CN105085248A - 拆分制备s-4-甲氧基扁桃酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法。本发明通过外消旋4-甲氧基扁桃酸与拆分剂S-1-萘乙胺在溶剂醇中反应，利用反应生成R和S两种构型的盐在醇溶剂中溶解度不同，结晶分离得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐；盐经重结晶、酸化、有机溶剂萃取、浓缩得S-4-甲氧基扁桃酸。将反应及重结晶母液蒸除醇后，与其它含有S-1-萘乙胺的溶液混合，混合溶液经碱化、有机溶剂萃取、浓缩可回收S-1-萘乙胺。本发明拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸具备条件温和，操作简单，产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等优点，本发明极适合用于制备、生产S-4-甲氧基扁桃酸。

Description

拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法
技术领域
本发明涉及一种手性ɑ羟基羧酸的拆分制备方法，尤其涉及一种S-4-甲氧基扁桃酸拆分制备方法。
背景技术
4-甲氧基扁桃酸作为一种手性ɑ羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成等多个领域具有重要的应用。目前报道中，制备S-4-甲氧基扁桃酸方法可以分为不对称水解法和化学拆分法。不对称是水解，是以D-4-甲氧基扁桃酸甲酯为原料，通过酶催化的不对称水解的方法得到S-4-甲氧基扁桃酸（JournaloftheChemicalSociety,p.2069-2072），而化学拆分法，则是使用(2S,3S)-2,3-二苄氧基-1,4-二(羟基胺)丁烷为拆分剂拆分4-甲氧基扁桃酸得S-4-甲氧基扁桃酸（TetrahedronAsymmetry,vol.19,21.2536-2541）。已报道的两种方法都存在产品光学纯度不高、所用的生物拆分催化剂及化学拆分剂价格昂贵、难以获得等缺点。所以如何简单制备高光学纯度的S-4-甲氧基扁桃酸成为本发明所要解决的问题。
发明内容
本发明采用较为廉价易得的S-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸。发明操作如下：（1）在甲醇或乙醇的溶剂中，按摩尔比1:1.0~2.0的比例加入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分剂S-1-萘乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐，盐再在甲醇或乙醇的溶剂中重结晶一次得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐纯品；（2）步骤1中所得盐，溶解于一定量的水中，加入盐酸或硫酸进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再经干燥、浓缩后即可得S-4-甲氧基扁桃酸；（3）将4-甲氧基扁桃酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用NaOH溶液或氨水调节PH值至11~13，碱化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再进行干燥、浓缩可回收S-1-萘乙胺。根据所述，本发明所用的原料为消旋4-甲氧基扁桃酸，拆分剂为S-1-萘乙胺，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。拆分过程中所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。根据所述步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。根据所述S-1-萘乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
本发明成功的实现了拆分4-甲氧基扁桃酸制备S-4-甲氧基扁桃酸，而且具备条件温和，操作简单，所得产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等特点，本发明极适合用于制备、生产S-4-甲氧基扁桃酸。
具体实施方法：
实施例1
（1）4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圆底烧瓶内，加入400ML甲醇作为溶剂，18.2G消旋4-甲氧基扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺18.0G。滴加完毕，回流条件反应1.5小时后，降至0℃，将析出白色固体过滤，得粗品S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐13.5G。将所得13.5GS-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐加入到以140ML的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0℃后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐12.4G。
（2）酸解盐获得S-4-甲氧基扁桃酸
将上步所得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐12.4G溶解于400ML水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入150ML二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ML二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-4-甲氧基扁桃酸6.5G，相对于体系中所加S-4-甲氧基扁桃酸收率为71.4%，且检测所得S-4-甲氧基扁桃酸的ee值为99.4%。
（3）回收S-1-萘乙胺
将拆分4-甲氧基扁桃酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-4-甲氧基扁桃酸的水层集中在一起，使用40%NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入200L二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用100L二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺16.2G，回收率为90.0%。
实施例2
（1）4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圆底烧瓶内，加入300ML乙醇作为溶剂，18.2KG消旋4-甲氧基扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加S-1-萘乙胺20.0G。滴加完毕，回流条件反应1.5小时后，降至0℃，将析出白色固体过滤，得粗品S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐14.3G。将所得14.3GS-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐加入到以150ML的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0℃后，将结晶固体进行过滤，得精制后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐13.1G。
（2）酸解盐获得S-4-甲氧基扁桃酸
将上步所得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐13.1G溶解于500ML水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入150ML二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ML二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-4-甲氧基扁桃酸6.9G，相对于体系中所加S-4-甲氧基扁桃酸收率为75.8%，且检测所得S-4-甲氧基扁桃酸的ee值为99.2%。
（3）回收S-1-萘乙胺
将拆分4-甲氧基扁桃酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得S-4-甲氧基扁桃酸的水层集中在一起，使用氨水调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入300ML二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用100ML二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-萘乙胺17.6G，回收率为88.0%。

Claims (4)

1.拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于其经以下步骤实现：（1）在甲醇或乙醇的溶剂中，按摩尔比1:1.0~2.0的比例投入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分剂S-1-萘乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐；盐再在甲醇或乙醇的溶剂中重结晶一次得纯化后的S-4-甲氧基扁桃酸的S-1-萘乙胺盐；（2）步骤1中所得盐，溶解于一定量的水中，进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用有机溶剂行萃取，再经干燥、浓缩等操作得S-4-甲氧基扁桃酸；（3）将4-甲氧基扁桃酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，碱化后溶液用有机溶剂进行萃取，再经干燥、浓缩回收得S-1-萘乙胺。
2.根据权利要求1所述拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于：盐酸化处理所用酸为盐酸或硫酸。
3.根据权利要求1所述拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于：步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述拆分制备S-4-甲氧基扁桃酸的方法其特征在于S-1-萘乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
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