JP2001072644A - 光学活性な２−クロロマンデル酸の製造方法および製造の中間体 - Google Patents
光学活性な２−クロロマンデル酸の製造方法および製造の中間体Info
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- JP2001072644A JP2001072644A JP25180999A JP25180999A JP2001072644A JP 2001072644 A JP2001072644 A JP 2001072644A JP 25180999 A JP25180999 A JP 25180999A JP 25180999 A JP25180999 A JP 25180999A JP 2001072644 A JP2001072644 A JP 2001072644A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性な２−クロロマンデル酸の（Ｒ）−
体および（Ｓ）−体どちらの対掌体でも任意に、高い光
学純度のものを、工業的に有利に製造することができる
方法を提供すること。 【解決手段】 光学分割剤として光学活性なＮ−ベンジ
ル−１−フェニルエチルアミンを使用し、適宜の反応媒
体中で反応させ、難溶性のジアステレオマー塩、とくに
（Ｒ）−体を製造する場合は（Ｒ）−２−クロロマンデ
ル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミ
ンを析出させて分離し、それを酸性条件下に解塩する。
体および（Ｓ）−体どちらの対掌体でも任意に、高い光
学純度のものを、工業的に有利に製造することができる
方法を提供すること。 【解決手段】 光学分割剤として光学活性なＮ−ベンジ
ル−１−フェニルエチルアミンを使用し、適宜の反応媒
体中で反応させ、難溶性のジアステレオマー塩、とくに
（Ｒ）−体を製造する場合は（Ｒ）−２−クロロマンデ
ル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミ
ンを析出させて分離し、それを酸性条件下に解塩する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性な２−ク
ロロマンデル酸の製造方法に関する。本発明はまた、光
学活性な２−クロロマンデル酸を製造する過程で中間体
として得られる、新規化合物である２種のジアステレオ
マー塩にも関する。
ロロマンデル酸の製造方法に関する。本発明はまた、光
学活性な２−クロロマンデル酸を製造する過程で中間体
として得られる、新規化合物である２種のジアステレオ
マー塩にも関する。
【０００２】
【従来の技術】下式の構造をもつ２−クロロマンデル酸
は、
は、
【０００３】
【化３】 抗血小板薬である"Clopidogrel"(クロピドグレル)製造
の原料として有用であり（ＥＰ２８１４５９およびＵＳ
Ｐ４８４７２６５）、また、抗真菌剤の原料でもある
（特開平２−２７５８７７）。たとえばクロピドグレル
の製造には、現在、ラセミ体の２−クロロマンデル酸が
使用され、後の段階で光学分割が行なわれているが、光
学活性な２−クロロマンデル酸（この場合はＲ−体が必
要）の供給が可能になれば、プロセスは、もっと効率的
に実施することができる。
の原料として有用であり（ＥＰ２８１４５９およびＵＳ
Ｐ４８４７２６５）、また、抗真菌剤の原料でもある
（特開平２−２７５８７７）。たとえばクロピドグレル
の製造には、現在、ラセミ体の２−クロロマンデル酸が
使用され、後の段階で光学分割が行なわれているが、光
学活性な２−クロロマンデル酸（この場合はＲ−体が必
要）の供給が可能になれば、プロセスは、もっと効率的
に実施することができる。
【０００４】２−クロロマンデル酸の光学活性体を製造
する方法として、以前から知られているのは、エフェド
リンを光学分割剤として使用し、ジアステレオマー塩を
析出させる方法［A.Collet and J.Jacques, Bull．Soc.
Chim. France, 3330 (1973)］である。この方法は、
（Ｒ）−２−クロロマンデル酸を得ようとする場合は分
割剤として天然型の（−）−エフェドリンを使用すれば
よいが、（Ｓ）−２−クロロマンデル酸を得ようとする
と、非天然型の（＋）−エフェドリンが必要である。ど
ちらの光学活性体を製造するにしても、分割効率が悪
く、操作が煩雑である上に、得られる光学活性体の純度
が低いという欠点があり、工業的な実施に適する方法と
はいえない。
する方法として、以前から知られているのは、エフェド
リンを光学分割剤として使用し、ジアステレオマー塩を
析出させる方法［A.Collet and J.Jacques, Bull．Soc.
Chim. France, 3330 (1973)］である。この方法は、
（Ｒ）−２−クロロマンデル酸を得ようとする場合は分
割剤として天然型の（−）−エフェドリンを使用すれば
よいが、（Ｓ）−２−クロロマンデル酸を得ようとする
と、非天然型の（＋）−エフェドリンが必要である。ど
ちらの光学活性体を製造するにしても、分割効率が悪
く、操作が煩雑である上に、得られる光学活性体の純度
が低いという欠点があり、工業的な実施に適する方法と
はいえない。
【０００５】バイオテクノロジーによる方法として、２
−クロロマンデロニトリルのニトリル基を、微生物を利
用して立体選択的に加水分解し、２−クロロマンデル酸
とする方法［特開平５−９５７９５］が開示された。し
かし、この方法では一方の光学活性体（Ｒ）−２−クロ
ロマンデル酸しか得られず、（Ｓ）−２−クロロマンデ
ル酸を製造したい場合には適用できない。
−クロロマンデロニトリルのニトリル基を、微生物を利
用して立体選択的に加水分解し、２−クロロマンデル酸
とする方法［特開平５−９５７９５］が開示された。し
かし、この方法では一方の光学活性体（Ｒ）−２−クロ
ロマンデル酸しか得られず、（Ｓ）−２−クロロマンデ
ル酸を製造したい場合には適用できない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、分割
剤として使用する化合物のどちらの対掌体も容易に入手
することができ、したがって所望に応じて、２−クロロ
マンデル酸の（Ｒ）−体も（Ｓ）−体も、高い光学純度
をもって得ることができる、光学活性な２−クロロマン
デル酸の工業的実施に適する製造方法を提供することに
ある。
剤として使用する化合物のどちらの対掌体も容易に入手
することができ、したがって所望に応じて、２−クロロ
マンデル酸の（Ｒ）−体も（Ｓ）−体も、高い光学純度
をもって得ることができる、光学活性な２−クロロマン
デル酸の工業的実施に適する製造方法を提供することに
ある。
【０００７】この光学活性体を製造する過程で中間体と
して生成するジアステレオマー塩（Ｒ）−２−クロロマ
ンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチル
アミンおよび（Ｓ）−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンは新規な化合
物であって、これらを提供することもまた、本発明の目
的に含まれる。
して生成するジアステレオマー塩（Ｒ）−２−クロロマ
ンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチル
アミンおよび（Ｓ）−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンは新規な化合
物であって、これらを提供することもまた、本発明の目
的に含まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の光学活性な２−
クロロマンデル酸の製造方法は、前記の式に示した構造
を有する（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸に対し、反応
媒体中で、光学分割剤として、下式のアミンの光学活性
体
クロロマンデル酸の製造方法は、前記の式に示した構造
を有する（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸に対し、反応
媒体中で、光学分割剤として、下式のアミンの光学活性
体
【０００９】
【化４】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｈ，ＣＨ3，ＯＣ
Ｈ3，ＯＨ，ＣｌおよびＮＯ 2から選んだ基であり、Ｒ3
は、Ｈ，ＣＨ3，ＯＣＨ3，ＯＨ，Ｃｌ，ＢｒおよびＮＯ
2から選んだ基である。＊は、不斉炭素原子の位置を示
す。）を作用させてジアステレオマー塩を形成させ、一
方のジアステレオマー塩を分離したのち分解して所望の
光学活性な２−クロロマンデル酸を得ることからなる。
Ｈ3，ＯＨ，ＣｌおよびＮＯ 2から選んだ基であり、Ｒ3
は、Ｈ，ＣＨ3，ＯＣＨ3，ＯＨ，Ｃｌ，ＢｒおよびＮＯ
2から選んだ基である。＊は、不斉炭素原子の位置を示
す。）を作用させてジアステレオマー塩を形成させ、一
方のジアステレオマー塩を分離したのち分解して所望の
光学活性な２−クロロマンデル酸を得ることからなる。
【００１０】
【発明の実施形態】上記の式で表される光学分割剤の例
にはつぎの化合物があるが、 （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン （Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−１−フェニ
ルエチルアミン （Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）−１−フェニルエチルアミン （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（４−メチルフェニル）エ
チルアミン （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン はじめに挙げた（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−
１−フェニルエチルアミンが代表的なものである。
にはつぎの化合物があるが、 （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン （Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン （Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−１−フェニ
ルエチルアミン （Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）−１−フェニルエチルアミン （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（４−メチルフェニル）エ
チルアミン （Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（３−メトキシフェニル）
エチルアミン はじめに挙げた（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−
１−フェニルエチルアミンが代表的なものである。
【００１１】ジアステレオマー塩の形成は、もちろん適
宜の反応媒体中で行なう。反応媒体としては、ジアステ
レオマー塩のうちの難溶性塩が晶出しやすく、その一方
で、易溶性塩およびジアステレオマー塩を形成していな
い２−クロロマンデル酸はよく溶解させるものから選択
する。適切な反応媒体の具体例を挙げれば、次のとおり
である：水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルのような低級アルコール、ジエチルエーテル、メチル
tert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸ブチルのような酢酸エステル類、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケ
トン類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、および、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素である。使用可能な媒体は
広い範囲に及ぶが、ある種のエステル類やケトン類が好
成績を与えることから、適度の極性をもった有機溶剤が
適切なようである。後記する実施例にみるとおり、酢酸
イソプロピルが最適な反応媒体である。媒体の使用量は
光学分割の成績に影響し、また適切な使用量の範囲は、
媒体によって若干異なる。
宜の反応媒体中で行なう。反応媒体としては、ジアステ
レオマー塩のうちの難溶性塩が晶出しやすく、その一方
で、易溶性塩およびジアステレオマー塩を形成していな
い２−クロロマンデル酸はよく溶解させるものから選択
する。適切な反応媒体の具体例を挙げれば、次のとおり
である：水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルのような低級アルコール、ジエチルエーテル、メチル
tert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸ブチルのような酢酸エステル類、アセトン、メ
チルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのようなケ
トン類、アセトニトリルのようなニトリル類、塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、および、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素である。使用可能な媒体は
広い範囲に及ぶが、ある種のエステル類やケトン類が好
成績を与えることから、適度の極性をもった有機溶剤が
適切なようである。後記する実施例にみるとおり、酢酸
イソプロピルが最適な反応媒体である。媒体の使用量は
光学分割の成績に影響し、また適切な使用量の範囲は、
媒体によって若干異なる。
【００１２】反応剤の使用割合は、（ＲＳ）−２−クロ
ロマンデル酸の１モルに対し、前記の式で表される光学
活性なアミンを０．３〜１．０モル、好ましくは０．４
〜０．６モル作用させる。適切なモル比は、反応媒体に
よっても多少変動する。
ロマンデル酸の１モルに対し、前記の式で表される光学
活性なアミンを０．３〜１．０モル、好ましくは０．４
〜０．６モル作用させる。適切なモル比は、反応媒体に
よっても多少変動する。
【００１３】反応の進め方には、とりたてて制約はな
い。例を挙げれば、反応媒体に原料のラセミ体を入れ、
常圧で媒体の沸点以下の温度に加熱して溶解し、そこへ
分割剤を添加するのが普通であるが、添加は一挙に行な
ってもよいし、徐々であってもよい。原料ラセミ体を反
応媒体に完全に溶解させる必要はなく、一部が溶解し残
りが懸濁している状態で分割剤を加えても、ジアステレ
オマー塩を生成させることができる。分割剤は、媒体に
溶かした形で添加してもよい。
い。例を挙げれば、反応媒体に原料のラセミ体を入れ、
常圧で媒体の沸点以下の温度に加熱して溶解し、そこへ
分割剤を添加するのが普通であるが、添加は一挙に行な
ってもよいし、徐々であってもよい。原料ラセミ体を反
応媒体に完全に溶解させる必要はなく、一部が溶解し残
りが懸濁している状態で分割剤を加えても、ジアステレ
オマー塩を生成させることができる。分割剤は、媒体に
溶かした形で添加してもよい。
【００１４】反応媒体として水を使用する場合、（Ｒ
Ｓ）−２−クロロマンデル酸１モルに対し、光学活性な
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン０．４〜０．
６モルを作用させ、あわせて水酸化ナトリウムのような
無機塩基０．４〜０．６モルを作用させ、酸を中和する
形で反応を進めることが好ましい。この手法は「ポープ
・アンド・ピーチイ（Pope Peachey）法」として知ら
れ、本発明のジアステレオマー塩の生成にとっても効果
的である。
Ｓ）−２−クロロマンデル酸１モルに対し、光学活性な
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン０．４〜０．
６モルを作用させ、あわせて水酸化ナトリウムのような
無機塩基０．４〜０．６モルを作用させ、酸を中和する
形で反応を進めることが好ましい。この手法は「ポープ
・アンド・ピーチイ（Pope Peachey）法」として知ら
れ、本発明のジアステレオマー塩の生成にとっても効果
的である。
【００１５】ジアステレオマー塩法による光学分割の成
績は、要するに、難溶性塩の溶解度と易溶性塩の溶解度
との差ができるだけ大きくなるような条件を実現できる
か否かによって決定される。本発明の光学分割において
は、反応媒体の極性の程度とその使用量、および分割剤
の種類とその使用量に関して、好適な組み合わせがあ
る。当業者は、後記する実施例のデータを参考に、必要
ならば若干の実験を追加することによって、最適な条件
を見つけることができるであろう。
績は、要するに、難溶性塩の溶解度と易溶性塩の溶解度
との差ができるだけ大きくなるような条件を実現できる
か否かによって決定される。本発明の光学分割において
は、反応媒体の極性の程度とその使用量、および分割剤
の種類とその使用量に関して、好適な組み合わせがあ
る。当業者は、後記する実施例のデータを参考に、必要
ならば若干の実験を追加することによって、最適な条件
を見つけることができるであろう。
【００１６】反応混合物の濾過または遠心分離により得
たジアステレオマー塩を分解し、そこから（Ｒ）−また
は（Ｓ）−２−クロロマンデル酸を取得する解塩処理
は、この塩がカルボン酸と有機アミンとの塩であること
から、強い酸または塩基を作用させればよい。しかし、
アルカリ条件下に解塩を行うと、せっかくできた光学活
性な２−クロロマンデル酸がラセミ化するおそれがある
ので、酸性条件下で解塩を行なうほうが推奨される。実
際の操作は、有機溶媒と水との混合液中で、ジアステレ
オマー塩に塩酸のような無機の強酸を作用させればよ
く、光学活性な２−クロロマンデル酸は有機溶媒中の溶
液として得ることができる。使用する有機溶媒は、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥのよ
うな、水とあまり溶け合わないものが適当である。
たジアステレオマー塩を分解し、そこから（Ｒ）−また
は（Ｓ）−２−クロロマンデル酸を取得する解塩処理
は、この塩がカルボン酸と有機アミンとの塩であること
から、強い酸または塩基を作用させればよい。しかし、
アルカリ条件下に解塩を行うと、せっかくできた光学活
性な２−クロロマンデル酸がラセミ化するおそれがある
ので、酸性条件下で解塩を行なうほうが推奨される。実
際の操作は、有機溶媒と水との混合液中で、ジアステレ
オマー塩に塩酸のような無機の強酸を作用させればよ
く、光学活性な２−クロロマンデル酸は有機溶媒中の溶
液として得ることができる。使用する有機溶媒は、ジエ
チルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＭＴＢＥのよ
うな、水とあまり溶け合わないものが適当である。
【００１７】２−クロロマンデル酸は水に対する溶解度
が高く、その精製に、水からの再結晶を利用するのは得
策でない。解塩後、上記のようにして得た有機溶媒溶液
に、貧溶媒を加えて結晶を析出させ、粗製品を濾過分離
後、適切な溶解度の有機溶媒を使用して再結晶させるこ
とにより、精製することができる。粗製品の光学純度が
９５％程度であっても、再結晶により、精製品の光学純
度を１００％近くまで高めることができる。
が高く、その精製に、水からの再結晶を利用するのは得
策でない。解塩後、上記のようにして得た有機溶媒溶液
に、貧溶媒を加えて結晶を析出させ、粗製品を濾過分離
後、適切な溶解度の有機溶媒を使用して再結晶させるこ
とにより、精製することができる。粗製品の光学純度が
９５％程度であっても、再結晶により、精製品の光学純
度を１００％近くまで高めることができる。
【００１８】分割剤として用いた光学活性なＮ−ベンジ
ル−１−フェニルエチルアミンは、塩酸塩となって水層
中に分離される。塩酸塩に強アルカリを作用させれば遊
離するので、溶媒抽出や蒸留によって精製し、再使用す
ることができる。
ル−１−フェニルエチルアミンは、塩酸塩となって水層
中に分離される。塩酸塩に強アルカリを作用させれば遊
離するので、溶媒抽出や蒸留によって精製し、再使用す
ることができる。
【００１９】難溶性ジアステレオマー塩を分離した母液
には、他方の光学活性な２−クロロマンデル酸が溶存し
ているから、回収し、ラセミ化して光学分割の原料とし
て再使用する。ラセミ化は、常法にしたがってアルカリ
を加えて加熱することにより、容易に実施できる。
には、他方の光学活性な２−クロロマンデル酸が溶存し
ているから、回収し、ラセミ化して光学分割の原料とし
て再使用する。ラセミ化は、常法にしたがってアルカリ
を加えて加熱することにより、容易に実施できる。
【００２０】
【実施例】以下の実施例において、光学活性な２−クロ
ロマンデル酸の光学純度の測定は、ＨＰＬＣを用いて、
下記の条件で行なった。
ロマンデル酸の光学純度の測定は、ＨＰＬＣを用いて、
下記の条件で行なった。
【００２１】 カラム： ASTEC CHIROBIOTIC T ４．６mm I.D.×250mm 移動層： MeOH／１％トリエチルアミン酢酸塩（ｐＨ４）＝２０／８０ 流量： ０．８ｍＬ／min. カラム温度： ３０℃ 検出器： 日本分光ＵＶ−９７５ 波長２６７ｎｍ
【００２２】［実施例１］ （Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンの製造 （ＲＳ）−２−クロロマンデル酸３．００ｇ（０．０１
６mol）をイソプロパノール２４ｍLに入れ、そこへ
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン２．
０４ｇ（０．０１０mol）を加え（モル比１：０．
６）、加熱して溶解した。６５℃まで徐冷し、別に用意
した（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベン
ジル−１−フェニルエチルアミン塩を種晶として少量加
え、２５℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離し、
２．４４ｇの（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンの塩を得た。
原料とした（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）
−２−クロロマンデル酸に対する収率は７６．２％であ
り、この塩の光学純度は９５．６％deであった。
−１−フェニルエチルアミンの製造 （ＲＳ）−２−クロロマンデル酸３．００ｇ（０．０１
６mol）をイソプロパノール２４ｍLに入れ、そこへ
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン２．
０４ｇ（０．０１０mol）を加え（モル比１：０．
６）、加熱して溶解した。６５℃まで徐冷し、別に用意
した（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベン
ジル−１−フェニルエチルアミン塩を種晶として少量加
え、２５℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離し、
２．４４ｇの（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンの塩を得た。
原料とした（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）
−２−クロロマンデル酸に対する収率は７６．２％であ
り、この塩の光学純度は９５．６％deであった。
【００２３】この粗製塩をイソプロパノールから再結晶
して、光学純度１００％deの塩を得た。融点：１５０−
１５２℃ 旋光度：［α］D 20−４２．８0（ｃ １, EtO
H） ＩＲ ＫＢｒ（ｃｍ-1）： ３１５９，３０６６，１６
３５，１５５０， １３６９，１０８４1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０
０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２
Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８
０−５．０５（ｂｒ），５．３５（ｓ，１Ｈ），７．１
６−７．２４ and ７．３７−７．４３（ｍ、１５
Ｈ）．
して、光学純度１００％deの塩を得た。融点：１５０−
１５２℃ 旋光度：［α］D 20−４２．８0（ｃ １, EtO
H） ＩＲ ＫＢｒ（ｃｍ-1）： ３１５９，３０６６，１６
３５，１５５０， １３６９，１０８４1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１．０
０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２
Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８
０−５．０５（ｂｒ），５．３５（ｓ，１Ｈ），７．１
６−７．２４ and ７．３７−７．４３（ｍ、１５
Ｈ）．
【００２４】［実施例２］ （Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンの製造 （ＲＳ）−２−クロロマンデル酸５．００ｇ（０．０２
７mol）を酢酸イソプロピル２５ｍLに入れ、そこへ
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン３．
４０ｇ（０．０１６mol）を加え（モル比１：０．
６）、加熱して溶解した。７０℃まで徐冷し、別に用意
した（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベン
ジル−１−フェニルエチルアミン塩を種晶として少量加
え、２５℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離し、
４．８４ｇの（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンの塩を得た。
原料とした（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）
−２−クロロマンデル酸に対する収率は９０．４％であ
り、この塩の光学純度は９９．０％deであった。
−１−フェニルエチルアミンの製造 （ＲＳ）−２−クロロマンデル酸５．００ｇ（０．０２
７mol）を酢酸イソプロピル２５ｍLに入れ、そこへ
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミン３．
４０ｇ（０．０１６mol）を加え（モル比１：０．
６）、加熱して溶解した。７０℃まで徐冷し、別に用意
した（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベン
ジル−１−フェニルエチルアミン塩を種晶として少量加
え、２５℃に冷却した。析出した結晶を濾過分離し、
４．８４ｇの（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−
Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンの塩を得た。
原料とした（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）
−２−クロロマンデル酸に対する収率は９０．４％であ
り、この塩の光学純度は９９．０％deであった。
【００２５】［実施例３］ （Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンの製造 （ＲＳ）−２−クロロマンデル酸５．００ｇ（０．０２
７mol）を水１００ｍLに入れ、そこへ（Ｒ）−Ｎ−ベン
ジル−１−フェニルエチルアミン２．８３ｇ（０．０１
３mol、モル比１：０．５）と３０％水酸化ナトリウム
水溶液１．７９ｇ（０．０１４mol）とをあわせて加
え、８０℃に加熱して溶解した。種晶を加えることなく
２５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過分離して、４．
２２ｇの（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−
ベンジル−１−フェニルエチルアミンの塩を得た。原料
とした（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）−２
−クロロマンデル酸に対する収率は７８．８％、この塩
の光学純度は８４．６％deであった。
−１−フェニルエチルアミンの製造 （ＲＳ）−２−クロロマンデル酸５．００ｇ（０．０２
７mol）を水１００ｍLに入れ、そこへ（Ｒ）−Ｎ−ベン
ジル−１−フェニルエチルアミン２．８３ｇ（０．０１
３mol、モル比１：０．５）と３０％水酸化ナトリウム
水溶液１．７９ｇ（０．０１４mol）とをあわせて加
え、８０℃に加熱して溶解した。種晶を加えることなく
２５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過分離して、４．
２２ｇの（Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−
ベンジル−１−フェニルエチルアミンの塩を得た。原料
とした（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）−２
−クロロマンデル酸に対する収率は７８．８％、この塩
の光学純度は８４．６％deであった。
【００２６】［実施例４および５］ （Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンの製造 実施例３と同じ操作を、水を反応媒体とし、反応媒体、
分割剤、水酸化ナトリウムの量を変化させて繰り返し
た。得られたジオステレオマー塩の収率、光学純度およ
び分割効率を、実施例３の結果とともに、下の表１に示
す。
−１−フェニルエチルアミンの製造 実施例３と同じ操作を、水を反応媒体とし、反応媒体、
分割剤、水酸化ナトリウムの量を変化させて繰り返し
た。得られたジオステレオマー塩の収率、光学純度およ
び分割効率を、実施例３の結果とともに、下の表１に示
す。
【００２７】表１において、「媒体の量」は、原料ラセ
ミ体１ｇに対して使用した水のｍL数である。収率は、
原料として使用した（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸の
半量に対する値である。分割効率は、E（％）＝（収
率）×（光学純度）／１００として定義される。
ミ体１ｇに対して使用した水のｍL数である。収率は、
原料として使用した（ＲＳ）−２−クロロマンデル酸の
半量に対する値である。分割効率は、E（％）＝（収
率）×（光学純度）／１００として定義される。
【００２８】 表 １ No. 反応 媒体 分割剤 NaOH 収 率 光学純度 分割効率 媒体 の量 モル比 モル比 ％ ％de E％ ３ 水 ２０ ０．５ ０．５ ７８．８ ８４．６ ６６．７ ４ 水 ５ ０．５ ０．５ ９３．８ ７５．０ ７０．４５ 水 ５ ０．６ ０．４ １０５．２ ４８．６ ４９．２
【００２９】［実施例６〜２７］ （Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンの製造 反応媒体を種々の有機溶媒から選び、媒体の量および分
割剤の量を変化させて実施例２を繰り返した。得られた
ジオステレオマー塩の収率、光学純度および分割効率
を、下の表に示す。対比に便宜なように、実施例１およ
び２のデータも、あわせて表２に記載した。
−１−フェニルエチルアミンの製造 反応媒体を種々の有機溶媒から選び、媒体の量および分
割剤の量を変化させて実施例２を繰り返した。得られた
ジオステレオマー塩の収率、光学純度および分割効率
を、下の表に示す。対比に便宜なように、実施例１およ
び２のデータも、あわせて表２に記載した。
【００３０】 表 ２ No. 反応媒体 媒体の量 分割剤 収 率 光学純度 分割効率 モル比 ％ ％de E％ ６ メタノール 1.33 ０．６ ４．２ ９６．２ ４．０ ７ メタノール 1.33 ０．７ ８９．２ ８５．４ ７６．２ ８ メタノール 1.33 ０．８ ５９．４ ８０．２ ４７．６ ９ エタノール ３ ０．７ ７４．４ ９５．３ ７０．９ 10 イソプロパノール ８ ０．５ ６６．６ ９６．７ ６４．４ １ イソプロパノール ８ ０．６ ７６．２ ９５．６ ７２．８ 11 イソプロパノール ８ ０．７ ８４．６ ７６．０ ６４．３ 12 イソプロパノール ８ ０．８ １２９．０ ２４．６ ３１．７ 13 酢酸イソプロピル ７ ０．５ ７４．６ ９８．７ ７３．６ 14 酢酸イソプロピル ７ ０．６ ８９．０ ９８．６ ８７．８ 15 酢酸イソプロピル ７ ０．７ １１５．４ ６７．１ ７７．４ ２ 酢酸イソプロピル ５ ０．６ ９０．４ ９９．０ ８９．５ 16 酢酸 n−ブチル ５ ０．６ ７９．８ ９６．４ ７６．９ 17 ＭＩＢＫ ５ ０．６ ７３．４ ９７．２ ７１．３ 18 アセトニトリル ５ ０．６ ５７．２ ９６．０ ５４．９ 19 ＭＴＢＥ ６ ０．４５ ６１．８ ９２．３ ５７．０ 20 ＭＴＢＥ ６ ０．５ ７３．４ ９３．１ ６８．３ 21 ＭＴＢＥ ６ ０．５５ ７４．４ ９１．４ ６８．０ 22 ＭＴＢＥ ６ ０．６ １００．０ ５１．１ ５１．１ 23 テトラヒドロフラン ５ ０．５ ７２．２ ９８．３ ７１．０ 24 テトラヒドロフラン ５ ０．６ ７８．８ ９８．３ ７７．５ 25 1,2−ジクロロエタン ５ ０．６ ３７．０ ９８．８ ３６．６ 26 トルエン ５ ０．６ １０３．６ １８．０ １８．６27 トルエン １０ １．０ ９６．４ ７０．８ ６８．３ ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン ＭＴＢＥ：メチルtert−ブチルエーテル
【００３１】［実施例２８］ （Ｓ）−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンの製造 種晶として（Ｓ）−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−Ｎ
−ベンジル−１−フェニルエチルアミン塩を少量加えた
ほかは、実施例１と同様に処理し、（Ｓ）−２−クロロ
マンデル酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチ
ルアミンの塩２.１６ｇを得た。原料とした（ＲＳ）−
２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）−２−クロロマンデル
酸に対する収率は７７．６％であり、この塩の光学純度
は９５．７％deであった。
−１−フェニルエチルアミンの製造 種晶として（Ｓ）−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−Ｎ
−ベンジル−１−フェニルエチルアミン塩を少量加えた
ほかは、実施例１と同様に処理し、（Ｓ）−２−クロロ
マンデル酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチ
ルアミンの塩２.１６ｇを得た。原料とした（ＲＳ）−
２−クロロマンデル酸中の（Ｒ）−２−クロロマンデル
酸に対する収率は７７．６％であり、この塩の光学純度
は９５．７％deであった。
【００３２】この粗製塩をイソプロパノールから再結晶
して、光学純度１００％deの塩を得た。融点：１５１−
１５２℃ 旋光度：［α］D 20 ＋４２．４0（ｃ １, Et
OH）
して、光学純度１００％deの塩を得た。融点：１５１−
１５２℃ 旋光度：［α］D 20 ＋４２．４0（ｃ １, Et
OH）
【００３３】［実施例２９］ （Ｒ）−２−クロロマンデル酸の製造 実施例２で得たジアステレオマー塩である（Ｒ）−２−
クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニ
ルエチルアミンの塩に、水４５ｍLと濃塩酸２．５３ｇ
（０．０２４mol）とを加えて溶解することによって解
塩し、溶液をエーテルで抽出した。抽出液からエーテル
を蒸発させて濃縮し、そこへトルエンを加えた。析出し
た結晶を濾過分離して、２．０５ｇの（Ｒ）−２−クロ
ロマンデル酸を得た。 収率９０．０％ 光学純度１００％ee。
クロロマンデル酸・（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニ
ルエチルアミンの塩に、水４５ｍLと濃塩酸２．５３ｇ
（０．０２４mol）とを加えて溶解することによって解
塩し、溶液をエーテルで抽出した。抽出液からエーテル
を蒸発させて濃縮し、そこへトルエンを加えた。析出し
た結晶を濾過分離して、２．０５ｇの（Ｒ）−２−クロ
ロマンデル酸を得た。 収率９０．０％ 光学純度１００％ee。
【００３４】［実施例３０］ （Ｓ）−２−クロロマンデル酸の製造 実施例２８で製造したジアステレオマー塩である（Ｓ）
−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアミンに対して、実施例２９に記載した
ところと同じ解塩処理を行なって、１．９４ｇの（Ｓ）
−２−クロロマンデル酸を得た。 収率９０．３％ 光学純度１００％ee。
−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−
フェニルエチルアミンに対して、実施例２９に記載した
ところと同じ解塩処理を行なって、１．９４ｇの（Ｓ）
−２−クロロマンデル酸を得た。 収率９０．３％ 光学純度１００％ee。
【００３５】
【発明の効果】本発明の製造方法に従えば、光学活性な
２−クロロマンデル酸を、（Ｒ）−体／（Ｓ）−体のど
ちらの対掌体も、所望に応じて製造することができる。
この方法は高収率で光学活性体を与え、分割効率が高い
から、工業的に有利に実施できる。高い光学純度をもっ
た光学活性２−クロロマンデル酸を、低いコストで提供
することが可能である。
２−クロロマンデル酸を、（Ｒ）−体／（Ｓ）−体のど
ちらの対掌体も、所望に応じて製造することができる。
この方法は高収率で光学活性体を与え、分割効率が高い
から、工業的に有利に実施できる。高い光学純度をもっ
た光学活性２−クロロマンデル酸を、低いコストで提供
することが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 村上 尚道 東京都中央区日本橋室町３丁目１番10号 山川薬品工業株式会社内 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB24 AB84 AC83 AD15 AD17 BA51 BB11 BB12 BB14 BB15 BB16 BB17 BB21 BB25 BB31 BC34 BM30 BM71 BS10 FE73 FE75
Claims (7)
- 【請求項１】 光学活性な２−クロロマンデル酸を製造
する方法であって、下式の（ＲＳ）−２−クロロマンデ
ル酸 【化１】 に対し、反応媒体中で、光学分割剤として下式のアミン
の光学活性体 【化２】 （式中、Ｒ1およびＲ2は、独立に、Ｈ，ＣＨ3，ＯＣ
Ｈ3，ＯＨ，ＣｌおよびＮＯ 2から選んだ基であり、Ｒ3
は、Ｈ，ＣＨ3，ＯＣＨ3，ＯＨ，Ｃｌ，ＢｒおよびＮＯ
2から選んだ基である。＊は、不斉炭素原子の位置を示
す。）を作用させてジアステレオマー塩を形成させ、一
方のジアステレオマー塩を分離したのち分解して所望の
光学活性な２−クロロマンデル酸を得ることからなる方
法。 - 【請求項２】 光学分割剤として、光学活性なＮ−ベン
ジル−１−フェニルエチルアミンを使用する請求項１の
製造方法。 - 【請求項３】 反応媒体として、水、低級アルコール、
エーテル、酢酸エステル、ケトン、ニトリル、ハロゲン
化炭化水素および芳香族炭化水素から選んだものを使用
する請求項１の製造方法。 - 【請求項４】 反応媒体として酢酸イソプロピルを使用
する請求項１の製造方法。 - 【請求項５】 （ＲＳ）−２−クロロマンデル酸１モル
に対し、光学活性なＮ−ベンジル−１−フェニルエチル
アミン０．３〜１．０モルを作用させる請求項１の製造
方法。 - 【請求項６】 反応媒体として水を使用し、（ＲＳ）−
２−クロロマンデル酸１モルに対し、光学活性なＮ−ベ
ンジル−１−フェニルエチルアミン０．４〜０．６モル
を、無機塩基０．４〜０．６モルとともに作用させる請
求項１の製造方法。 - 【請求項７】 （Ｒ）−２−クロロマンデル酸・（Ｒ）
−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエチルアミンまたは
（Ｓ）−２−クロロマンデル酸・（Ｓ）−Ｎ−ベンジル
−１−フェニルエチルアミンであるジアステレオマー
塩。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25180999A JP2001072644A (ja) | 1999-09-06 | 1999-09-06 | 光学活性な２−クロロマンデル酸の製造方法および製造の中間体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25180999A JP2001072644A (ja) | 1999-09-06 | 1999-09-06 | 光学活性な２−クロロマンデル酸の製造方法および製造の中間体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001072644A true JP2001072644A (ja) | 2001-03-21 |
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ID=17228256
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP25180999A Pending JP2001072644A (ja) | 1999-09-06 | 1999-09-06 | 光学活性な２−クロロマンデル酸の製造方法および製造の中間体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001072644A (ja) |
Cited By (12)
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|---|---|---|---|---|
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| EP1382674A3 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-28 | Daicel Chemical Industries, Ltd. | Alpha-keto acid reductase, method for producing the same, and method for producing optically active alpha-hydroxy acids using the same |
| KR100722155B1 (ko) | 2006-01-05 | 2007-05-28 | 엔자이텍 주식회사 | 효소적 방법에 의한 광학활성 2-클로로만델릭산 에스테르와 2-클로로만델릭산의 제조 방법 |
| JP2007513885A (ja) * | 2003-11-28 | 2007-05-31 | アストラゼネカ アクチボラグ | キラルな塩基環状アミドとの塩形成による、場合により置換されたマンデル酸を分割するための方法 |
| KR100752282B1 (ko) | 2003-10-11 | 2007-08-29 | 주식회사 이큐스팜 | 효소를 이용한(r)-또는 (s)-폼의 2-클로로스틸렌옥사이드의 제조방법 |
| JP2008545683A (ja) * | 2005-05-24 | 2008-12-18 | アストラゼネカ アクチボラグ | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 |
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-
1999
- 1999-09-06 JP JP25180999A patent/JP2001072644A/ja active Pending
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