CN101180256A - 动力学拆分(取代的)(r)-或(s)-扁桃酸的方法 - Google Patents

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CN101180256A CNA2006800179161A CN200680017916A CN101180256A CN 101180256 A CN101180256 A CN 101180256A CN A2006800179161 A CNA2006800179161 A CN A2006800179161A CN 200680017916 A CN200680017916 A CN 200680017916A CN 101180256 A CN101180256 A CN 101180256A
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Abstract

本发明涉及通过与手性碱环酰胺形成盐(见例如式IIa)而由(外消旋)混合物来拆分扁桃酸衍生物，以及在同一方法中将未拆分的对映体外消旋化的方法，其中可任选使用另外的外消旋化碱，其中酸∶全部碱(即环酰胺和任选的另外的碱)的摩尔比为至少1∶1；条件是环酰胺碱以至少0.75的摩尔比存在；以及拆分的扁桃酸衍生物作为适于大规模生产例如药物化合物的中间体的应用；其中R选自CHF2、H、C1－6烷基、CH2F、CHCl2和CClF2；并且其中n是0、1或2；R1是H或C1－6烷基，且X是H、卤素或C1－6烷基。

Description

动力学拆分(取代的)(R)-或(S)-扁桃酸的方法
发明领域
本发明涉及通过用手性碱环酰胺同时拆分(通过形成盐)以及外消旋化而由(外消旋)扁桃酸衍生物混合物来制备和拆分扁桃酸衍生物的新方法。本发明还涉及拆分的扁桃酸衍生物作为适于大规模制备例如药物化合物的中间体的用途。
发明背景
扁桃酸被用于制备多种感兴趣的分子例如药物。本发明特别涉及作为适于大规模生产例如药物化合物，例如在WO 02/44145中描述的化合物的中间体的拆分的扁桃酸衍生物的制备和用途。
在PCT申请PCT/GB2004/004964(优先权日为2003年11月28日)中，外消旋扁桃酸衍生物可以通过用手性碱环酰胺例如脯氨酰胺形成盐来拆分。在该申请中，还描述了扁桃酸衍生物(特别是(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸)的一些金属盐和一些胺盐。
特别是，其中公开了通过用手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐而由任选取代的扁桃酸的外消旋混合物拆分(R)-或(S)-任选取代的扁桃酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中，形成外消旋的任选取代的扁桃酸与手性碱(D)-或(L)-环酰胺的混合物，其中对于分离(R)-扁桃酸，所使用的手性碱是(D)，或者对于分离(S)-扁桃酸，所使用的手性碱是(L)-扁桃酸，并且酸∶碱摩尔比为1∶0.25-0.75；并且其中所述混合物可任选含有占溶剂5-15％(vol.)的水；和
(b)分离各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐。
应当理解，所述“(R)-或(S)-任选取代的扁桃酸”可以如WO02/44145中所述，并且其中所述定义以及所公开的任选取代的扁桃酸引入本文以供参考。
还应当理解，所述“(R)-或(S)-取代的扁桃酸”可以是WO 02/44145中描述的分子的扁桃酸片段，并且其中所述定义以及所公开的取代的扁桃酸引入本文以供参考。WO 02/44145中(例如其中的实施例1)中描述的有关制备取代的扁桃酸的详述和实施例也引入本文以供参考。
PCT申请PCT/GB2004/004964中的方法的一般流程如下(其中R、R1、X和n如本文中所定义)：
Figure S2006800179161D00021
在上面的流程中，优选地，R1和X都是H，且R是-CHF2。
在PCT申请PCT/GB2004/004964中，一旦已经通过过滤分离到了所需的(“正确的”)扁桃酸/脯氨酰胺(MAPA)盐，即可以将包含过量的另一个(“错误的”)扁桃酸对映体(以及“正确的”扁桃酸的某些未沉淀的脯氨酰胺盐)的母液外消旋化-参见如下所示的外消旋化方案。所得外消旋体可以再次用于此发明的方法中以分离出更多的所需对映体。该外消旋化/循环方法可以重复多次，来以较高收率获得所需的对映体，例如两个/三个循环可以容许以最高达70％-80％的总收率获得“正确的”扁桃酸。
外消旋化方案
虽然该外消旋化/循环方法可以容许以较高收率获得所需对映体，但是仍然需要更有效率(例如通过避免反复的后处理和循环步骤)和/或产生甚至更高收率的另外方法。
已经报道了用于产生结晶诱导的不对称转化的拆分方法与原位外消旋化的组合(Ebbers，E.J.；Ariaans，G.J.A.；Bruggink，A.；Zwanenburg，B.Tetrahedron Assymetry 1999，10，3701-3718)。特别是，描述了联合使用α-甲基苄基胺与下列化合物来进行结晶诱导的扁桃酸的不对称转化：DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)和TBD(1，3，4，6，7，8-六氢-2H-嘧啶并[1，2-A]嘧啶)，但是结果不佳。使用手性环酰胺例如脯氨酰胺的结晶诱导的不对称转化没有报道过。
发明描述
如下所述，本发明使得扁桃酸的拆分和外消旋化能够在同一反应容器或者反应系统中有效地同时进行。
本发明提供了通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐而由任选取代的扁桃酸的对映体混合物来动力学拆分任选取代的(R)-或(S)-扁桃酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成以下成分的拆分混合物：
(i)任选取代的扁桃酸的对映体混合物；
(ii)手性碱(D)-或(L)-环酰胺，和任选
(iii)另外的外消旋化碱；
其中酸∶全部碱(即环酰胺和任选另外的外消旋化碱)的摩尔比为至少1∶1；条件是环酰胺碱∶酸摩尔比为至少0.75∶1；并且其中所述拆分混合物可任选含有占溶剂2％-15％(vol.)的水；
(b)将拆分混合物加热至室温以上，和
(c)分离各任选取代的(R)-或(S)-扁桃酸-环酰胺盐。
拆分(根据PCT申请PCT/GB2004/004964中公开的方法)可以用例如0.5当量的D-脯氨酰胺来开始。之后一旦结晶已经开始，可以再加入0.6当量的D-脯氨酰胺，其中0.1当量过量的D-脯氨酰胺作为碱用于外消旋化。在90℃保持约22小时之后，R-与S-对映体的比例一般为约85/1 5，并且在过滤以及浆液洗涤之后，(2R)-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基](羟基)乙酸的收率为约73％。
或者，拆分(根据PCT申请PCT/GB2004/004964中公开的方法)可以用例如0.5当量的D-脯氨酰胺开始。之后一旦结晶已经开始，可以再加入0.7当量的D-脯氨酰胺，其中0.2当量过量的D-脯氨酰胺起用于外消旋化的碱的作用。在100℃保持约22小时之后，R-与S-对映体的比例一般为约85/15，并且在过滤以及浆液洗涤之后，具有99％ee的(2R)-[3-氯-5-(二氟甲氧基)苯基](羟基)乙酸的D-脯氨酰胺盐的收率为约82％。
或者，过量当量的碱(例如1.1当量)可以在开始拆分时一次性全部加入。
此外，可以使用碱的混合物。例如，在该实施方案中，使用环酰胺盐(如本文所定义的)来进行拆分，而使用另外的有机胺碱(通常是pKa为9-14的有机胺碱，例如苄基胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2 2.2]辛烷(Dabco)、己基胺、环己基胺、二环己基胺、哌啶、哌嗪、乙二胺、苯乙胺、2-氨基乙醇或4-氨基-1-丁醇)来进行外消旋化。环酰胺碱∶有机胺碱的比例可以改变，条件是提供足够的环酰胺碱来用于拆分(例如0.75-1.0当量，基于扁桃酸计)，和提供足够的有机胺碱来进行外消旋化(例如0.1-0.5当量，基于扁桃酸计)。有机胺可以与环酰胺碱同时加入，或者在合适的时间间隔之后加入(以容许发生一定程度的拆分)。此外，加入的环酰胺碱和有机胺碱的量可以一次性全部加入，或者分批加入。
在另一个实施方案中，另外的外消旋化碱可以是第I族或第II族金属的碳酸盐或氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；或碳酸钾或碳酸镁。
在另一个实施方案中，待拆分的扁桃酸的混合物可以分批加到环酰胺碱(和任选另外的碱)中。以这种方式，在加入酸期间保持了过量当量的碱。
据信，酸∶所有碱(即环酰胺和任选另外的外消旋化碱)摩尔比应当是至少1∶1，这样在过程期间酸呈盐形式，并且不同盐的各自溶解度容许分离开各(R)-或(S)-扁桃酸-环酰胺盐。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“环酰胺”包括其任选取代的形式，并且包括但不限于脯氨酰胺、氮杂环丁烷-2-甲酰胺和哌啶-2-甲酰胺及其取代的形式。取代可以是在环氮原子上被C1-6烷基取代，或者在合适的环碳原子上被C1-6烷基或卤素(例如氯、氟或溴)取代。未取代的环酰胺是优选的，但是当被取代时，环氮原子上的取代或合适的环碳原子上的单取代是优选的。
在本说明书中，应当理解，除非另有说明，否则当画出(D)或(L)环酰胺盐(如例如式II中所示)时，则环酰胺可以任选在氮原子上被C1-6烷基取代，或者在合适的环碳原子上被C1-6烷基或卤素(例如氯、氟或溴)取代，如下面的式I(x)所示(其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基，且X是H、卤素或C1-6烷基)...
Figure S2006800179161D00061
在本说明书中，应当理解，如本文中所述的任选取代的(D)环酰胺具有下面的式I(y)中所示的(2R)立体化学(其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基，且X是H、卤素或C1-6烷基)...
Figure S2006800179161D00062
在本说明书中，应当理解，如本文中所述的任选取代的(L)环酰胺具有下面的式I(z)中所示的(2S)立体化学(其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基，且X是H、卤素或C1-6烷基)...
Figure S2006800179161D00063
应当理解，在本文公开的手性碱环酰胺定义内的所以异构体都包括在本发明范围内。
为了避免疑问，应当理解，在本说明书中，‘C1-6’是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“烷基”包括直链和支链烷基，并且可以是但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基或异己基、叔己基。
特别是，本发明提供了通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐而由任选取代的扁桃酸的(外消旋)混合物来拆分任选取代的(R)-或(S)-扁桃酸，以及在同一方法中将未拆分的对映体外消旋化的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成以下成分的混合物：
(i)任选取代的扁桃酸对映体的(外消旋)混合物；
(ii)手性碱(D)-或(L)-环酰胺，其中对于分离(R)-扁桃酸，使用的手性碱是(D)-环酰胺，对于分离(S)-扁桃酸，使用的手性碱是(L)-环酰胺，和任选
(iii)另外的外消旋化有机胺碱；
其中酸∶全部碱(即环酰胺和任选的有机胺)的摩尔比为至少1∶1；条件是环酰胺碱以至少0.75的摩尔比存在；并且其中所述混合物可任选含有占溶剂2％-15％(vol.)的水；
(b)将混合物加热至室温以上，和
(c)分离各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐。
特别是，本发明提供了通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐，而由所述取代的扁桃酸的(外消旋)混合物来拆分取代的(R)-或(S)-扁桃酸，以及在同一方法中将未拆分的对映体外消旋化的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成以下成分的混合物：
(i)式I扁桃酸衍生物对映体的(外消旋)混合物；
Figure S2006800179161D00071
其中R选自CHF2、H、C1-6烷基、CH2F、CHCl2和CClF2；(ii)式I(x)的手性碱(D)-环酰胺或(L)-环酰胺，其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基，且X是H、卤素或C1-6烷基，
Figure S2006800179161D00081
其中对于分离(R)-扁桃酸，使用的手性碱是(D)-环酰胺，对于分离(S)-扁桃酸，使用的手性碱是(L)-环酰胺；和任选
(iii)另外的外消旋化有机胺碱；
其中酸∶全部碱(即环酰胺和任选的有机胺)的摩尔比为至少1∶1；条件是环酰胺碱以至少0.75的摩尔比存在；并且其中所述混合物可任选含有占溶剂2％-15％(vol.)的水；
(b)将混合物加热至室温以上，和
(c)分离式IIa的各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐；
Figure S2006800179161D00082
特别的式IIa的扁桃酸-环酰胺盐是式II的盐
其中R选自CHF2、H、C1-6烷基、CH2F、CHCl2和CClF2；且n是0、1或2。
在本发明方法的一个方面，酸∶全部碱的摩尔比是1∶1.025-2.500，例如1∶1.10-1.50(例如1∶1.10)。
当述及环酰胺碱以至少0.75的摩尔比存在时，这是指环酰胺碱∶酸的摩尔比为至少0.75∶1。
应当理解，在本说明书中，摩尔比还包括在这些限度周围的实验差异，例如±0.005。
适用于本发明方法的溶剂包括但不限于下列：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯(通常可以使用(1-4C)乙酸酯)、MIBK、DMF、DMSO、DMA、二氧杂环己烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、叔丁基甲基醚、乙醇、2-丙醇(一般可以使用任何更高级醇)、庚烷、异辛烷或任何这些溶剂的混合物。
可以使用除乙酸乙酯或4-甲基-2-戊酮(MIBK、甲基异丁基酮)之外的溶剂，并且适用于形成(S)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.L-脯氨酰胺盐。这些溶剂包括乙腈、丙酮、2-丁酮(MEK、甲基乙基酮)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-丙醇和乙醇。预计这些溶剂也可以用于形成(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.D-脯氨酰胺盐。
上述溶剂可以作为纯溶剂使用，或者作为与选自上述溶剂的其他溶剂的混合物使用。此外，溶剂或溶剂混合物可任选含有水(水的量适当地为2％-15％v/v)。优选的溶剂是沸点在70℃至80℃以上的溶剂。乙酸酯溶剂(尤其是乙酸异丙酯或乙酸正丁酯)或MIBK是特别优选的。
本发明方法在室温(典型地20℃)以上的温度进行以保证外消旋化以合适的速度进行。合适的温度取决于所选择的溶剂系统，并且是例如50℃至70℃以上，优选在70℃以上，并且最高达混合物的回流温度。
在另一个方面，提供了本发明方法，该方法形成式III的分离的扁桃酸环酰胺盐；
Figure S2006800179161D00091
其中R选自CHF2、H、C1-6烷基、CH2F、CHCl2和CClF2；且n是0、1或2。
在该方面的一个实施方案中，提供了一种方法，其中式III的R是CHF2，且式III的n是1，由式VI代表；
Figure S2006800179161D00101
在另一个方面，提供了本发明方法，该方法形成式IV的分离的扁桃酸环酰胺盐；
Figure S2006800179161D00102
其中R选自CHF2、H、C1-6烷基、CH2F、CHCl2和CClF2；且n是0、1或2。
在该方面的一个实施方案中，提供了一种方法，其中式IV的R是CHF2，且式IV的n是1，由式VII代表；
Figure S2006800179161D00103
在另一个方面，提供了本发明方法，其中式I的R是CHF2，由式V代表；
Figure S2006800179161D00111
在上述方面和实施方案中，所用的环酰胺可以任选在氮原子上被C1-6烷基取代，或者在合适的环碳原子上被C1-6烷基或卤素(例如氯、氟或溴)取代，如上面的式I(x)所示。
在本发明方法的步骤(a)中，可任选将(外消旋)扁桃酸衍生物/环酰胺/任选另外的有机胺碱和溶剂(例如乙酸乙酯)混合物加热至回流。优选存在水(占溶剂的2％-15％(vol.))，并且在加热混合物之后，可加入水以获得悬浮液。通常将该悬浮液在回流状态下搅拌10分钟，然后冷却，并且分离出所需的扁桃酸-环酰胺盐。
(外消旋)扁桃酸衍生物在溶剂混合物中的浓度通常为0.25-2.5mmol/ml溶剂。优选地，(外消旋)扁桃酸衍生物以0.25-2.0mmol/ml溶剂的浓度加入。特别优选的是，(外消旋)扁桃酸衍生物以0.25-1.25mmol/ml溶剂的量加入。
可将分离的盐溶解在HCl与溶剂(例如乙酸乙酯)的混合物中，然后分离出有机层，并且将所述有机层浓缩至干，获得拆分的扁桃酸衍生物。优选地，HCl与溶剂的混合物是1M HCl与溶剂的1∶1(vol.)混合物。可通过常规手性HPLC技术来分析拆分的扁桃酸衍生物。
或者，可分离出(S)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.L-脯氨酰胺盐，然后从母液中分离出(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的不同盐(例如三乙醇胺盐)。
式II、III、IV、VI和VII所代表的所述扁桃酸环酰胺盐可通过本发明方法获得。
还提供了可通过本说明书中描述的方法以及本文所公开的任何实施例获得的产物。
需要更方便和更经济高效的方法来生产大批量的高质量(纯度)拆分的扁桃酸衍生物，其中因素例如成本、生产时间、使用对环境更有利的溶剂等对于商业应用是至关重要的。本发明提供了这样的方法。本发明方法使用改进的方法来生产拆分的扁桃酸衍生物，其中使用低成本的原料和热安全的后处理条件来实现这些质量好的可直接用于进一步化学加工的拆分的扁桃酸衍生物。
本发明还提供了本发明扁桃酸-环酰胺盐在制备药物中的应用；本发明扁桃酸-环酰胺盐作为化学中间体的应用，以及本发明扁桃酸环酰胺盐作为化学中间体在制备药物中的应用(例如用于治疗心血管疾病的药物)。
在本说明书中，术语“外消旋混合物”可包括除50∶50混合物之外的其他比例的R∶S对映体混合物(例如99∶1-1∶99)。本发明的特定方法从50∶50对映体混合物开始。本发明方法在不同阶段可涉及不同的对映体混合物(包括但不限于50∶50混合物)。术语“外消旋化”包括将未拆分的对映体转化成含有待拆分的对映体的混合物。
术语“e.e.”是指对映体过量的缩写，并且定义为表示混合物中对映体的摩尔分数：
％e.e.＝([R]-[S])/([R]+[S])
其中[R]和[S]是(R)-和(S)-对映体的浓度。在反应中，手性化合物经常是作为对映体混合物获得的。如果，例如形成80％的(R)-对映体和20％的(S)-对映体，则e.e.是：(80-20)/(80+20)＝60％。
实施例
下面的非限制性实施例中更详细地描述了本发明。
实施例1：使用L-脯氨酰胺的动力学拆分
在室温将甲基异丁基酮(MIBK；4.3ml/g扁桃酸)加到扁桃酸(1eq.)中。开始搅拌，并且将该溶液加热至80℃。加入L-脯氨酰胺(0.5eq.)在水(3摩尔当量/扁桃酸)中的溶液，之后很快开始结晶。半小时之后，再加入MIBK(与前面一样)，然后加入L-脯氨酰胺(0.6eq.)在水(3摩尔当量/扁桃酸)中的溶液。将该悬浮液在80℃搅拌4小时，然后在90℃搅拌21小时。用1.75小时把该悬浮液冷却至0℃。通过过滤分离出该物质，用MIBK洗涤，然后干燥(粗产物收率为75％)。如果旋光纯度和分析纯度不令人满意，在具有不同水含量(0-15％w/w)的MIBK中进行的一系列浆液洗涤实验已经表明旋光纯度和分析纯度(物理含量纯度)可以得到改善。对结果进行外推，表明在含有20％w/w H2O的MIBK中的浆液洗涤应当给出具有99％ee和具有100％分析纯度的物质((S)-扁桃酸.L-脯氨酰胺盐的收率为约73％)。
可以使用D-脯氨酰胺来重复上述使用L-脯氨酰胺的实验，以获得扁桃酸的(R)-对映体。
从一次该动力学拆分方法得到的收率与从PCT申请PCT/GB2004/004964中公开的拆分/外消旋化方法的3个循环所获得的收率相差不大(并且产物的质量/纯度也相差不大)。
实施例2：使用D-脯氨酰胺的动力学拆分
Figure S2006800179161D00132
在室温将甲基异丁基酮(MIBK；3.87ml/g扁桃酸)加到扁桃酸(1eq.)中。开始搅拌，并且将该溶液加热至80℃。加入D-脯氨酰胺(0.5eq.)在MIBK(0.43ml/g扁桃酸)和水(3摩尔当量/扁桃酸)中的溶液，之后很快开始结晶。半小时之后，再加入MIBK(3.87ml/g扁桃酸)，然后加入D-脯氨酰胺(0.7eq.)在MIBK(0.43ml/g扁桃酸)和水(3摩尔当量/扁桃酸)中的溶液。将该悬浮液在100℃搅拌22小时。用2.25小时把该悬浮液冷却至0℃。通过过滤分离出该物质，用MIBK洗涤，然后干燥(粗产物收率为84.9％)。扁桃酸的(R)-对映体的D-脯氨酰胺盐粗产物的ee为94.32％。
如果盐的旋光纯度和分析纯度不令人满意，在多种溶剂中进行的一系列浆液洗涤实验已经表明旋光纯度和分析纯度(物理含量纯度)可以得到改善。例如，在丙酮中的浆液洗涤得到了具有99.1％ee的(R)-扁桃酸D-脯氨酰胺盐。包括浆液洗涤的收率是81.8％。使用2-丁酮(MEK)作为浆液洗涤的溶剂，以83.9％的收率获得了具有96.0％ee的(R)-扁桃酸.D-脯氨酰胺盐。可用于浆液洗涤的其他溶剂或溶剂混合物是含有20％w/w H2O的MIBK、乙腈和2-丙醇。
可使用L-脯氨酰胺来重复上述使用D-脯氨酰胺的实验，以获得扁桃酸的(S)-对映体。
从一次该动力学拆分方法得到的收率比从PCT申请PCT/GB2004/004964中公开的拆分/外消旋化方法的3个典型循环所获得的收率高(并且产物的质量/纯度相差不大)。
参考实施例：母液的外消旋化
参考实施例1-3
在这些参考实施例中，使用下列方法，其中体积和量如表1中所示。
将外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸和(D)-脯氨酰胺加到在水中饱和的乙酸乙酯(8.1％水在乙酸乙酯中的混合物)中。将该混合物加热至回流，并且在回流状态下搅拌10分钟。用13小时将该稀薄的悬浮液冷却至23℃，然后用40分钟进一步冷却至18℃。将悬浮液过滤，并且用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤，获得了盐。把样本溶解在1M HCl与乙酸乙酯的1∶1混合物中。分离出有机层，浓缩至干，并且通过手性HPLC分析(至于合适的方法，见参考实施例11A)。结果显示了高纯度的“正确的”对映体(见表1)，(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。
表1
参考实施例序号  mmolMA1  mmolPA  当量(Eq.)PA  EtOAc(ml)  水/EtOAe(％)  mmolMA/ml水-EtOAc  e.e.(％)
1  1.16  0.57  0.49  0.97  8.1  1.20  84.2
2  1.16  0.57  0.49  0.51  8.1  2.27  95.3
3  1.09  0.53  0.49  0.67  8.1  1.63  90.6
MA＝外消旋扁桃酸衍生物，3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.
PA＝(D)-脯氨酰胺
Eq.PA＝与外消旋扁桃酸衍生物相比，(D)-脯氨酰胺的当量数
EtOAc＝乙酸乙酯，作为在水中饱和的溶液
水/EtOAc(％)＝水在乙酸乙酯中的浓度
mmol MA/ml水-EtOAc＝浓度范围，外消旋扁桃酸衍生物/ml乙酸乙酯和水
e.e.(％)＝对映体过量，定义为表示混合物中对映体的％摩尔分数
1)纯度是校正过的，即最初是86％纯度的外消旋扁桃酸衍生物
参考实施例4-9
在这些参考实施例中，使用下列方法，其中体积和量如表2中所示。
将外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸和(D)-脯氨酰胺加到乙酸乙酯中，并且将该混合物加热至回流。在回流状态下加入水，并且将该混合物在回流状态下再搅拌10分钟。用3小时让该稀薄的悬浮液冷却至18℃(在参考实施例4-8中；在参考实施例9中是4小时)。把该悬浮液过滤，并且用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤，获得了盐。把该盐溶解在1M HCl与乙酸乙酯的1∶1混合物中。分离出有机层，浓缩至干，并且通过手性HPLC分析(至于合适的方法，见参考实施例11A)。结果显示了高纯度的“正确的”对映体(见表2)，(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。
为了更详细地举例说明，在参考实施例6中使用下列方案：
将外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸(26.18g，93.3mmol，1eq，根据HPLC具有90％纯度)和(D)-脯氨酰胺(4.80g，42mmol，0.45eq)加到乙酸乙酯(54.5ml)中，并且把混合物加热至回流。在回流状态下加入5.5ml水，并且将该混合物在回流状态下再搅拌10分钟。用3小时让该稀薄的悬浮液冷却至18℃。把该悬浮液过滤，并且用乙酸乙酯(3×30ml)洗涤，获得了8.6g盐。把该盐样本溶解在1M HCl与乙酸乙酯的1∶1混合物中。分离出有机层，浓缩至干，并且通过手性HPLC进行分析。结果显示了98.2％的“正确的”(R)-对映体。从母液中结晶出更多材料，将其过滤，洗涤并干燥。获得了另外1.6g盐。通过HPLC分析游离(R)-扁桃酸(至于合适的方法，见参考实施例11A)，其含有99.0％“正确的”对映体。
表2
参考实施例序号  mmolMA1  mmolPA  当量(Eq.)PA  EtOAc(ml)  水(ml)  水/EtOAe(％)  mmolMA/ml水-EtOAc  e.e.(％)
4  5.96  2.9  0.49  3.7  0.30  7.5  1.61  99.2
5  10.45  5.1  0.49  6.4  0.52  7.5  1.51  98.9
6  93.30  42.0  0.45  54.5  5.50  9.2  1.40  98.7
7  155.31  77.7  0.50  91.5  10.20  10.0  1.53  99.0
8  76800  38400  0.50  66800  4600  6.4  1.08  98.2
92  42240  21120  0.50  33000  2500  7.0  1.19  99.6
MA＝外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.
PA＝(D)-脯氨酰胺
Eq.PA＝与外消旋扁桃酸衍生物相比，  (D)-脯氨酰胺的当量数
EtOAc＝乙酸乙酯，ml
水/EtOAc(％)＝水在乙酸乙酯中的浓度
mmol MA/ml水-EtOAc＝浓度范围，外消旋扁桃酸衍生物/ml乙酸乙酯和水
e.e.(％)＝对映体过量，定义为表示混合物中对映体的％摩尔分数
1)纯度是校正过的，即最初是85-90％纯度的外消旋扁桃酸衍生物
2)用4小时让该悬浮液冷却至18℃
参考实施例10
将外消旋扁桃酸衍生物3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸(0.2g，0.79mmol)和(L)-脯氨酰胺(0 05g，0.48mmol，0.6eq，)加到1ml二氧杂环己烷中，并且将该混合物加热至90℃。在加热期间形成了浓厚的悬浮液。将该悬浮液过滤，并且通过使用1M HCl和乙酸乙酯进行萃取后处理来释放出(S)-扁桃酸。获得了0.05g ee为92％的对映体。
参考实施例11A：母液的外消旋化
将得自拆分方法(例如得自上面任何参考实施例1-9)的含有过量“错误的”扁桃酸对映体(3.35 kg，3.53L，相当于0.462kg扁桃酸，1.83mol)的在乙酸乙酯中的母液于50-55℃减压浓缩至体积为2.78L。在15-25℃将该溶液用10％盐酸水溶液(0.62kg，1.69mol，0.92eq)萃取，以除去D-脯氨酰胺。将该有机溶液用去离子水(0.58kg)洗涤，之后发生了转相，有机相在水相下面。加入氯化钠(0.030kg)以再次转相，并且分离各相。将有机相用8.7％NaHCO3水溶液(0.71kg，0.74mol，0.40eq)洗涤。把有机相于50-60℃减压浓缩至尽可能的程度。剩余残余物(0.483kg)具有通过HPLC测定的76.5％的化学纯度和通过HPLC测定的81％的S-对映体的旋光纯度。把残余物溶解在甲醇(1.33kg，1.67L)中，在25-40℃加入30％氢氧化钾水溶液(0.84kg，4.46mol，2.43eq)。把混合物加热至68至75℃，搅拌约3.5小时直至根据手性HPLC表明已完全外消旋化。把甲醇在40-50℃减压蒸馏除去向该水溶液中加入二氯甲烷(1.35kg，1.02L)和水(0.20kg)，并且将该混合物冷却至0-5℃。在0-20℃，在20分钟内将20％盐酸水溶液(1.17kg，1.10L，6.41mol，3.50eq)加到该搅拌着的两相混合物中(放热反应，pH＝1)。将该混合物在20-25℃搅拌约10分钟直至沉淀出的油状产物完全溶解在二氯甲烷中。分离各相，并且用二氯甲烷(0.53kg，0.40L)萃取水相。把合并的有机相用水(0.48kg)洗涤，并且在40-50℃减压浓缩。获得了0.443kg油状产物，HPLC纯度为97.1面积％。
用于通过HPLC来测定MAPA盐的纯度的HPLC条件是：
柱：Symmetry Shield RP8，2.1×50mm，3.5μm，Waters
流速：0.5mL/min.
检测：UV，220nm
注射体积：15μL
柱温：20℃
“运行时间”：35min.；后时间：5min.
流动相：A：50mL乙腈+200mL磷酸二氢铵缓冲液+750mL纯水
B：800mL乙腈(HPLC-级)+200mL磷酸二氢铵缓冲液梯度：
    时间(min)     ％相A     ％相B
    0     90     10
    5     90     10
    30     10     90
    35     2     98
用于通过HPLC来测定MAPA盐的旋光纯度的HPLC条件是：
柱：Chiralpak AD，250×4.6mm，DAICEL
流速：1.0mL/min
检测：UV，215nm
注射体积：10μL
柱温：20℃
“运行时间”：30min
流动相：正己烷/2-丙醇/三氟乙酸＝900mL/100mL/1mL
所得外消旋体可以再次用于本发明方法中，以根据例如下面的参考实施例分离出更多的所需对映体。
参考实施例11B：拆分在外消旋化之后获得的扁桃酸
将外消旋扁桃酸(第一次外消旋化之后获得的)在乙酸乙酯中的溶液(1.433kg29.9％(w/w)溶液，0.429kg外消旋扁桃酸，1.698mol，1.00eq)过滤，并且在72-75℃于30分钟内加到D-脯氨酰胺(0.095kg，0.853mol，0.49eq)在乙酸乙酯(0.407kg，0.452L)和水(0.153kg)内的搅拌着的溶液中。加入完成后，获得了澄清的溶液。在45分钟内将该混合物冷却至58℃。没有观察到任何结晶。在2.5小时内把该混合物进一步冷却至0-2℃。在约55℃盐开始沉淀。在0-2℃再搅拌1小时之后，把固体过滤掉，并且用预先冷却的(0-5℃)乙酸乙酯/水＝9∶1(w/w，2×0.20kg)混合物洗涤两次。获得了具有99.3％纯度和97.6％旋光纯度的湿的灰白色粉末(0.264kg)。
如果需要的话，可以通过用乙酸乙酯/水把产物浆化并且过滤来进一步提高旋光纯度。例如，可以通过下面的再加工操作来进一步提高旋光纯度。
参者实施例11C：再加工操作
将湿的扁桃酸D-脯氨酰胺盐(0.264kg)悬浮在乙酸乙酯(1.00kg，1.11L)与水(0.10kg)的混合物中。把该悬浮液加热至73-75℃，在该温度下搅拌30分钟。在2小时内把该悬浮液冷却至3-5℃，然后在该温度下再搅拌1小时。将固体过滤掉，并且用预先冷却的(0-5℃)乙酸乙酯/水＝9∶1(w/w，2×0.38kg)混合物洗涤2次。把该白色固体于35-40℃减压(10毫巴)干燥，直至扁桃酸.D-脯氨酰胺盐具有恒重。获得了0.225kg产物(73.9％，基于D-脯氨酰胺)，其具有＞99％的化学纯度和＞99％的旋光纯度。
该外消旋化-拆分操作可以重复例如两次。此外，D-或L-脯氨酰胺可以使用常规提取技术来循环。
参考实施例12：不同的盐
一旦分离出扁桃酸对映体，即可以将所需的对映体作为适于进一步加工的不同盐分离出来。根据所需要的扁桃酸对映体，这种不同的盐可以从脯氨酰胺盐分离出来，或者在脯氨酰胺盐已经过滤出来之后从剩余母液中分离出来。
因此，例如，可以分离出(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸D-脯氨酰胺盐，之后将其转化成不同的盐来用于进一步的加工。然后可以例如按照上述方法将母液外消旋化以循环利用。
或者，可以分离出(S)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.L-脯氨酰胺盐，然后从母液中分离出(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的不同盐(例如三乙醇胺盐)。(S)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.L-脯氨酰胺盐则可以用于外消旋化和循环利用。
(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸((2R)-[3-氯-5-(二氟甲氧基)-苯基](羟基)乙酸)是有用的中间体，但是该游离酸化合物具有低的熔点(52℃)并且难于结晶。此外，与未取代的扁桃酸相比，(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的溶解性非常强。虽然3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸能够与例如α，α-二苯基-D-脯氨酸(prolinole)形成盐，但是这种盐对于大规模生产是不令人满意的(具有低的产率和低的对映体过量)。
在PCT申请PCT/GB2004/00496中，实施例描述了例如通过用D-脯氨酰胺拆分来从外消旋混合物中分离出(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸。这些环酰胺拆分盐是昂贵的，因此，为了容许更高效率的大规模生产，本领域对于比较便宜的盐有进一步兴趣。
在PCT申请PCT/GB2004/004964中，提供了取代的扁桃酸的新的盐。发现这样的盐提供了高效率、成本低的扁桃酸固体分离，由此，对于经济的对映体选择性方法以及对于使用例如D-脯氨酰胺的拆分方法的改善，这提供了机会。
对于(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的对映体选择性方法也是值得关注的，并且在这样的情况下，高效率、低成本的扁桃酸盐是有吸引力的。盐优选应当是结晶，在形成时提高对映体纯度，并且能够直接用于随后的(偶联)反应。
下面的来自PCT事情PCT/GB2004/004964中的参考实施例描述了(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐的制备。
参考实施例12：三乙醇胺盐
Figure S2006800179161D00201
在室温将三乙醇胺(211.8μl，1.564mmol)加到0.356M(R)-扁桃酸(0.359g，1.422mmol；使用HCl(aq)由(R)-MA-(D)-PA盐制得的，并且用水洗涤)在乙酸乙酯内的溶液中。该加入伴有弱的放热。将该溶液加热至66℃，加入异辛烷直至溶液开始变浑浊。把该溶液缓慢地冷却至室温过夜。然后将该溶液冷却至0℃，并且在0℃搅拌1.5小时之后盐沉淀出来。把该悬浮液在冰箱中贮存过夜，过滤，用EtOAc/异辛烷1.46∶1(2×1.23ml)洗涤，然后在40℃真空干燥，获得了0.500g(1.244mmol，88％)结晶的(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸.三乙醇胺盐(熔点(MP)＝68℃)。通过DSC(开始吸热＝68℃)和XRPD来证实(R)-扁桃酸三乙醇胺盐的结晶度。获得了下列XRPD d-值和强度：
    d-值()   相对强度
    7.3   m
    6.9   m
    6.1   s
    5.6   vs
    5.4   m
    5.2   m
    4.60   m
    4.45   m
    4.33   m
    4.11   m
    3.80   s
    3.72   vs
    3.64   s
    3.59   m
    3.48   m
    3.46   m
    3.35   m
    3.31   m
    3.24   m
    3.09   m
    3.05   m
    2.92   m
    2.79   m
    2.60   m
已经使用下列定义来把主要的可再现峰制表：
vs(非常强)：    ＞50％相对强度
s(强)：         28-50％相对强度
m(中等)：    9-28％相对强度
w(弱)：      4-9％相对强度
vw(非常弱)： ＜4％相对强度
相对强度是由用可变狭缝测定的衍射图得到的。
在根据标准方法制备的样本上进行X-射线粉末衍射分析(XRPD)，所述标准方法是例如在下列文献中描述的方法：Giacovazzo，C.等人(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.and Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray PowderDiffractometry，John Wiley&Sons，New York；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-ray Diffraction Procedures，John Wiley andSons，New York。用PANalytical X’Pert PRO MPD衍射仪进行X-射线分析。采用和不采用内标来分析样本。调节所测定的峰值，之后计算成d-值。
使用PerkinElmer DSC7装置，根据标准方法进行差示扫描量热法(DSC)，所述标准方法是例如Hhne，G.W.H.等人(1996)，DifferentialScanning Calorimetry，Springer，Berlin中描述的方法。DSC开始温度可以在±5℃范围内变化(例如±2℃)，并且XRPD距离值可以在最后给出的小数位上在±2范围内变化。
参者实施例12：聚集体三乙醇胺盐的对映体选择性
3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐是特别引起关注的，因为其是作为结晶聚集体(conglomerate)存在的。这使得能够提高作为对映体选择性方法的产物的(R)-3-氯，5-二氟-甲氧基扁桃酸的对映体过量。
在聚集体与外消旋化合物之间具有显著差异。拿两种对映体的50∶50混合物来说，聚集体是由等量的两种对映体的晶体混合物组成的。虽然对于整批，聚集体是旋光中性的，但是个体晶体仅含有R或S-对映体。这与外消旋化合物不同，对于外消旋化合物，个体晶体含有等量的两种对映体，并且外消旋晶体形成R和S分子的完全有序阵列。外消旋化合物和聚集体可以通过测定他们的熔点图(相图)或者通过使用粉末X-射线衍射或固态IR光谱来区分；纯对映体的数据与聚集体的数据相同，但是与外消旋化合物的数据不同。
对于3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐，作为聚集体使得能够通过直接结晶而从富含对映体的扁桃酸混合物中分离出(R)-扁桃酸的三乙醇胺盐。最大的理论收率可以通过以下公式计算：100-100×(样本中存在的错误对映体的量+所需对映体的相同量)/固体的总量。例如，用95％w/w所需对映体开始，最大收率为90％。用90％w/w所需对映体开始，最大收率为80％，等等。具有90％e.e.的(R)-3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸可以例如是一种对映体选择性方法的产物。
参考实施例12-1
在室温将外消旋3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸(51.25mg，0.203mmol)加到0.351M(R)-扁桃酸(0.607g，2.405mmol；使用HCl(aq)由(R)-MA-(D)-PA盐制得的，并且用水洗涤)在乙酸乙酯内的溶液中。通过手性HPLC分析(如上面参考实施例11所述进行的)测定溶液中的(R)-扁桃酸的对映体过量为92.4％。在23℃将三乙醇胺(0.417g，2.739mmol)加到该溶液中。加入后，温度升至25℃。把该溶液加热至70℃。在70℃，加入异辛烷(1.5ml)，并且向该溶液中加入几粒(R)-3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸三乙醇胺盐晶种(99.8％ee；见参考实施例12)。把该溶液冷却至65℃，因为没有开始结晶，所以重复加入晶种。用3小时将该溶液冷却至26℃，但是盐仍然没有沉淀出来，把该溶液再次加热至70℃，加入晶种，然后让其冷却。最终，再加入晶种之后，在58℃开始结晶。把该悬浮液冷却至室温，让其搅拌过夜。在第二天早晨将样本过滤，通过手性HPLC分析(见参考实施例11)测定其旋光纯度为98.1％ee。将该批悬浮液冷却至1℃，并且在1℃搅拌2.25小时。通过过滤分离出盐，用EtOAc/异辛烷2.5∶1(2×2.07ml)洗涤，并且在40℃真空干燥过夜，获得了(R)-3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐，为白色粉末(0.897g，88.8％)。通过手性HPLC分析(见参考实施例11)测定盐的旋光纯度为99.5％ee。
参考实施例12-2
在室温将外消旋3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸(371.29mg，1.470mmol)加到0.351M(R)-扁桃酸(3.500g，13.856mmol；使用HCl(aq)由(R)-MA-(D)-PA盐制得的，并且用水洗涤)在乙酸乙酯内的溶液中。通过手性HPLC分析(见参考实施例11)测定溶液中(R)-扁桃酸的对映体过量为91.1％。在23℃把三乙醇胺(2.566g，16.856mmol)加到该溶液中。加入后，温度升至29℃。把该溶液加热至70℃。在70℃，加入异辛烷(8.6ml)，并且向该溶液中加入几粒(R)-3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸三乙醇胺盐晶种(99.8％ee；见参考实施例12)。把该溶液冷却至65℃，因为没有开始结晶，所以重复加入晶种。将该溶液分阶段地冷却，并且再加入四次晶种。最终在约40℃盐开始结晶。把该悬浮液冷却至室温，搅拌过夜。在第二天早晨将样本过滤，通过手性HPLC分析(见参考实施例11)测定其旋光纯度为97.0％ee。将该批悬浮液冷却至1℃，并且在1℃搅拌2.75小时。通过过滤分离出盐，用EtOAc/异辛烷4∶1(2×7.5ml)洗涤，并且在40℃真空干燥过夜，获得了(R)-3-氯-5-二氟甲氧基扁桃酸的三乙醇胺盐，为白色粉末(5.451g，92.0％)。通过手性HPLC分析(见参考实施例11)测定盐的旋光纯度为98.7％ee。
应当注意，本文中描述的任何盐都可以呈多晶型、溶剂化物或水合物的形式，并且这样的形式也包括在本发明内。本发明还包括本文描述的扁桃酸衍生物的任何互变异构体。

Claims (13)

1.通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐而由任选取代的下述扁桃酸的对映体混合物来动力学拆分任选取代的(R)-或(S)-扁桃酸的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成以下成分的拆分混合物：
(i)任选取代的扁桃酸的对映体混合物；
(ii)手性碱(D)-或(L)-环酰胺，和任选地
(iii)另外的外消旋化碱；
其中酸；全部碱(即环酰胺和任选另外的外消旋化碱)的摩尔比为至少1∶1；条件是环酰胺碱；酸摩尔比为至少0.75∶1；并且其中所述拆分混合物可任选含有占溶剂2％-15％(vol.)的水；
(b)将拆分混合物加热至室温以上，和
(c)分离各任选取代的(R)-或(S)-扁桃酸-环酰胺盐。
2.权利要求1的方法，其中所述手性碱(D)-或(L)-环酰胺是式I(x)化合物，其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基，且X是H、卤素或C1-6烷基，
Figure S2006800179161C00011
3.权利要求1或2的方法，其中所述方法是通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐而由下述任选取代的扁桃酸对映体的混合物来拆分(R)-或(S)-任选取代的扁桃酸，以及在同一方法中将未拆分的对映体外消旋化的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成以下成分的拆分混合物：
(i)任选取代的扁桃酸对映体的混合物；
(ii)手性碱(D)-或(L)-环酰胺，其中对于分离(R)-扁桃酸，使用的手性碱是(D)-环酰胺，对于分离(S)-扁桃酸，使用的手性碱是(L)-环酰胺，和任选地
(iii)另外的外消旋化有机胺碱；
其中酸∶全部碱(即环酰胺和任选的有机胺)的摩尔比为至少1∶1；条件是环酰胺碱以至少0.75的摩尔比存在；并且其中所述混合物可任选含有占溶剂2％-15％(vol.)的水；
(b)将混合物加热至室温以上，和
(c)分离各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐。
4.权利要求1、2或3的方法，其中所述碱是分成一个以上部分加入，并且在第一部分加入之后，任何另外的部分可任选在加热步骤(b)之后加入。
5.前述权利要求任一项的方法，其中所述另外的外消旋化有机碱是在手性酰胺碱之前加入。
6.前述权利要求任一项的方法，其中所述另外的外消旋化有机碱是在手性酰胺碱之后加入。
7.权利要求1-6任一项的方法，其中酸∶全部碱的摩尔比为1∶1.025-2.500。
8.前述权利要求任一项的方法，其中所述环酰胺碱是单独使用。
9.前述权利要求任一项的方法，其中所述环酰胺碱以1∶0.75的酸∶碱摩尔比使用。
10.前述权利要求任一项的方法，其中所述温度是在50℃至70℃以上。
11.前述权利要求任一项的方法，其中所述方法是通过与手性碱(D)-或(L)-环酰胺形成盐而由下述取代的扁桃酸对映体的混合物来拆分(R)-或(S)-取代的扁桃酸，以及在同一方法中将未拆分的对映体外消旋化的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在溶剂或溶剂混合物中形成以下成分的混合物：
(i)式I扁桃酸衍生物对映体的混合物；
Figure S2006800179161C00021
其中R选自CHF2、H、C1-6烷基、CH2F、CHCl2和CClF2；
(ii)式I(x)的手性碱(D)-环酰胺或(L)-环酰胺，
其中n是0、1或2；R1是H或C1-6烷基，且X是H、卤素或C1-6烷基，
其中对于分离(R)-扁桃酸，使用的手性碱是(D)-环酰胺，对于分离(S)-扁桃酸，使用的手性碱是(L)-环酰胺；和任选地
(iii)另外的外消旋化有机胺碱；
其中酸∶全部碱(即环酰胺和任选的有机胺)的摩尔比为至少1∶1；条件是环酰胺碱以至少0.75的摩尔比存在；并且其中所述混合物可任选含有占溶剂2％-15％(vol.)的水；
(b)将混合物加热至室温以上，和
(c)分离式IIa的各(R)/(D)或(S)/(L)扁桃酸-环酰胺盐；
Figure S2006800179161C00032
12.前述权利要求任一项的方法，其中(R)/(D)扁桃酸/环酰胺盐是式VI的盐
Figure S2006800179161C00041
13.前述权利要求任一项的方法，其中所使用的溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、MIBK、DMF、DMSO、DMA、二氧杂环己烷、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、2-丁酮、叔丁基甲基醚、乙醇、2-丙醇、庚烷、异辛烷或任何这些溶剂的混合物。
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