乙酸乙酯，得到混旋扁桃酸5.6g（产率90%，可重复到步骤（一）中使用，水层除去水得到（R）-2硫酸盐1.0g（0.0019mol 产率98%）
7. 步骤（七）
步骤（五）中得到的固体R-1-R-210.6g（0.026mol），加入1mol/L硫酸水溶液1.3ml（体系Ph=3~4），加入水100ml，搅拌30分钟，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到R-邻氯扁桃酸（（R）-1）4.2g（0.022mol，ee>99%,产率87%），水层除去水得到（R）-2硫酸盐6.9g（0.012mol，产率98%）。
8. 步骤（八）
合并步骤（六）与步骤（七）的（R）-2硫酸盐7.9g，加入2倍物质的量的氢氧化钾水溶液（1mol/L）2.7ml，加入水50ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（R）-2 5.4g（0.024mol，产率93%，此（R）-2可重复使用。
实施例3：通式Ⅰ中R1=o-Cl, R2=-C2H5 ，R3=-CH3的（S/R）-2即N-甲基-N-乙基-1-邻氯苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂拆分外消旋邻甲基扁桃酸1(通式Ⅱ中扁桃酸苯环上取代基R= CH3)。
1.步骤（一）
在250ml圆底烧瓶中加入外消旋邻甲基扁桃酸16.6g（0.1mol）、（S）-2 17.07g（0.07mol）、碳酸钠2.8g（0.03mol），水150ml，90℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体S-1-S-2 16.4g（0.04mol，产率80%（以单一构型扁桃酸的量计算））。
2.步骤（二）
第一步抽滤后，母液约150ml，加入1mol/L的稀盐酸水溶液约64ml（体系 Ph=2~3），磁力搅拌30分钟后，用二氯甲烷200ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷可得到混旋邻甲基扁桃酸9.0g（0.055mol，产率91%），水相除去水得到白色固体（S）-2盐酸盐7.5g（0.027mol，产率90%）。
3.步骤（三）
第一步中抽滤得到的固体S-1-S-2 16.4g溶于50ml水中，加入稀盐酸水溶液（1mol/L）38ml（体系Ph=3~4），搅拌30分钟，用二氯甲烷60ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到S-邻甲基扁桃酸（（S）-1）6.1g（0.037mol，ee>99%，产率94%），水层除去水得到（S）-2盐酸盐10.0g（0.036mol，产率91%）。
4.步骤（四）
合并步骤（二）与（三）的（S）-2盐酸盐17.5g（0.063mol），加入等物质的量的碳酸钠水溶液（1mol/L）63ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（S）-2 13.6g（0.056mol，产率90%，此（S）-2可重复使用。
5.步骤（五）
在250ml圆底烧瓶中加入步骤（二）中得到的混旋邻甲基扁桃酸9.0g（0.055mol），（R）-2 9.2g（0.038mol）、碳酸钠1.5g（0.016mol），100ml水，90℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-R-2 14.0g（0.034mol，产率90%（以加入的（R）-2的量计算））。
6.步骤（六）
步骤（五）抽滤后，母液约100ml，加入1mol/L盐酸水溶液4.0ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用二氯甲烷100ml萃取3次，合并二氯甲烷，回收二氯甲烷，得到混旋邻甲基扁桃酸3.15g（产率94%，可重复到步骤（一）中使用，水层除去水得到（R）-2盐酸盐1.0g（0.0036mol 产率97%）
7.步骤（七）
步骤（五）中得到的固体R-1-R-2 14.0g（0.034mol），加入1mol/L盐酸水溶液3.0ml（体系Ph=3~4），加入水100ml，搅拌30分钟，用二氯甲烷100ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到R-邻甲基扁桃酸（（R）-1）5.0g（0.03mol，ee>99%,产率90%），水层除去水得到（R）-2盐酸盐9.2g（0.032mol，产率97%）。
8.步骤（八）
合并步骤（六）与步骤（七）的（R）-2盐酸盐10.2g，加入等物质的量的碳酸钠水溶液（1mol/L）6.0ml，加入水50ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（R）-2 8.3g（0.034mol，产率95%，此（R）-2可重复使用。
实施例4：通式Ⅰ中R1=--NO2, R2=-C2H5 R3=-CH3的（S/R）-2即N-乙基-N-甲基-1-邻硝基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂拆分外消旋邻溴扁桃酸1(通式Ⅱ中扁桃酸苯环上取代基R= -Br)。
1.步骤（一）
在250ml圆底烧瓶中加入1外消旋邻溴扁桃酸23.0g（0.1mol）、（S）-2 17.07g（0.07mol）、碳酸钠2.8g（0.03mol），水150ml，90℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体S-1-S-2 10.8g（0.04mol，产率84%（以单一构型扁桃酸的量计算））。
2.步骤（二）
第一步抽滤后，母液约150ml，加入1mol/L的稀盐酸水溶液约65ml（体系 Ph=2~3），磁力搅拌30分钟后，用二氯甲烷200ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷可得到混旋邻溴扁桃酸9.0g（0.057mol，产率95%），水相除去水得到白色固体（S）-2盐酸盐6.8g（0.027mol，产率90%）。
3.步骤（三）
第一步中抽滤得到的固体S-1-S-2 10.8g溶于70ml水中，加入稀盐酸水溶液（1mol/L）45ml（体系Ph=3~4），搅拌30分钟，用二氯甲烷80ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到S-邻溴扁桃酸（（S）-1）8.7g（0.038mol，ee>99%，产率96%），水层除去水得到（S）-2盐酸盐10.2g（0.037mol，产率93%）。
4.步骤（四）
合并步骤（二）与（三）的（S）-2盐酸盐17.0g（0.064mol），加入等物质的量的碳酸钠水溶液（1mol/L）65ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（S）-2 14.4g（0.059mol，产率93%，此（S）-2可重复使用。
5.步骤（五）
在250ml圆底烧瓶中加入步骤（二）中得到的混旋邻溴扁桃酸9.0g（0.057mol），（R）-2 9.8g（0.04mol）、碳酸钠1.6g（0.017mol），100ml水，90℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-R-2 10.3g（0.038mol，产率96%（以加入的（R）-2的量计算））。
6.步骤（六）
步骤（五）抽滤后，母液约100ml，加入1mol/L盐酸水溶液3.0ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用二氯甲烷100ml萃取3次，合并二氯甲烷，回收二氯甲烷，得到混旋邻溴扁桃酸3.9g（产率92%，可重复到步骤（一）中使用，水层除去水得到（R）-2盐酸盐0.55g（0.002mol 产率97%）。
7.步骤（七）
步骤（五）中得到的固体R-1-R-2 10.3g（0.038mol），加入1mol/L盐酸水溶液4.0ml（体系Ph=3~4），加入水100ml，搅拌30分钟，用二氯甲烷100ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到R-邻溴扁桃酸（（R）-1）8.0g（0.035mol，ee>99%,产率91%），水层除去水得到（R）-2盐酸盐9.8g（0.035mol，产率93%）。
8.步骤（八）
合并步骤（六）与步骤（七）的（R）-2盐酸盐9.9g，加入等物质的量的碳酸钠水溶液（1mol/L）3.7ml，加入水50ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（R）-2 8.9g（0.036mol，产率97%，此（R）-2可重复使用。
实施例5：通式Ⅰ中R1=--NO2, R2=-H，R3=-CH3的（S/R）-2即N-甲基-1-间硝基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂拆分外消旋邻硝基扁桃酸1(通式Ⅱ中扁桃酸苯环上取代基R= -NO2)。
1.步骤（一）
在250ml圆底烧瓶中加入1外消旋邻硝基扁桃酸19.7g（0.1mol）、（S）-2 15.8g（0.07mol）、碳酸钠2.8g（0.03mol），水150ml，90℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体S-1-S-2 17.0g（0.04mol，产率84%（以单一构型扁桃酸的量计算））。
2.步骤（二）
第一步抽滤后，母液约150ml，加入1mol/L的稀盐酸水溶液约65ml（体系 Ph=2~3），磁力搅拌30分钟后，用二氯甲烷200ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷可得到混旋邻硝基扁桃酸11.2g（0.057mol，产率95%），水相除去水得到白色固体（S）-2盐酸盐7.1g（0.027mol，产率90%）。
3.步骤（三）
第一步中抽滤得到的固体S-1-S-2 17.0g溶于70ml水中，加入稀盐酸水溶液（1mol/L）45ml（体系Ph=3~4），搅拌30分钟，用二氯甲烷80ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到S-邻硝基扁桃酸（（S）-1）7.5g（0.038mol，ee>99%，产率96%），水层除去水得到（S）-2盐酸盐9.7g（0.037mol，产率93%）。
4.步骤（四）
合并步骤（二）与（三）的（S）-2盐酸盐16.8g（0.064mol），加入等物质的量的碳酸钠水溶液（1mol/L）65ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（S）-2 13.3g（0.059mol，产率93%，此（S）-2可重复使用。
5.步骤（五）
在250ml圆底烧瓶中加入步骤（二）中得到的混旋邻硝基扁桃酸11.2g（0.057mol），（R）-2 9.0g（0.04mol）、碳酸钠1.6g（0.017mol），100ml水，90℃磁力搅拌3~4小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-R-2 16.0g（0.038mol，产率96%（以加入的（R）-2的量计算））。
6.步骤（六）
步骤（五）抽滤后，母液约100ml，加入1mol/L盐酸水溶液3.0ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用二氯甲烷100ml萃取3次，合并二氯甲烷，回收二氯甲烷，得到混旋邻硝基扁桃酸3.3g（产率92%，可重复到步骤（一）中使用，水层除去水得到（R）-2盐酸盐0.5g（0.002mol 产率97%）。
7.步骤（七）
步骤（五）中得到的固体R-1-R-2 16.0g（0.038mol），加入1mol/L盐酸水溶液4.0ml（体系Ph=3~4），加入水100ml，搅拌30分钟，用二氯甲烷100ml萃取3次，合并二氯甲烷层，回收二氯甲烷得到R-邻硝基扁桃酸（（R）-1）6.9g（0.035mol，ee>99%,产率91%），水层除去水得到（R）-2盐酸盐9.2g（0.035mol，产率93%）。
8.步骤（八）
合并步骤（六）与步骤（七）的（R）-2盐酸盐9.7g，加入等物质的量的碳酸钠水溶液（1mol/L）3.7ml，加入水50ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（R）-2 8.1g（0.036mol，产率97%，此（R）-2可重复使用。
实施例6：通式Ⅰ中R1=--NH2, R2=-H，R3=-H的（S/R）-2即1-间氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇为手性拆分剂拆分外消旋间羟基扁桃酸1(通式Ⅱ中扁桃酸苯环上取代基R= --OH)。
1步骤（一）
在250ml圆底烧瓶中加入1外消旋间羟基扁桃酸16.8g（0.1mol）、（S）-2 9.1g（0.05mol）、氢氧化钾2.8g（0.05mol），水150ml，30℃磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体S-1-S-2 13.3g（0.038mol，产率76%（以单一构型扁桃酸的量计算））。
2步骤（二）
第一步抽滤后，母液约150ml，加入1mol/L的稀硫酸水溶液约32ml（体系 Ph=2~3），磁力搅拌30分钟后，用乙酸乙酯200ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯可得到混旋间羟基扁桃酸9.9g（0.059mol，产率95%），水相除去水得到白色固体（S）-2硫酸盐1.4g（0.005mol，产率91%）。
9. 步骤（三）
第一步中抽滤得到的固体S-1-S-2 13.3g溶于50ml水中，加入稀硫酸水溶液（1mol/L）19ml（体系Ph=3~4），搅拌30分钟，用乙酸乙酯70ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到S-间羟基扁桃酸（（S）-1）5.9g（0.035mol，ee>99%，产率92%），水层除去水得到（S）-2硫酸盐4.76g（0.017mol，产率90%）。
10. 步骤（四）
合并步骤（二）与（三）的（S）-2硫酸盐6.16g（0.023mol），加入2倍物质的量的氢氧化钾水溶液（1mol/L）92ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（S）-2 7.8g（0.043mol，产率93%，此（S）-2可重复使用。
11. 步骤（五）
在250ml圆底烧瓶中加入步骤（二）中得到的混旋间羟基扁桃酸9.9g（0.06mol），（R）-2 5.5g（0.03mol）、氢氧化钾1.68g（0.03mol），100ml水，30℃磁力搅拌5~6小时，之后静置，待有固体析出，6小时候后抽滤，得到白色固体R-1-R-2 13.3g（0.038mol，产率88%（以加入的（R）-2的量计算））。
12. 步骤（六）
步骤（五）抽滤后，母液约100ml，加入1mol/L硫酸水溶液1.7ml（体系Ph=2~3），搅拌30分钟，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并乙酸乙酯，回收乙酸乙酯，得到混旋间羟基扁桃酸6.2g（产率90%，可重复到步骤（一）中使用，水层除去水得到（R）-2硫酸盐0.56g（0.002mol 产率98%）
13. 步骤（七）
步骤（五）中得到的固体R-1-R-2 9.1g（0.026mol），加入1mol/L硫酸水溶液1.3ml（体系Ph=3~4），加入水100ml，搅拌30分钟，用乙酸乙酯100ml萃取3次，合并乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯得到R-间羟基扁桃酸（（R）-1）3.7g（0.022mol，ee>99%,产率87%），水层除去水得到（R）-2硫酸盐3.4g（0.012mol，产率98%）。
14. 步骤（八）
合并步骤（六）与步骤（七）的（R）-2硫酸盐4.0g，加入2倍物质的量的氢氧化钾水溶液（1mol/L）2.7ml，加入水50ml，搅拌10分钟后，除去水，得到白色固体，用无水丙酮洗此白色固体，丙酮液回收丙酮后得到白色固体（R）-2 4.4g（0.024mol，产率93%，此（R）-2可重复使用。
手性拆分剂的合成正如文献Jing-Yu Zhang; Hong-Min Liu; Hai-Wei Xu and Li-Hong Shan. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 512–517中所述，手性拆分剂的制备路线如下：
实例1中用到的手性拆分剂（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲苯氧基-3-氨基-2-丙醇的制备：将邻甲基苯酚、碳酸钾、（R/S）-环氧氯丙烷加入到250ml三口烧瓶中，110℃搅拌4小时，TLC检测原料消失，停止加热与搅拌，抽滤，滤液减压蒸馏回收（R/S）-环氧氯丙烷，得到淡黄色粘稠液手性醚。接着用手性醚与二甲胺水溶液，反应结束后，除去水，用乙酸乙酯重结晶可以得到（S/R）-N,N-二甲基-1-邻甲苯氧基-3-氨基-2-丙醇。
实例2、3、4、5、6中用到的手性拆分剂（S/R）-N,N-二乙基-1-苯氧基-3-氨基-2-丙醇、N-甲基-N-乙基-1-邻氯苯氧基-3-氨基-2-丙醇、N-甲基-N-乙基-1-邻硝基苯氧基-3-氨基-2-丙醇、N-甲基-1-间硝基苯氧基-3-氨基-2-丙醇、1-间氨基苯氧基-3-氨基-2-丙醇的制备同上，只是将邻甲基苯酚分别换成苯酚、邻氯苯酚、邻硝基苯酚、间硝基苯酚、间氨基苯酚，二甲胺水溶液换成二乙胺水溶液、甲乙胺、甲乙胺、甲胺水溶液、氨水。
Claims (8)
1. 利用手性拆分剂制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，通过如下步骤实现：
（一）外消旋扁桃酸或外消旋扁桃酸衍生物RS-1与氨基醇手性拆分剂（S）-2在无机碱性物质水溶液中反应，抽滤得到固体S-1-S-2；
（二）抽虑S-1-S-2后，母液经过酸化，萃取，水相得到（S）-2无机酸盐，有机相得到混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物；
(三) 固体S-1-S-2经过酸化，萃取，有机相得到S-扁桃酸或扁桃酸衍生物（S）-1，水相得到（S）-2无机酸盐；
（四）第二步与第三步的（S）-2无机酸盐经无机碱性物质碱化得到（S）-2；
（五）第二步得到的混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物在无机碱性物质水溶液中与氨基醇手性拆分剂（R）-2反应，抽滤得到固体R-1-R-2；
（六）抽虑R-1-R-2后，母液经过酸化，萃取，水相得到（R）-2无机酸盐，有机相得到混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物；
（七）固体R-1-R-2经过酸化，萃取，有机相得到R-扁桃酸或扁桃酸衍生物（R）-1，水相得到（R）-2无机酸盐；
（八）第六步与第七步的（R）-2无机酸盐经无机碱性物质碱化得到（R）-2；
所述的外消旋扁桃酸衍生物具有如下结构通式：本发明将其简写为RS-1，
通式Ⅰ
其中R是邻位，间位，对位取代的-Cl, -Br，-CH3，-OCH3，-NO2, -OH, -F其中之一；
所述的氨基醇手性拆分剂为手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，其具有如下结构通式：将其简写为(R)-2和（S）-2，
通式Ⅱ
其中R1为邻位，间位，对位取代的-CH3, -OCH3, -Cl, -Br, -NO2, -NH2, -H其中之一；
R2,R3分别为-H或 C1-C3的碳链烷烃。
2.如权利要求1所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步骤（一）或步骤（五）中，外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物：（S）-2或（R）-2：无机碱性物质摩尔比为1:0.5~0.7:0.3~0.5；反应温度优选30℃~100℃。
3.如权利要求1所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步骤（二）中或步骤（六）中，母液酸化调pH=2~3。
4.如权利要求1所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步骤（三）中或步骤（七）中，用酸酸化固体S-1-S-2或R-1-R-2调pH=3~4。
5.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，萃取所用有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。
6.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，所用的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
7.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，所用的无机碱性物质为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
8.如权利要求1-4其中之一所述的制备单一构型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，将步骤（六）得到的混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物循环到步骤（一）进行拆分。
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