KR100752282B1 - 효소를 이용한(r)-또는 (s)-폼의 2-클로로스틸렌옥사이드의 제조방법 - Google Patents

효소를 이용한(r)-또는 (s)-폼의 2-클로로스틸렌옥사이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소를 이용하여 효소를 이용하여 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드의 제조하는 신규한 방법에 관한 것으로 좀 더 상세하게는 값싸게 구입이 가능한 2-클로로벤즈알데하이드를 출발물질로 하여 2-클로로만델로나이트릴을 만들고 산성 조건 하에서 2-클로로만델산 에스테르를 제조한 후 상기 2-클로로만델산 에스테르를 온도가 일정하게 유지되는 유기 용매상에서 입체 특이성을 갖는 효소를 이용하여 (R)-2-클로로만델산 에스테르와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르로 광학분활(Optical resolution)한 후 재결정, 분자증류 또는 액상크로마토그라피로 각각의 형을 분리 정제 후 각각을 환원반응시켜 광학활성 1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올을 합성한 후 1차 알코올기만 술포닐크로라이드를 이용하여 선택적으로 토실화 또는 메실화시키고 염기 조건 하에서 본 발명의 목적물인 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드는 광학 순도가 높을 뿐만 아니라 제조공정에 필요한 원료들이 매우 값이 싸서 제조단가가 낮아 매우 경제적이다.
광학이성질체, 광학분활, 광학활성 2-클로로스틸렌 옥사이드, 효소, 2-클로로만델산 에스테르, 1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올

Description

효소를 이용한(R)-또는 (S)-폼의 2-클로로스틸렌 옥사이드의 제조방법 {Process for (R) or (S)-2-chlorostyrene oxide by using enzyme}
본 발명은 종래의 값비싼 금속촉매를 이용하는 방법이 아닌 효소 촉매를 이용하는 방법으로 값싼 출발물질을 이용하여 경제적이고 신규한 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드를 선택적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 효소를 이용하여 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드의 제조하는 방법에 관한 것으로 좀 더 상세하게는 값싸게 구입이 가능한 2-클로로벤즈 알데하이드를 출발물질로 하여 2-클로로만델산 에스테르 라세미체를 제조한 후 유기용매에서 입체 특이성을 갖는 효소를 이용하여 (R)-2-클로로만델산에스테르 와 (S)-2-클로로만델산 다이에스테르로 광학분활(Optical resolution)하는 방법과 상기 효소를 이용한 광학분할에 의하여 (R)-2-클로로만델산에스테르 와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르로부터 (R)-2-클로로스틸렌 옥사이드와 (S)-2-클로로스틸렌 옥사 이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112003519501536-pat00001
광학활성 스틸렌 옥사이드는 비만치료제, 당뇨병치료제, 항부정맥약, 항종양제, 항궤양치료제등 다양한 분야의 신약에 적용되는 매우 중요한 의약 중간체로 그 중요성 및 시장성이 점점 증대되는 미래 성장 유망 키랄 빌딩블럭(Chiral Building Block)이다. 특히 광학활성 2-클로로스틸렌 옥사이드는 중추신경계 신약에 대한 잠재수요가 매우 큰 것으로 보고되고 있다.
기존 제조 공정은 금속촉매를 이용하는 방법과 효소를 이용하는 방법으로 대별되는 데 먼저 금속촉매를 이용하는 방법에 대해 알아보면 금속 촉매는 가격이 비싸기 때문에 제조공정에 들어가는 비용이 매우 고가이며 반응공정을 제어하기 힘든 단점이 있다. 특히 메탈 촉매 방법으로 만들 때 출발물질로 사용될 수 있는 할로겐족 치환 스틸렌은 제조 시 중합에 의한 부반응이 쉽게 일어나 제조공정이 길고 복잡해서 매우 고가이며 생산자가 제한이 되어 원료수급이 어려운 큰 문제점을 안고 있다.
또한 메탈촉매를 사용하는 방법은 크게 두 가지로 나눌 수 있는데 샤프리스 (Sharpless) 촉매를 통한 광학활성 엑포시데이션 반응과 제이콥슨(Jacobson) 촉매를 이용한 반응속도 분활(Kinetic resolution)반응 통해 제조할 수 있는 것으로 알려져 있다. 먼저 샤프리스 촉매를 통한 광학활성 엑포시화 반응은 출발물질인 2-클 로로스틸렌은 앞서 언급한 바와 같이 가격이 매우 비쌀 뿐만 아니라 촉매인 오스미늄테트라옥사이드 또한 고가이고 그때 사용되는 리간드 또한 매우 고가여서 대량 생산에서의 경제성 측면이 매우 불리하며 촉매반응 조건이 매우 조절하기 힘든 것으로 알려져 있다. 제이콥슨 촉매를 이용한 반응속도 분활(Kinetic resolution)반응은 촉매가 샤프리스 촉매 보다는 저가이나 역시 고가이며 반응속도가 늦은 것으로 알려져 있다. 이 같은 기존 촉매의 단점을 보완하기 위한 연구들이 J. Am. Chem, Soc., Vol 122 (34), 8317(2000), Org. Lett., 3 (12), 1929(2001), J Chem. Soc, Chem. Commun. Vol. 19, 2007(1995), Tetrahedron: Asymmetry Vol. 7 (3), 671(1996), Tetrahedron: Asymmetry Vol. 7 (8), 2293(1996) 등에서 있어 왔으나, 낮은 수율, 낮은 선택도 또는 낮은 경제성 등으로 역시 만족한 결과를 얻지 못하였다.
효소를 이용한 광학활성 스틸렌 옥사이드의 제조 방법은 라세믹 스틸렌옥사이드를 가수분해 시키는 방법과 스틸렌을 직접 에폭시화하는 방법이 있는데 가수 분해하는 방법으로 J. Org., Chem., Vol. 58, 5533(1993)과 Bioorg. Med. Chem , Vol. 2, 609(1994)에 제시된 방법은 치환체에 따른 광학순도의 변화가 심하며 기질 농도가 낮아 상업적 경제성을 가질 수 없었으며, 스틸렌을 직접 에폭시화하는 방법하는 방법으로 J. Am. Chem. Soc., Vol. 125, 8209(2003), 국제공개특허공보 2001/36654호, J. Biological Chemistry Vol. 275, 3025(2000), Tetrahedron Lett., Vol. 41, 9157(2000) 과 Adv. Synth. Catal., Vol. 343, 7327(2001)에 공지되어 있으나, 상기의 문헌에서 개시하고 있는 방법들은 역시 치환체에 따른 광학순 도가 차이가 많이 나며 기질 농도가 낮아 산업적 측면의 활용 가능성이 낮은 기술일 뿐 만 아니라 출발물질인 할로겐 등이 치환된 스티렌 유도체들의 가격이 상당히 비싸 경제적인 방법이 되지 못하는 단점이 있다.
효소반응에 의한 광학활성 스틸렌 옥사이드 유럽공개특허공보 제792936호에는 2-할로-1-페닐-에탄올 유도체를 효소촉매 존재 하에 광학분할하는 방법이 공지되어 있으나, 상기의 방법 역시 출발물질이 고가인 스틸렌 유도체를 사용하고 있고, 효소의 농도가 높고, 반응시간 역시 22 - 72시간으로 상용화하기에는 제한이 따르는 방법이다.
(R)-2-할로-1페닐-에탄올이 얻어지는 것 이외에 (S)-2-할로-1페닐-에탄올의 히드록시기에 에스테르가 생성되어 상기 에스테르화된 (S)-2-할로-1페닐-에탄올을 (S)-2-할로스틸렌 옥사이드를 제조하기 위해서는 다시 히드록시기로 전환해야하는 단점이 있다.
한편, J. Chem Soc., Perkin Trans I, 2253(1992)에서는 만델산 에스테르를 효소를 이용하여 광학분활하는 방법이 개시되었으나 슈도모나스계열의 리파제는 반응시간이 9일에서 15일이나 걸리는 산업적으로 응용되기 힘들고, 또한 2-클로로만델산에스테르의 광학분활에 대해서는 언급되어 있지 않았다. 또한 Acta Chem Scand, Vol. 47, 823(1993)에 리파제에 의해 만델산 에스테르 광학분활이 시도되었지만 낮은 광학활성이 문제점으로 제시 되었다.
앞에서 기재한 바와 같이 라세믹 화합물을 광학분할 또는 제조하기 위해 금속촉매 및 효소를 이용한 많은 예가 보고 되고 있지만 값싼 출발물질로부터 대량으 로 상업적으로 유리하고, 광학순도가 높은 스틸렌 옥사이드를 제조하는 효율적인 방법이 개발되지 않고 있다.
따라서, 본 발명은 광학활성 스틸렌 옥사이드 유도체를 제조함에 있어서 출발물질의 가격이 저렴하고, 대량생산에 적절한 반응조건과 목적물질인 스틸렌 옥사이드 유도체의 광학순도가 높은 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 광범위한 연구를 수행한 결과, 반응식 1에서 보는 바와 같이 2-클로로만델산 에스테르를 효소반응시켜 (R)-2-클로로만델산 에스테르와 (S)-2-클로로만델릭 디에스테르로 광학분활(Optical resolution)하는 반응단계를 거치는 방법을 개발하였으며, 상기 광학분활방법을 이용하여 2-클로로벤즈알데하이드를 출발물질로 하여 2-클로로만델산 에스테르를 제조한 후 상기 2-클로로만델산 에스테르를 효소반응시켜 (R)-2-클로로만델산 에스테르와 (S)-2-클로로만델릭 디에스테르로 광학분활(Optical resolution)한 후 이로부터 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드를 높은 광할순도로 제조하는 방법을 개발하기에 이르렀다.
[반응식 1]
Figure 112003519501536-pat00002
광학활성 스틸렌 옥사이드 유도체의 제조방법을 개시하고 있는 선행발명들 어디에도 2-클로로벤즈 알데하이드를 출발물질로 하여 제조된 2-클로로만델산 에스테르를 효소반응시켜 (R)-2-클로로만델산 에스테르와 (S)-2-클로로만델릭 디에스테르로 광학분활(Optical resolution)하는 반응단계를 거치는 방법을 포함하는 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드를 제조하는 방법은 보고된 바가 없다.
본 발명에 따른 (R)-또는 (S)-2-클로로스틸렌 옥사이드의 제조 방법은
1) 2-클로로벤즈알데하이드(1)를 시안화 나트륨(NaCN)와 당량반응을 시켜 클로로만델로나이트릴(2)을 제조하는 단계;
2) 2-클로로만델로나이트릴(2)을 알코올과 염산 수용액 하에서 반응시켜 화학식 3의 2-클로로만델산 에스테르(3) 화합물을 제조하는 단계;
[반응식 2]
Figure 112003519501536-pat00003
3) 상기 2-클로로만델산 에스테르(3) 화합물을 온도가 일정하게 유지되는 유기용매에서 입체 특이성을 갖는 효소를 이용하여 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)로 광학분활(Optical resolution)하는 단계;
[반응식 3]
Figure 112003519501536-pat00004
4) 상기 분리된 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)를 소디움보로하이드라이드를 이용하여 환원반응을 통해 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올(6)을 제조하는 단계와 분리된 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)를 소디움보로하이드라이드를 이용하여 환원반응을 하면 S-형 1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올(7)을 제조하는 단계;
[반응식 4]
Figure 112003519501536-pat00005
5) (R)-1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올(6) 또는 (S)-1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올(7)의 1차 알코올기만 선택적으로 토실화 또는 메실화하는 단계;
[반응식 5]
Figure 112003519501536-pat00006
6) 토실화 또는 메실화 된 화합물 (8) 또는 (9)를 무기염 조건하에서 에폭시화하여 (R)-2-클로로스틸렌옥사이드(10) 또는 (S)-2-클로로스틸렌옥사이드(11)를 제조하는 단계를 포함한다.
상기 R1은 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소수 1 내지 18의 알킬기 또는 알케닐기, 벤질기, 탄소수 3내지 6의 싸이클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬기 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로 아릴 알킬기로 이루어진 군으로 선택되며, R2는 치환되거나 또는 치환되지 않은 탄소수 1 내지 18의 알킬기 또는 알케닐기, 벤질, 플로로치환된 알킬기로 이루어진 군으로 선택되며, R3는 탄소수 1내지 8의 알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 알킬기 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 알킬기로 이루어진 군으로 선택된다.
좀 더 상세하게는 R1의 치환기를 도입하기 위해 사용할 수 있는 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질알코올. 펜탄올, 헥산올, 싸이클로헥산올, 아이소프로필알코올, 이이소부틸알코올, 네오펜틸알코을 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 벤질알코올을 사용할 수 있다. R2 치환기를 도입하기 위해 사용할 수 있는 비닐에스테르류는 비닐 2-에틸헥사노에이트, 비닐 스테아레이트, 비닐프로피오네이트, 비닐 3-(2-에틸헥시옥시)프로피오네이트, 비닐 테카노에이트, 비닐라우레이트, 비닐 발러네이트, 비닐 헥사노에이트, 비닐 옥타노에이트, 비닐피발레이트, 비닐부티레이트, 비닐 퍼푸루오로노나네이트, 비닐 퍼푸루오로옥타노에이트, 비닐네오데카네이트, 비닐아이소노나노에이트, 비닐 비닐아이소부티레이트, 비닐네오노나네이트, 비닐페닐 아세테이트 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 비닐 2-에틸헥사노에이트, 비닐프로피오네이트, 비닐 헥사노에 이트, 비닐 비닐아이소부티레이트, 비닐아세테이트, 비닐페닐 아세테이트를 사용한다. R3 치환기를 도입하기 위해 사용할 수 있는 클로로술포닐크로라이드류는 메실술포닐크로라이드, 아이소프로필술포닐크로라이드, 에틸렌 술포닐크로라이드, 벤젠술포닐크로라이드, 파라톨루엔술포닐크로라이드등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 메실술포닐크로라이드, 파라톨루엔술포닐크로라이드를 사용할 수 있다.
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
2-클로로벤즈알데하이드(1)를 시안화 나트륨과 당량반응을 시켜 2-클로로만델로나이트릴(2)을 제조하는 단계에 있어 시안화 나트륨 외에 포타시움시아나이드를 사용해도 되며 2-클로로벤즈알데하이드(1) 대비 1.0 ∼ 2.0 당량을 사용하며 반응용매는 메틸렌크로라이드, 클로로포름, 1,2-다이클로에탄을 기질대비 중량비로 2 ∼ 10배 사용하며 물은 용매대비 0.5 ∼ 2 배 사용한다. 반응온도는 0 ∼ 30℃에서 반응을 진행한다. 바람직하게는 금속시아나이드를 2-클로로벤즈알데하이드(1) 대비 1.3 ∼ 1.5 당량을 사용하며 반응용매는 메틸렌크로라이드, 클로로포름, 1,2-다이클로에탄을 기질대비 중량비로 3 ∼ 5배 사용하며 물은 용매대비 0.6 ∼ 1.0배 사용하고, 반응온도는 5 ∼ 15℃에서 반응을 진행한다. 2-클로로벤즈히드록시 시안(2) 화합물을 알코올과 염산용액하에서 반응시켜 2-클로로만델산 에스테르(3) 화합물을 제조하는 단계에 있어 사용하는 알코올은 메틸알코올, 에틸알코올, 프로필알코올, 부틸알코올, 벤질알콜을 사용할 수 있으며 사용양은 중량비로 2 ∼ 10배, 염산용액은 10 ∼ 35 %농도 범위 내에서 기질 대비 충량비로 1∼ 5배 사용한다. 반응온도는 용매를 환류시켜 반응이 충분히 진행되도록 한다.
상기 2-클로로만델산 에스테르(3) 화합물을 온도가 일정하게 유지되는 유기용매에서 비닐 에스테르와 입체 특이성을 갖는 효소를 이용하여 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)로 광학분활(Optical resolution)하는 단계에서 비닐에스테르로 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 비닐 헥사노에이트, 비닐 옥타노에이트, 비닐 2-에틸헥사노에이트, 비닐 스테아레이트, 비닐 3-(2-에틸헥시옥시)프로피오네이트, 비닐 데카노에이트, 비닐라우레이트, 비닐 발러네이트, 비닐피발레이트, 비닐 퍼푸루오로노나네이트, 비닐 퍼푸루오로옥타노에이트, 비틸네오데카네이트, 비닐아이소노나노에이트, 비닐 비닐아이소부티레이트, 비닐네오노나네이트, 비닐 페닐아세테이트 등을 사용할 수 있다. 사용하는 효소로는 미생물 또는 동물 유래의 리파아제(Lipase), 프로테아제(Protease), 또는 에스테라아제(Esterase) 등을 사용할 수 있다. 사용하는 유기 용매로는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 헥산, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 싸이클로헥산, 디에틸 에테르 또는 톨루엔 등을 단독으로 혹은 섞어서 사용할 수 있다.
상기 효소 분말의 사용량은 라세믹 2-클로로만델산 에스테르 100중량부에 대하여 0.1 - 10중량부이며, 0.1 내지 10 중량부가 바람직하며, 반응액의 온도는 0 - 80℃이면 가능하나, 30 - 50℃가 바람직하다.
(R)-2-클로로만델산 에스테르와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르로 광학분활 (Optical resolution)한 후 재결정, 분자증류 또는 액상크로마토그라피로 각각의 광학이성질체를 분리 정제한다.
분리된 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)를 소디움보로하이드라이드를 이용하여 환원반응을 통해 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올(6)을 제조하는 단계는 반응용매로 메틸알코올, 에틸알코올, 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있으며 소디움보로하이드라이드는 기질대비 몰비로 0.2 ∼ 2배 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0 ∼ 60℃가 바람직하다.
상기 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄-1,2-디올(6)의 1차 알코올기만 선택적으로 토실화 또는 메실화하여 화학식 (8)의 화합물을 제조하는 단계는 다양한 술포닐 클로라이드를 사용할 수 있는데 메실술포닐크로라이드, 아이소프로필술포닐크로라이드, 에틸렌 술포닐크로라이드, 벤젠술포닐크로라이드, 파라톨루엔술포닐크로라이드 등을 사용할 수 있으며 바람직하게는 메실술포닐크로라이드, 파라톨루엔술포닐크로라이드를 사용할 수 있다. 사용량는 기질 대비 몰비로 1.0 ∼ 1.5배 사용하며 용매는 메틸렌크로라이드, 클로로포름을 사용할 수 있으면 사용량은 기질대비 중량비로 5 ∼ 10배 사용한다. 염기로는 트리에틸아민, 피리딘을 사용할 수 있으며 사용량은 기질 대비 몰비로 1 ∼ 10 배 사용할 수 있다. 피리딘을 용매 겸 염기로 단독 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 ∼ 10 ℃ 사이에서 반응시킨다.
상기 술포닐 화합물(8)을 염기성 조건 하에서 에폭시화하여 (R)-2-클로로스틸렌옥사이드(10)를 제조하는 조건은 용매로 메틸알코올, 에틸알코올, 메틸렌크로라이드를 사용할 수 있으며 베이스로는 소디움카보네이트, 소디움바이카보네이트, 소디움하이드록사이드, 소디움메톡사이드, 포타시움카보네이드를 사용할 수 있으며 사용량은 몰비 기준 2 ∼ 10 배 사용할 수 있다. 반응온도는 0 ∼ 50℃이며, 10 ∼ 30℃가 바람직하다
이하 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 살펴보지만, 이에 본 발명의 범주가 한정된 것은 아니다.
[실시예 1]
2-클로로만델로나이트릴(2)의 제조
둥근바닥 삼구 플라스크(2L)에 소디움 시아나이드(68g, 1.39mole)와 증류수 (200ml), 메틸렌 클로라이드(200ml)를 넣고 빠른 속도로 교반하여 준다. 온도를 0℃ ∼ 10℃사이로 낮춘 후, 2-클로로벤즈알데하이드(140g, 1.0mole)와 메틸렌 클로라이드(350ml) 혼합액을 온도 유지하며 적가하였다. 온도를 실온으로 올려주고 10시간을 교반하였다. 출발물질이 모두 반응 한 후 소디움 하이포클로라이드를 넣어 잔존하는 소디움 시아나이드를 제거한 후 물층과 유기층을 분리하였다. 분리한 물층에 있는 2-클로로만델로나이트릴은 메틸렌클로라이드를 이용하여 모두 추출하여 준 후 처음 유기층과 섞었다. 유기층을 소량의 물로 세척하여 준 후 무수 마그네슘 황산염을 이용하여 건조 한 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 주 생성물 2-클로로만델로나이트릴(2) 167g을 제조하였다.
[실시예 2]
2-클로로만델산 메틸 에스테르(3)의 제조
둥근바닥 삼구 플라스크(3L)에 상기 실시예 1에서 제조된 2-클로로만델로나이트릴(2) 330g, 35% 염산용액 660ml, 메탄을 2L를 넣고 교반하였다. 온도를 65℃까지 올려 환류시켜주며 10시간을 교반하였다. 출발물질이 모두 반응 한 후 온도를 실온까지 내리고, 물 2L를 적가하여 준 후 중탄산나트륨 350g을 천천히 적가하여 중화하였다. 중화 확인 후 감압 증류하여 메탄올을 제거한 후 에틸 아세테이트 3L를 이용하여 2-클로로만델산 메틸 에스테르(3)를 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후 무수 마그네슘 황산염을 이용하여 건조 한 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 조생성물 2-클로로만델산 메틸 에스테르(3) 261.72g를 제조하였다. 이를 진공펌프를 이용하여 감압증류하여 순수한 2-클로로만델산 메틸 에스테르(3) 180g을 제조하였다.
[실시예 3]
트랜스에스테르피케이션(Transesterification) 반응에 대한 광학 특이성 갖는 효소 선별
2-클로로만델산 메틸 에스테르(3)를 기질로 하여 반응 특이성 갖는 효소를 선별하였다.
1,4-디옥산(dioxane) 400ul에 5%의 2-클로로만델산 메틸 에스테르(3) 및 20%의 비닐프로피온산 에스테르(vinyl propionate) 및 1%의 효소들을 각각 첨가하여 반응용액을 만든후 30℃에서 4시간 반응시켰다. 반응 종료 후 반응액 30ul를 취해 에탄올 300ul에 희석후 여과한 뒤에 키랄 HPLC로 결과를 분석하였다. 키랄 컬럼은 다이셀(Daicell) OD 칼럼을 사용하였으며, 용매로는 헥산:이소프로판올(90:10) 혼합액을 이용하여 0.5ml/min의 유속으로 흘리면서 254nm에서 흡광도를 측정하였다.
결과는 하기 표 1에 나타내었으며, 효소종류에 따라서 광학순도가 다름을 확 인하였다.
Figure 112003519501536-pat00007
[실시예 4]
사용효소로 고정화 Candida antarctica lipase A를 정하여 사용하였으며, 20%의 비닐아세테이트( vinyl acetate)를 사용한 것을 제외 하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실험한 결과 82ee%의 광학순도를 갖는 (R)-2-클로로만델산 메틸 에스테르(4)를 제조하였다.
[실시예 5]
-반응용매 선별
사용효소로 고정화 Candida antarctica lipase A 를 정하여 사용하였으며, 반응용매를 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실험하였고, 그 결과는 하기 표 2와 같다.
Figure 112003519501536-pat00008
본 실험으로부터 친수성 유기용매보다는 소수성 유기용매 사용하는 것이 동시간 반응시 광학순도가 우수함을 알 수 있었다.
[실시예 6]
톨루엔 400ul씩 5%의 2-클로로만델산 메틸 에스테르 및 20%의 비닐프로피온산에스테르( vinyl propionate) 및 1%의 효소들을 각각 첨가하여 반응용액을 만든 후 30C에서 4시간 반응시켰다. 반응 종료 후 실시예 1의 조건으로 분석한 결과, 95ee%의 광학순도를 갖는 (R)-2-클로로만델산 메틸 에스테르를 제조하였다.
[실시예 7]
2-클로로만델산 에틸 에스테르를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4와 동일한 방법으로 실험한 결과, 94ee%의 광학순도를 갖는 (R)-2-클로로만델산 에틸 에스테르를 제조하였다.
[실시예 8]
톨루엔 200ml에 20 중량% 2-클로로만델산 메틸 에스테르, 40 중량%의 비닐프 로피온산 에스테르, 0.2 중량% 고정화 Candida antarctica lipase A를 넣고 온도를 30℃로 유지시키면서 5시간 반응시켜 99ee% (R)-2-클로로만델산 메틸 에스테르를 제조후 반응액을 여과시켜 효소를 회수하고, 여과액을 감압증류하여 반응산물 48g 회수하였다. 이를 모두 에틸아세테이트에 녹여 실리카 칼럼크로마토그래피로 정제한 결과 99ee% (R)-2-클로로만델산 메틸 에스테르 12g을 회수하였다.
[실시예 9]
(R)-1-(2-클로로페닐)-에탄-1,2-디올(6)의 제조
둥근바닥 삼구 플라스크(500ml)에 상기 제조예 3에서의 (R)-2-클로로만델산 메틸 에스테르(4) 26.17g, 에틸알코올 200ml 를 넣고 교반하였다. 온도를 -10℃까지 내려 준 후 소디움 보로 하이드라이드4.92g 을 0℃ 이하 유지하며 천천히 적가하였다. 적가가 끝난 후 온도를 서서히 실온까지 올렸다. 출발물질이 모두 반응 한 후 물 150ml을 적가하여 주고, 35% 염산 9ml을 천천히 적가하여 pH 3∼4를 유지하였다. 이 혼합액에 에틸아세테이트 400ml를 이용, 추출하여 준 후 중탄산나트륨 포화용액과 소금물로 세척하여 주고, 무수 마그네슘황산염으로 건조하여 준 후 감압 증류하여 주 생성물 (R)-1-(2-클로로페닐)-에탄-1,2-디올(6) 20.6g을 얻었다.
[실시예 10]
(R)-2-토실 1-(2-클로로페닐)-에탄올 (8)의 제조
둥근바닥 삼구 플라스크 500ml에 상기 실시예 9 에서 제조된 (R)-1-(2-클로로페닐)-에탄-1,2-디올(6) 20.6g 을 피리딘 380ml에 녹인 후, 0℃까지 온도를 낮춘다. 온도를 유지하며, p,-톨루엔설포닐클로라이드 22.9g을 천천히 적가하여 준다. 적가가 끝난 후 서서히 실온으로 올려주고, 5시간 교만하여 준다. 출발물질이 모두 반응 한후 물 270ml을 주가하여 준 후, 35% 염산을 천천히 적가하여 피리딘을 염화시킨다. 이 혼합액을 메틸렌클로라이드를 이용하여 (R)-2-토실 1-(2-클로로페닐)-에탄올(8)을 추출하고, 유기층을 중탄산나트륨 포화용액과 소금물로 세척후 무수 마그네슘황산염으로 건조하여 준 후 유기용매를 감압증류하여 (R)-2-토실 1-(2-클로로페닐)-에탄올(8) 38g을 제조하였다.
[실시예 11]
(R)-2-클로로스틸렌 옥사이드 (10)의 제조
둥근바닥 삼구 플라스크 200ml에 상기 실시예 11에서 제조한 (R)-2-토실 1-(2-클로로페닐)-에탄올(8) 38g과 메탄올 100ml을 넣고 잘 섞어 녹였다. 소듐 카보네이트 8.9g 을 넣고, 25℃에서 12시간 반응시켰다. 출발물질이 모두 반응 한 후 반응액을 여과하여 무기염을 제거 후 여과액을 감압증류하여 메탄올을 제거하고, 물을 가한뒤, 메틸렌클로라이드로 2회 추출하여 (R)-2-클로로스틸렌옥사이드(10)를 추출하였다. 무수마그네슘황산염으로 건조하고 감압증류하여 조생성물 (R)-2-클로로스틸렌 옥사이드(10) 15.8g을 회수하였다. 이를 실리카 컬럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 (R)-2-클로로스틸렌 옥사이드 12.1g을 제조하였다.
본 발명에 의해 제조된 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌옥사이드는 광학순도가 높을 뿐 아니라, 출발물질이 저렴하고 수율이 높아 경제적일 뿐만 아니라 대량생산에 적절한 제조공정으로서, 다양한 분야의 광학학활성 물질을 함유하는 신약에 적 용되는 매우 중요한 의약 중간체를 제조할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기의 단계로 이루어진 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4) 또는 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)의 제조방법.
    i) 2-클로로만델산 에스테르 라세미체(3)를 용매 내에서 미생물 또는 동물 유래의 리파아제(Lipase), 프로테아제(Protease), 또는 에스테라아제(Esterase)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 효소와 비닐에스테르조건 하에서 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르 (5)로 광학분할 하는 단계;
    ii) (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)를 분리하는 단계.
    Figure 112007041723525-pat00009
    (상기 R1, R2는 상이하거나 동일할 수 있으며, 탄소수 1 내지 3의 알킬기이다.)
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 상기 효소 분말의 사용량은 라세믹 2-클로로만델산 에스테르 100중량부에 대하여 0.1 - 10중량부인 것을 특징으로 하는 효소를 이용한 (R)- 또는 (S)-2-클로로스틸렌옥사이드의 제조방법
  4. 제 1항에 있어서, 반응액의 온도는 0 - 80℃인 것을 특징으로 하는 효소를 이용한 (R)-또는 (S)-2-클로로스틸렌옥사이드의 제조방법
  5. 제 1항에 있어서, 비닐에스테르는 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 비닐 헥사노에이트, 비닐 옥타노에이트, 비닐 2-에틸헥사노에이트, 비닐 스테아레이트, 비닐 3-(2-에틸헥시옥시)프로피오네이트, 비닐 데카노에이트, 비닐라우레이트, 비닐 발러네이트, 비닐피발레이트, 비닐 퍼푸루오로노나네이트, 비닐 퍼푸루오로옥타노에이트, 비닐네오데카네이트, 비닐아이소노나노메이트. 비닐 비닐아이소부티레이트, 비닐네오노나네이트 및 비닐 페닐아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4) 또는 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 유기 용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 헥산, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 싸이클로헥산, 디에틸 에테르 또는 톨루엔으로부터 선택된 하나 또는 그 이상임을 특징으로 하는 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4) 또는 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)의 제조방법.
  7. 제 3항 내지 제 5항에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 효소는 고정화 Candida antartica lipase A이며, 비닐에스테르는 비닐프로피온산 에스테르임을 특징으로 하는 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4) 또는 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)의 제조방법.
  8. 하기의 단계로 이루어진 (R)-2-클로로스티렌 옥사이드(10)와 (S)-2-클로로스티렌 옥사이드(11)의 제조방법
    i) 2-클로로벤즈알데히드(1)와 시안화 나트륨을 반응시켜 2-클로로만델로나이트릴(2)을 제조하는 단계;
    Figure 112007041723525-pat00010
    ii) 상기 2-클로로만델로나이트릴(2)을 알코올과 섞은 후 산촉매 존재 하에 반응시켜 2-클로로만델산 에스테르 라세미체(3)를 제조하는 단계;
    Figure 112007041723525-pat00011
    iii) 2-클로로만델산 에스테르 라세미체(3)를 용매 내에서 미생물 또는 동물 유래의 리파아제(Lipase), 프로테아제(Protease), 또는 에스테라아제(Esterase)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 효소와 비닐에스테르 조건 하에서 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)로 광학분할 하는 단계;
    Figure 112007041723525-pat00012
    iv) (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)를 분리하는 단계;
    v) (R)-2-클로로만델산 에스테르(4) 또는 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)를 환원시켜 (R)-2-클로로페닐에탄-1,2-디올(6) 또는 (S)-2-클로로페닐에탄-1,2-디올(7)을 제조하는 단계;
    Figure 112007041723525-pat00013
    vi) (R)-2-클로로페닐에탄-1,2-디올(6) 또는 (S)-2-클로로페닐에탄-1,2-디올 (7)을 토실레이션(tosylation)시켜 (R)-2-클로로페닐에탄디올 토실레이트(8) 또는 (S)-2-클로로페닐에탄디올 토실레이트(9) 화합물을 제조하는 단계;
    Figure 112007041723525-pat00014
    vii) (R)-2-클로로페닐에탄디올 토실레이트(8) 또는 (S)-2-클로로페닐에탄디올 토실레이트(9)를 유기용매존재 하에서 염기와 반응시켜 (R)-2-클로로스틸렌옥사이드(10) 또는 (S)-2-클로로스틸렌옥사이드(11)를 제조하는 단계.
    Figure 112007041723525-pat00015
    (상기 화합물 (3) 내지 (9)의 치환체 R1, R2는 상이하거나 동일할 수 있으며, 탄소수 1 내지 3의 알킬기이다.)
  9. 제 8항에 있어서, 비닐에스테르는 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 부티레이트, 비닐 헥사노에이트, 비닐 옥타노에이트, 비닐 2-에틸헥사노에이트, 비닐 스테아레이트, 비닐 3-(2-에틸헥시옥시)프로피오네이트, 비닐 데카노에이트, 비닐라우레이트, 비닐 발러네이트, 비닐피발레이트, 비닐 퍼푸루오로노나네이트, 비닐 퍼푸루오로옥타노에이트, 비닐네오데카네이트, 비닐아이소노나노에이트, 비닐 비닐아이소부티레이트, 비닐네오노나네이트 및 비닐 페닐아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)의 제조방법.
  10. 제 8항에 있어서, 유기 용매는 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 핵산, 사염화탄소, 1,4-디옥산, 싸이클로헥산, 디에틸 에테르 또는 톨루엔으로부터 선택된 하나 또는 그 이상임을 특징으로 하는 (R)-2-클로로만델산 에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)의 제조방법.
  11. 제 9항 또는 제 10항에 있어서, 효소는 고정화 Candida antarctica lipase A이며, 비닐에스테르는 비닐프로피온산 에스테르임을 특징으로 하는 (R)-2-클로로만델산에스테르(4)와 (S)-2-클로로만델산 디에스테르(5)의 제조방법.
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