JP2001019667A - 光学活性カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

光学活性カルボン酸誘導体の製造法

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JP2001019667A
JP2001019667A JP19429799A JP19429799A JP2001019667A JP 2001019667 A JP2001019667 A JP 2001019667A JP 19429799 A JP19429799 A JP 19429799A JP 19429799 A JP19429799 A JP 19429799A JP 2001019667 A JP2001019667 A JP 2001019667A
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Yuichi Suzuki
裕一 鈴木
Noboru Yamamoto
昇 山本
Koki Kawano
弘毅 川野
Satoru Nagato
哲 長戸
Yoichi Iimura
洋一 飯村
Toshihiko Naito
俊彦 内藤
Mutsumi Yuzawa
睦 湯澤
Teruyuki Suzuki
照幸 鈴木
Kenichi Sakai
健一 酒井
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Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Eisai Co Ltd
Unipres Corp
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Yamakawa Industrial Co Ltd
Yamakawa Yakuhin Kogyo KK
Eisai Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬として有用なN,N-置換環状アミン誘導体
の、製造中間体などとして有用な光学活性カルボン誘導
体の、工業的に優れた製造法を提供する。 【解決手段】 (±)-カルボン酸誘導体(II) 【化１】 （式中R1は置換基を、R2は低級アルキル基または低級シ
クロアルキル基を、n,mは0または1〜5の整数を意味す
る。）を、光学活性アミン(III)を用いて光学分割す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば特願平10-205,7
09号に開示された医薬として有用なN,N-置換環状アミン
誘導体の製造中間体などとして有用な光学活性カルボン
誘導体の工業的に優れた製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬品等のファインケミカルスにおいて
は、薬理活性あるいは安全性・体内動態等の観点から、
光学活性体が選択されることが多い。光学活性体を製造
するには、主として以下の方法が行われてきた。 (1) 光学活性原料(試薬)を用いる。 (2) 不斉合成する。 (3) ラセミ体を光学分割する。
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】上記従来技術にお
いて(1)の方法は、原料が糖やアミノ酸などの天然由来
の原料あるいはごく少数の合成品に限定され、目的とす
る光学活性体を工業的に大量に製造するには適さない場
合が多かった。
【０００４】また上記(2)の方法は、光学収率の点にお
いて満足できるケースは少なく、光学的・化学的高純度
のみならず、工業的生産性(原料入手性・安全性・コス
ト等)も要求される医薬品等のファインケミカルスにお
いては、不十分な場合が多かった。
【０００５】従って通常は、上記(3)のラセミ体を光学
分割する方法により製造するケースが大半である。その
際に、最終化合物のラセミ体を合成し、最後に光学分割
することも可能ではあるが、製造コストあるいは操作性
(作業性)の観点からは、できる限り製造段階初期(中間
体段階)に光学活性体とすることが望ましい。しかし光
学分割の検討における、分割剤や溶媒の選択や、結晶化
条件の決定にあたり、一定の法則、ルールあるいは傾向
は認められず、試行錯誤の積み重ね以外に方法はないの
が実状である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、医
薬品製造中間体として有用な光学活性カルボン誘導体の
工業的に優れた製造法を求め、原料入手容易性、製造コ
スト、操作性(作業性)、光学分割適合性、最終製品純度
などの観点から、鋭意研究を重ねてきた。その結果、特
定の分割剤を利用することにより、前記課題を一挙に解
決できることを見出し本発明を完成するに至った。従っ
て本発明の目的は、医薬品等のファイン・ケミカルズ製
造にあたり有用な、光学活性カルボン誘導体の製造法を
提供することにある。
【０００７】ここで、本発明にかかる光学活性カルボン
酸誘導体(I)は、下記一般式で表される。
【０００８】
【化６】
【０００９】式中R1は同一または相異なって、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基または低級
アシル基を意味する。R2は低級アルキル基または低級シ
クロアルキル基を意味する。nは0または1〜5の整数を意
味する。mは0または1〜6の整数を意味する。）
【００１０】ここで上記定義中、ハロゲン原子とは、具
体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を意味する。
【００１１】低級アルキル基とは、炭素数１〜６のアル
キル基を意味し、具体的には例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチ
ル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、ネオ
ペンチル基、ヘキシル基、1-メチルプロピル基、1-メチ
ルブチル基、2-メチルブチル基等の直鎖または分枝状ア
ルキル基を挙げることができる。
【００１２】低級アルコキシ基とは、上記低級アルキル
基が酸素原子と結合した基を意味し、具体的には例えば
メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキ
シ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペ
ンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖または分枝
状アルコキシ基を挙げることができる。
【００１３】低級アシル基とは、炭素数１〜６の脂肪酸
から誘導される直鎖または分枝状アシル基を意味し、具
体的には例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等を挙げるこ
とができる。
【００１４】低級シクロアルキル基とは、炭素数３〜８
の環状アルキル基を意味し、具体的には例えばシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等を
挙げることができる。
【００１５】本発明にかかる光学活性カルボン酸誘導体
(I)として、より具体的には例えば以下の化合物の光学
活性体［(-)-体、(+)-体］を挙げることができるが、本
発明はこれらに限定されない。 (1) 2-シアノ-3-メチル-2-フェニル酪酸 (2) 3-シアノ-4-メチル-3-フェニル吉草酸 (3) 4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸 (4) 5-シアノ-6-メチル-5-フェニルヘプタン酸 (5) 6-シアノ-7-メチル-6-フェニルオクタン酸 (6) 4-シアノ-5-メチル-4-(4-メトキシフェニル)ヘキサ
ン酸 (7) 4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ヘ
キサン酸 (8) 4-シアノ-5-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェニ
ル)ヘキサン酸 (9) 4-シアノ-5-メチル-4-(4-クロロフェニル)ヘキサン
酸 (10) 4-シアノ-5-メチル-4-(3,4-ジクロロフェニル)ヘ
キサン酸 (11) 4-シアノ-5-メチル-4-(3,4,5-トリクロロフェニ
ル)ヘキサン酸
【００１６】次に、本発明にかかる(±)-カルボン酸誘
導体(II)は公知化合物であり、例えば特願平10-205,709
号等に記載された方法に従って、製造することができ
る。
【００１７】次に、本発明にかかるアミン(III)は、下
記一般式で表される。
【００１８】
【化７】
【００１９】式中R3は、水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニ
トロ基または低級アシル基を意味する。また２つの隣接
するR3同士で、-CH=CH-CH=CH-結合または=CH-CH=CH-CH=
結合を形成してもよい。nは0または1〜5の整数を意味す
る。） ここで本発明にかかるアミン(III)は光学活性体であ
り、試薬・工業原料として入手可能である。また公知文
献に従って製造することもできる。
【００２０】アミン(III)としてさらに具体的には、例
えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明はこ
れらに限定されない。 (1) 1-フェニルエチルアミン (2) 1-(4-メチルフェニル)エチルアミン (3) 1-(4-エチルフェニル)エチルアミン (4) 1-(4-プロピルフェニル)エチルアミン (5) 1-(4-イソプロピルフェニル)エチルアミン (6) 1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (7) 1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン (8) 1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (9) 1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン (10) 1-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン (11) 1-(4-シアノフェニル)エチルアミン (12) 1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン (13) 1-(4-アセチルフェニル)エチルアミン (14) 1-(1-ナフチル)エチルアミン (15) 1-(2-ナフチル)エチルアミン
【００２１】上記アミン(III)の中でも、原料入手容易
性、製造コスト、操作性(作業性)、光学分割適合性、最
終製品純度などの観点上、より好ましくは以下の化合物
を挙げることができる。 (1) (-)-1-フェニルエチルアミン (2) (+)-1-フェニルエチルアミン (3) (-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン (4) (+)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン (5) (-)-1-(4-イソプロピルフェニル)エチルアミン (6) (+)-1-(4-イソプロピルフェニル)エチルアミン (7) (-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (8) (+)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (9) (-)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン (10) (+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン (11) (-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (12) (+)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (13) (-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン (14) (+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン (15) (-)-1-(2-ナフチル)エチルアミン (16) (+)-1-(2-ナフチル)エチルアミン
【００２２】光学分割の方法・条件は常法に従って行う
ことができるが、通常は(±)-カルボン酸誘導体(II)に
対し、光学活性アミン(III) 0.1〜5.0当量を、好ましく
は0.3〜2.0当量を、さらに好ましくは0.5〜1.2当量を使
用して、まずジアステレオマー塩を形成し、一方の難溶
性塩を単離する。しかし光学活性アミン(III)の最適使
用量は、例えば溶媒の種類・使用量、結晶化温度、撹拌
の有無あるいは結晶化容器の形状等の条件によって微妙
に変化するので、場合によっては上記範囲から外れるこ
ともあり得る。
【００２３】その際に使用する溶媒は、カルボン酸誘導
体(I)または(II)あるいは光学活性アミン(III)に対して
不活性な溶媒であれば限定されないが、具体的には例え
ば水、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プ
ロパノール、アセトン、2-ブタノン(MEK, メチルエチル
ケトン)、3-ペンタノン(ジエチルケトン)、3-ヘキサノ
ン(エチルプロピルケトン)、4-ヘプタノン(ジプロピル
ケトン)、2,4-ジメチル-3-ペンタノン(ジイソプロピル
ケトン)、3,3-ジメチル-2-ブタノン(t-ブチルメチルケ
トン)、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド(DM
F)、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン
(DME, エチレングリコールジメチルエーテル)、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、t-
ブチルメチルエーテル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸
プロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢
酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、
酪酸メチル、酪酸エチル、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、炭酸ジプロピル、炭酸メチルエチル、1,4-ジオキサ
ン、1,3-ジオキソラン、ニトロメタン、1-メチル-2-ピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチル
ホスホンアミド(HMPA)、アセトニトリル、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサン、n-ヘキサン、ピリ
ジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、1,2-
ジクロロエタン等を挙げることができる。これらは単独
でも２種類以上の混合物であってもよい。これらの中で
も水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコー
ル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、シク
ロヘキサン、メチルシクロヘキサン、1,2-ジクロロエタ
ン、t-ブチルメチルエーテル、i-ブチルメチルケトン、
酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒドロフランある
いはアセトニトリルがより好ましい。
【００２４】なお得られたジアステレオマー塩を、任意
の溶媒から再結晶して、さらに光学純度を高めることも
できる。また種結晶の添加も任意であるが、加えた方が
より早く、かつ高光学純度の結晶を得ることができる。
【００２５】得られたジアステレオマー塩は、酸処理
後、逆抽出して、目的とする光学活性カルボン酸誘導体
(I)を得ることができる。なお１回の光学分割操作でも
高い光学純度品が得られるが、必要に応じて、さらに上
記操作を繰り返し、高い光学純度品を得ることも可能で
ある。また化学純度を高めるために、各種クロマトグラ
フィー、蒸留、再結晶等の常法により精製することも可
能である。
【００２６】さらに光学純度あるいは化学純度を高める
ためには、得られた光学活性カルボン酸誘導体(I)をシ
クロヘキシルアミン塩(V)に再塩化し、任意の溶媒から
再結晶後、遊離体に戻すことにより、光学的あるいは化
学的に極めて高純度な目的物とすることができる。さら
にシクロヘキシルアミン塩(V)はサラサラの白色結晶で
固液分離性や取り扱い性に優れ、工業的に極めて有用性
が高い。
【００２７】ここで、本発明にかかるジアステレオマー
塩(IV)、およびシクロヘキシルアミン塩(V)は新規化合
物であり、高純度が要求される医薬品等のファインケミ
カルスを製造するにあたり、中間体として有用である。
【００２８】ジアステレオマー塩(IV)として、具体的に
は例えば以下の化合物を挙げることができるが、本発明
はこれらに限定されない。 (1) (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(-)
-1-フェニルエチルアミン塩 (2) (+)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(+)
-1-フェニルエチルアミン塩 (3) (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(-)
-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン塩 (4) (+)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(+)
-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン塩
【００２９】またシクロヘキシルアミン塩(V)として、
具体的には例えば以下の化合物を挙げることができる
が、本発明はこれらに限定されない。 (1) (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・シ
クロヘキシルアミン塩 (2) (+)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・シ
クロヘキシルアミン塩
【００３０】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【００３１】実施例１ (±)-4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニルヘキサン酸の合成
【００３２】
【化８】
【００３３】3-メチル-2-フェニルブチロニトリル 100g
(0.630mol)とエチルアクリレート 69.2g(0.690mol)をテ
トラヒドロフラン(1000ml)に溶解した。ここにカリウム
・t-ブトキシド 10.6g(94.2mmol)を、室温下少しずつ加
えた。この間、発熱が続いた。2時間攪拌した後、飽和
食塩水(100ml)、5N-HCl(150ml)を順次加え、エーテル(1
000ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(500ml)、水(50
0ml)にて順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。 溶媒を減圧濃縮して、4-シアノ-5-メチル-4-
フェニルヘキサン酸エチル 166gを得た。このものを精
製することなく次の反応に用いた。上記エステル 166g
をテトラヒドロフラン(500ml)に溶解し、ここに5N-NaOH
(250ml)を加え攪拌した。3分後にテトラヒドロフラン(5
00ml)、3時間後に5N-NaOH(100ml)を加え、更に17時間攪
拌した。反応液にトルエン(1000ml)および水(1000ml)を
加えた。水層をトルエン(500ml)で更に洗浄した後、5N-
HCl(500ml)を加え、pH1-2に調整し、酢酸エチル(2000m
l)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧濃縮して、オレン
ジ色油状の標題化合物 139gを得た。（収率；定量的）
【００３４】1H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.79(d,
J=6.78Hz,3H)、1.23(d,J=6.59Hz,3H)、1.94-2.06(m,1H)、
2.08-2.23(m,2H)、2.38-2.54(m,2H)、7.29-7.42(m,5H). ESI-MS； 230(MH-)
【００３５】(±)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキ
サン酸を、光学活性カラムを用いてHPLC分析した結果を
示す。
【００３６】実施例２ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸・(-)-1-フェニルエチルアミン塩の合成
【００３７】
【化９】
【００３８】(±)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキ
サン酸 15.7g(67.9mmol)を酢酸エチル(50ml)に溶解し
た。ここに(-)-1-フェニルエチルアミン 8.22g(67.9mmo
l)を加え、減圧濃縮した。生成したアモルファス状結晶
を濾取し、混合溶媒(テトラヒドロフラン／酢酸エチル=
1:3) 150mlに加熱溶解した。ここに標題化合物の種結晶
(6mg)を接種し、室温まで放冷した。41時間後、析出し
たジアステレオマー塩(塩1)を濾取した。塩1を混合溶媒
(テトラヒドロフラン／酢酸エチル=1:3) 175mlに加熱溶
解し、ここに標題化合物の種結晶(8mg)を加え室温まで
放冷した。23時間後、析出したジアステレオマー塩(塩
2:光学純度91%ee)を濾取した。塩2を混合溶媒(テトラヒ
ドロフラン／酢酸エチル=1:3) 150mlに加熱溶解し、標
題化合物の種結晶(9mg)を加え室温まで放冷した。7時間
後、析出したジアステレオマー塩を濾取し、標題化合物
6.02g(17.1mmol)を得た。（収率25.2%、光学純度97%e
e）
【００３９】融点； 119-124℃1 H-NMR(400MHz,CDCl3)； δ(ppm) 0.77(d,J=6.78Hz,3
H)、1.19(d,J=6.59Hz,3H)、1.41(d,J=6.78Hz,3H)、1.73-1.
83(m,1H)、2.01-2.2.24(m,3H)、2.33-2.42(m,1H)、4.13(q,
J=6.78Hz,1H)、4.68-4.95(br,3H)、7.21-7.39(m,10H). [α]20 D = -24.0°(c=1, EtOH)
【００４０】実施例３ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸・(-)-1-フェニルエチルアミン塩の合成 (±)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸 139g
(0.600mol)を混合溶媒(アセトニトリル／トルエン=1:1)
200mlに溶解した。ここに(-)-1-フェニルエチルアミン
72.7g(0.600mol)を加え、攪拌溶解後、標題化合物の種
結晶(100mg)を加え室温まで放冷した。3時間後、析出し
たジアステレオマー塩(塩1:光学純度73.6%ee)を濾取し
た。塩1を混合溶媒(アセトニトリル／トルエン=1:1) 30
0mlに加熱溶解し、標題化合物の種結晶(100mg)を加え室
温まで放冷した。72時間後、析出したジアステレオマー
塩(塩2:光学純度75.8%ee)を濾取した。塩2を混合溶媒
(アセトニトリル／トルエン=1:1) 300mlに加熱溶解し、
標題化合物の種結晶(100mg)を加え室温まで放冷した。2
3時間後、析出したジアステレオマー塩を濾取し、標題
化合物 56.7g(0.16mol)を得た。（収率26.8%、光学純度
90.8%ee）
【００４１】実施例４ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸・(-)-1-フェニルエチルアミン塩の製造 (±)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸 1.03g
(4.45mmol)をトルエン5.06ml中に縣濁し、ここに(-)-1-
フェニルエチルアミン(PEA) 0.42g(3.47mmol)を加え、
撹拌しながら82℃まで加熱溶解した。溶解後、冷却を開
始し、76℃になったところで、あらかじめ調製しておい
た(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(-)-
1-フェニルエチルアミン塩 1mgを種晶として加え、晶析
を確認した後、撹拌しながら20℃まで放冷した。20℃に
達したらこの温度で30分間保持し、析出した結晶を濾別
して、トルエンで洗浄した後乾燥して、標題化合物の白
色結晶 0.63gを得た(収率；40.1%)。塩中の(-)-4-シア
ノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸の光学純度は、87.2
%ee (HPLC)であった。
【００４２】実施例５ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸・(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミ
ン塩の製造(1)
【００４３】
【化１０】
【００４４】(±)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキ
サン酸 0.97g(4.19mmol)をトルエン19.1ml中に縣濁し、
ここに(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン(TEA) 0.
51g(3.77mmol)を加え、撹拌しながら87℃まで加熱溶解
した。溶解後、冷却を開始し、85℃になったところで、
あらかじめ調製しておいた(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フ
ェニルヘキサン酸・(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルア
ミン塩 1mgを種晶として加え、晶析を確認した後、撹拌
しながら20℃まで放冷した。20℃に達したらこの温度で
30分間保持し、析出した結晶を濾別して、トルエンで洗
浄した後乾燥して、標題化合物の白色結晶 0.73gを得た
(収率；47.4%)。塩中の(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸の光学純度は、97.4%ee (HPLC)であっ
た。 融点； 162-166℃1 H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； d(ppm) 0.66(d,J=6.8Hz,3
H)、1.12(d,J=6.8Hz,3H)、1.28(d,J=6.6Hz,3H)、1.55-1.65
(m,1H)、1.92-2.02(m,1H)、2.12-2.22(m,1H)、2.22-2.35
(m,2H)、2.27(s,3H)、4.04(q,J=6.6Hz,1H)、7.12(brd,J=8.
0Hz,2H)、7.26(brd,J=8.0Hz,2H)、7.31-7.37(m,1H)、7.38-
7.46(m,4H). ESI-MS； 230(MH-). [α]20 D = -23.1°(c=1,EtOH)
【００４５】実施例６ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸・(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミ
ン塩の製造(2) (±)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸 14.1g
(61.0mmol)をトルエン131ml中に縣濁し、ここに(-)-1-
(4-メチルフェニル)エチルアミン(TEA) 7.41g(54.8mmo
l)を加え、撹拌しながら86℃まで加熱溶解した。溶解
後、冷却を開始し、79℃になったところで、あらかじめ
調製しておいた(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキ
サン酸・(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン塩を種
晶として加え、晶析を確認した後、撹拌しながら20℃ま
で放冷した。20℃に達したらこの温度で一晩保持し、析
出した結晶を濾別して、トルエンで洗浄した後乾燥し
て、標題化合物の白色結晶 8.79gを得た(収率；39.3
%)。塩中の(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン
酸の光学純度は、98.7%ee (HPLC)であった。
【００４６】実施例７ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸・シクロヘキシルアミンアミン塩の製造
【００４７】
【化１１】
【００４８】(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサ
ン酸・(-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン塩 8.65g
(23.6mmol)を水中に縣濁し、撹拌下、濃塩酸 3.01g(28.
9mmol)を加えた。水相からトルエンで2回抽出し、トル
エン相を水で洗浄した。ここにシクロヘキシルアミン(C
HA) 2.36g(23.8mmol)を加え、83℃まで加熱溶解した。
溶解後、冷却を開始し、79℃になったところで、あらか
じめ調製しておいた(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニル
ヘキサン酸を種晶として加え、晶析を確認した後、撹拌
しながら20℃まで放冷した。20℃に達したらこの温度で
一晩保持し、析出した結晶を濾別して、トルエンで洗浄
した後乾燥して、標題化合物の白色結晶7.54gを得た(収
率；96.7%)。塩中の(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニル
ヘキサン酸の光学純度は、98.7%ee (HPLC)であった。
【００４９】1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)； δ(ppm) 0.64
(3H,d,J=6.8Hz)、0.98-1.25(5H,m)、1.10(3H,d,J=6.6Hz)、
1.40-1.56(2H,m)、1.61-1.68(2H,m)、1.75-1.88(3H,m)、2.
05-2.14(1H,m)、2.18-2.28(2H,m)、2.68-2.75(1H,m)、7.28
-7.42(5H,m). FAB-MS； 232:(M+H)+, 100(M+H)+
【００５０】実施例８ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸の合成
【００５１】
【化１２】
【００５２】(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサ
ン酸・(-)-1-フェニルエチルアミン塩｛[α]25 D = -17.0
°(c=1.1, MeOH)｝ 386g(1.04mol)を1N-HClに溶解し、
酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムに
て乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、カルボン酸遊離体 2
35g｛[α]28 D = -37.4°(c=1.0, CHCl3)｝を得た。
【００５３】実施例９ (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェ
ニルヘキサン酸の合成 実施例７で得た(-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキ
サン酸・シクロヘキシルアミンアミン塩 1.44g(4.36mmo
l)を水中に縣濁し、撹拌下、35%塩酸 0.54g(5.23mmol)
を加えた。水層をトルエンで２回抽出し、溶媒を減圧濃
縮して、無色透明オイル状の標題化合物 1.01g(4.36mmo
l)を得た。(収率；100%, 光学純度；98.7%ee)
【図面の簡単な説明】
【図１】 (±)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサ
ン酸を、光学活性カラムを用いてHPLC分析した結果(HPL
Cチャート)である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 長戸 哲 千葉県松戸市松戸 2037−１−201 (72)発明者 飯村 洋一 茨城県つくば市二の宮 ４−５−87 (72)発明者 内藤 俊彦 茨城県つくば市小白硲 616−54 (72)発明者 湯澤 睦 茨城県北茨城市磯原町磯原 1180−１ (72)発明者 鈴木 照幸 茨城県北茨城市磯原町磯原 1180−１ (72)発明者 酒井 健一 茨城県北茨城市磯原町磯原 1180−１ Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB84 AC83 AD15 AD16 AD30 BB11 BB12 BB14 BB15 BB16 BB17 BB21 BB25 BB31

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式で表される(±)-カルボン酸
    誘導体(II) 【化１】 （式中R1は同一または相異なって、水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、シ
    アノ基、ニトロ基、アミノ基または低級アシル基を意味
    する。R2は低級アルキル基または低級シクロアルキル基
    を意味する。nは0または1〜5の整数を意味する。mは0ま
    たは1〜6の整数を意味する。）を、下記一般式で表され
    るアミン(III)の光学活性体 【化２】 （式中R3は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基ま
    たは低級アシル基を意味する。また２つの隣接するR3同
    士で、-CH=CH-CH=CH-結合または=CH-CH=CH-CH=結合を形
    成してもよい。nは0または1〜5の整数を意味する。）か
    ら選ばれた１種を用いて光学分割することを特徴とす
    る、下記一般式で表される光学活性カルボン酸誘導体
    (I)の製造法。 【化３】 （式中R1、R2、nおよびmは前記と同様の意味を有す
    る。）
  2. 【請求項２】 アミン(III)が下記から選ばれた１種で
    ある、請求項１記載の光学活性カルボン酸誘導体(I)の
    製造法。 (1) 1-フェニルエチルアミン (2) 1-(4-メチルフェニル)エチルアミン (3) 1-(4-エチルフェニル)エチルアミン (4) 1-(4-プロピルフェニル)エチルアミン (5) 1-(4-イソプロピルフェニル)エチルアミン (6) 1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (7) 1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン (8) 1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (9) 1-(4-フルオロフェニル)エチルアミン (10) 1-(4-ヒドロキシフェニル)エチルアミン (11) 1-(4-シアノフェニル)エチルアミン (12) 1-(4-ニトロフェニル)エチルアミン (13) 1-(4-アセチルフェニル)エチルアミン (14) 1-(1-ナフチル)エチルアミン (15) 1-(2-ナフチル)エチルアミン
  3. 【請求項３】 アミン(III)が下記から選ばれた１種で
    ある、請求項１または２記載の光学活性カルボン酸誘導
    体(I)の製造法。 (1) (-)-1-フェニルエチルアミン (2) (+)-1-フェニルエチルアミン (3) (-)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン (4) (+)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミン (5) (-)-1-(4-イソプロピルフェニル)エチルアミン (6) (+)-1-(4-イソプロピルフェニル)エチルアミン (7) (-)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (8) (+)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミン (9) (-)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン (10) (+)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン (11) (-)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (12) (+)-1-(4-クロロフェニル)エチルアミン (13) (-)-1-(1-ナフチル)エチルアミン (14) (+)-1-(1-ナフチル)エチルアミン (15) (-)-1-(2-ナフチル)エチルアミン (16) (+)-1-(2-ナフチル)エチルアミン
  4. 【請求項４】 (±)-カルボン酸誘導体(II)が(±)-4-シ
    アノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸であり、光学活性
    アミン(III)が(-)-1-フェニルエチルアミン、(+)-1-フ
    ェニルエチルアミン、(-)-1-(4-メチルフェニル)エチル
    アミンまたは(+)-1-(4-メチルフェニル)エチルアミンで
    ある、請求項１ないし３記載の光学活性カルボン酸誘導
    体(I)の製造法。
  5. 【請求項５】 水、メタノール、エタノール、イソプロ
    ピルアルコール、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キ
    シレン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、1,2-
    ジクロロエタン、t-ブチルメチルエーテル、i-ブチルメ
    チルケトン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、テトラヒド
    ロフランまたはアセトニトリルから選ばれた１種以上の
    溶媒中で光学分割することを特徴とする、請求項１ない
    し４記載の光学活性カルボン酸誘導体(I)の製造法。
  6. 【請求項６】 下記一般式で表されるジアステレオマー
    塩(IV)。 【化４】 （式中Ｒ1、Ｒ2、nおよびmは前記と同様の意味を有す
    る。Ｂは光学活性アミン(III)を意味する。）
  7. 【請求項７】 下記化合物から選ばれた１種である、請
    求項６記載のジアステレオマー塩(IV)。 (1) (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(-)
    -1-フェニルエチルアミン塩 (2) (+)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(+)
    -1-フェニルエチルアミン塩 (3) (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(-)
    -1-(4-メチルフェニル)エチルアミン塩 (4) (+)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・(+)
    -1-(4-メチルフェニル)エチルアミン塩
  8. 【請求項８】 下記一般式で表されるシクロヘキシルア
    ミン塩(V)。 【化５】 （式中Ｒ1、Ｒ2、nおよびmは前記と同様の意味を有す
    る。）
  9. 【請求項９】 下記化合物から選ばれた１種であるシク
    ロヘキシルアミン塩(V)。 (1) (-)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・シ
    クロヘキシルアミン塩 (2) (+)-4-シアノ-5-メチル-4-フェニルヘキサン酸・シ
    クロヘキシルアミン塩
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