JP5554887B2 - 光学活性シクロペンテノンの調製プロセス及び該プロセスにより調製されるシクロペンテノン - Google Patents

Description

本発明は、プロスタグランジン及びその類似体の調製に有用な式（Ｒ）−１：

で表される光学活性シクロペンテノンの新規調製プロセスに関する。本発明はまた、該プロセスにより調製される新規シクロペンテノンに関する。

プロスタグランジン及びその誘導体は、血管拡張作用や起炎性（prophlogistic）作用、血小板凝集阻害作用、子宮筋収縮作用、腸収縮作用、眼圧低下作用等の各種生物学的作用を有し、心筋梗塞や狭心症、動脈硬化、高血圧、十二指腸潰瘍の治療又は予防薬の調製に使用することができ、ヒト及び動物への各種用途において有用である。

過去数十年間、学術研究者及び産業機関の多くが、能率的で且つコスト節約できる革新的プロスタグランジン合成プロセスのための重要な各種中間体の探求に尽力してきた（非特許文献１）。

ロルヤ（Lolja）Ｄ．らは、式（Ｒ）−１：

（Ｒ₁は非置換直鎖飽和アルキル）で表されるシクロペンテノンが、プロスタグランジン合成において有力な中間体であることを報告した（非特許文献２）。また、ベラルディ（Beraldi）Ｐ．Ｇ．らは、式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノン（Ｒ₁はメチル）は、プロスタグランジン合成における優れた中間体であることを報告した（非特許文献３）。更に、ベインベルガ（Veinberga）Ｉ．らは、式（Ｒ）−１で表される光学活性シクロペンテノン（Ｒ₁は直鎖非置換アルキル基又は低級アルキル基）とその調製について報告した（非特許文献４）。従って、式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンは、プロスタグランジン合成において有用であると考えられてきた。残念ながら、更に進んだプロスタグランジン合成を行うために式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンのＲ₁基をどのように選択すべきかについては、議論も研究も全くなされていない。
コリンズ（Collines）Ｐ．Ｗ．ら、１９９３、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９３、１５３３ ロルヤ（Lolja）Ｄ．ら、Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ １９８５、２１（４）、７８２ ベラルディ（Beraldi）Ｐ．Ｇ．ら、１９８７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４３、４６６９ Ｌａｔｖｉｊａｓ Ｋｉｍｉｊａｓ Ｚｕｒｎａｌｓ（１９９５）、１〜２、１１６

本願は、同日出願された同時係属中の他の特許出願である米国特許出願第１１／３３４３３７号「プロスタグランジンを調製するためのプロセス及び中間体」と組合せることで、プロスタグランジン化合物の全合成過程における最も重要な部分を構成する。
前記同時係属特許出願の一実施形態においては、式（Ｒ）−１で表される化合物を用いたジノプロスト合成を開示しており、この合成は次のスキーム：

（式中、Ｐ₁とＰ₂は保護基を表す）で表される。

ジノプロストは結晶化が極めて困難であり、該プロセスの中間体のうち結晶化できる中間体がないことから、高純度ジノプロストを得るために、共役付加プロセスで生成する各種立体異性体を除去することの鍵は化合物８の良好な結晶性にある。
残念ながら、式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノン（Ｒ₁はメチル（先行技術に報告されている））から出発すると、該化合物から生成する化合物８は結晶化できない。

一方、本発明者らの他の発明においては、Ｒ₁をメチルからエチルに変えるだけで、化合物８の結晶性が著しく向上する（ｍｐ：約６２℃）ことが観察されている。Ｒ₁を、嵩高いアルキル基（メンチル等）、アリール基（ナフチル等）、アラルキル基（ベンジル等）、置換アルキル基、置換アリール基又は置換アラルキル基とすると、化合物８の結晶化が極めて容易になる。従って、式（Ｒ）−１で表される化合物中のより嵩高いＲ₁が化合物８に良好な結晶性を付与して高純度ジノプロストの調製を更に促進すると結論付けられる。他のプロスタグランジンＦ₂α化合物の調製においても同様の知見が得られる。

一方、高い光学純度を有する式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンの商業的調製に関しては、解決すべき問題が依然として残る。

ベインベルガ（Veinberga）Ｉ．らは、酵素加水分解（Ｌａｔｖ．Ｋｉｍ．Ｚ．（１〜２）、１２２、１９９５、及びＬａｔｖ．Ｋｉｍ．Ｚ．（１〜２）、１１６、１９９５）や２段階酵素反応（Ｌａｔｖ．Ｋｉｍ．Ｚ．（１）、１０３、１９９２）等の各種酵素的方法を利用して、式（Ｒ）−１で表される光学活性シクロペンテノン（Ｒ₁はメチルに限る）を得た。
しかしながら、ベインベルガ（Veinberga）Ｉ．らが用いたこれら酵素反応或いは生体触媒のうち、基質に対して良好なエナンチオ選択性を示すものはない。更に、光学純度８５％ｅ．ｅ．超の式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノン（式中、Ｒ₁はメチルを表す）が得られたという例もない。依然として、式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンに対して高いエナンチオ選択性を有する適切な酵素を見出すことが望まれている。

酵素的分割により生成する望ましくない副生成物、即ち式（Ｓ）−１で表されるシクロペンテノンを回収するためには、式（Ｓ）−１で表される基質を式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンに変換する反転反応が考えられる。
しかしながら、ローラ（Lola）Ｄ．らによれば、該反転反応は、基質が特定のγ−ケトエステル構造を含んでいる場合には、成功が特に困難であると報告されている（Ｚｈ．Ｏｒｇ．Ｋｈｉｍ．（１９８５）、２１（１０）、２０９１）。
更に次に示すように、該エステルの活性なα−プロトンがＯＸ基を脱離させてしまう場合が多い。

先行技術には、式１０、１１及び１２：

（日本特許第６１−８３１４１号、同第５２−１５６８４０号及び欧州特許第３５７００９号に参照することができる）で表される４−ヒドロキシシクロペンテノンの反転に成功したという報告があるが、次に示すように４−ヒドロキシシクロペンテノンはγ−ケトエステル構造を含まないことから、これら先行技術に基づいて式（Ｓ）−１で表されるシクロペンテノンをうまく反転できると直観的に推量はできない。

光学活性シクロペンテノン（Ｒ）−１の酵素的調製においては、ジエステルである化合物７の位置選択的脱アシル化が望ましい。他の方法で行うと、次に示すように副生成物が生じる。

また、シクロペンテノン（Ｒ）−１が特定のγ−ケトエステル構造を有することから、化学的加水分解により生じる強酸又は強塩基条件は、更なる脱離を生じさせないように回避する必要がある。次に報告されているように酵素加水分解が好ましいようである。
Ｌａｔｖ．Ｋｉｍ．Ｚ．（１〜２）、１１６、１９９５：

ピノ（Pinot）Ｅ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ１６、１８９３、（２００５）：

しかしながら、本発明者らは、先行技術による報告と同様の反応条件で化合物７（式中、Ｒ₁はエチル又はベンジルを表す）の酵素加水分解を追試したところ、相当量の副生成物１３及び１４が得られることが分かった。これは、先行技術によって、ジエステルである化合物７の位置選択的脱アシル化を行うための十分な解決策が提供されていないことを示している。

前記に鑑みると、式（Ｒ）−１で表される光学活性シクロペンテノンの商業的調製のための解決すべき問題は依然として残っている。
本発明は、式（Ｒ）−１で表される光学活性シクロペンテノンの商業的調製のための解決策を提供することを意図する。
更に本発明は、式（Ｒ）−１で表される新規光学活性シクロペンテノン（式中、Ｒ₁は嵩高いアルキル、アラルキル又はアリール基を表し、それらの各々は非置換又は置換である）を提供することを意図し、該シクロペンテノンは、好ましくは光学純度９０％ｅ．ｅ．超であり、より好ましくは光学純度９５％ｅ．ｅ．超であって、目的のプロスタグランジン生成物の合成を更に促進する。

本発明は、従来プロセスが直面している問題点を有さない、光学活性シクロペンテノン（Ｒ）−１の新規調製プロセスを提供する。より重要なことには、本明細書に開示のプロセスは、実施しやすく、経済的で、且つ工業的製造目的に有用である。更に本発明は、より嵩高いか、又は光学活性シクロペンテノン（Ｒ）−１の結晶性がより高くなる新規Ｒ₁基を導入することにより、エステル官能基に関して広範な選択性を有する新規シクロペンテノンも提供する。

Ｉ．定義
本明細書において使用される用語「アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜３０の直鎖又は分岐状の炭化水素基、又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メンチル等の炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基を意味する。

本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル等の炭素数１〜６のアルキルを意味する。

本明細書において使用される用語「アルケニル」は、ペンテニル、プロペニル等の一以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素数３〜２０の直鎖又は分岐状の炭化水素基、又はシクロペンテニル、シクロヘキセニル等の一以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素数５〜２０の環状不飽和炭化水素基を意味する。

本明細書において使用される用語「アルキニル」は、ペンチニル、プロピニル等の一以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素数３〜２０の直鎖又は分岐状の炭化水素基、又は一以上の炭素−炭素三重結合を有する炭素数６〜２０の環状不飽和炭化水素基を意味する。

本明細書において使用される用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アンスリル、フェナンスリル等の単環式又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。アリールは、ハロゲン、アルコキシル、チオアルコキシル、アルキル、アリール等の一以上の置換基によって任意的に置換されていてもよく、置換基はこれらに限定されない。

本明細書において使用される用語「アラルキル」は、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐状炭化水素と上述のアリール基一以上とを意味し、例としてはベンジル、ベンズヒドリル、フルオレニルメチル等が挙げられる。

前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びアラルキルはいずれも、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニル等から成る群から選択されるヘテロ環基によって任意的に置換されていてもよい。

用語「保護基」は、有機合成化学において従来定義されている意味を有する（即ち、官能基又は化学反応の攻撃対象となる化合物部分を保護することができる基）。保護基としては、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_cはそれぞれ独立にＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）を挙げることができるが、これらに限定されない。

ＩＩ．本発明の第一のアスペクト
ＩＩ−１ 式１で表されるシクロペンテノン（ラセミ体）の調製プロセス

式１で表されるシクロペンテノン（式中、Ｒ₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルを表し、それらの各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基、又はカルボキシル基の保護基によって置換されている）は、スキームＡに示すように、２−フルアルデヒドから調製される。

スキームＡの段階（ａ）において２−フルアルデヒドを、式ＡｃＯＲ₁で表される化合物（式中、Ｒ₁は上に定義した通り）と反応させて、式２で表されるフランカルビノールを得る。

段階（ｂ）において、式２で表されるフランカルビノールを転換（又は転位）させて式３及び式１で表されるシクロペンテノンの混合物を得る。段階（ｃ）において、この混合物を更に異性化反応に付し、式３で表されるシクロペンテノンを式１で表されるシクロペンテノンに変換する。

スキームＡにおいて段階（ａ）は、２−フルアルデヒドと式ＡｃＯＲ₁で表される化合物（式中、Ｒ₁は上に定義した通り）との間のアルドール縮合反応であり、該反応は、塩基存在下で、好ましくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）存在下で行うことができる。段階（ｂ）は転換（即ち転位）反応であり、該反応は、水１００％の水性媒体又は有機溶媒を少量含む水を含有する水性媒体にて行うことができる。ｐＨは、有機又は無機の酸性又は塩基性物質、好ましくはリン酸水素二カリウム／リン酸の緩衝溶液を用いて約２．５〜約６．５の範囲に維持する。転位反応を行うための温度は、好ましくは約６０℃〜約２００℃の範囲であり、より好ましくは約８０℃〜１４０℃の範囲である。好ましい一実施形態においては、転位反応により生成する式３及び式１で表されるシクロペンテノンの混合物を、更なる精製を行うことなくそのまま段階（ｃ）に付す。段階（ｃ）は異性化反応であり、抱水クロラールとトリエチルアミンの存在下で行うことができる。異性化反応によって、式３で表されるシクロペンテノンが式１で表されるシクロペンテノンに異性化される。得られた式１で表される粗シクロペンテノンはラセミ体である。

式１で表されるシクロペンテノン（式中、Ｒ₁は上に定義した通り）はまた、式１’で表されるシクロペンテノン（式中、Ｒ₂は低級アルキルを表す）からエステル交換により調製することもできる。

本発明における、式１’で表されるシクロペンテノンから式１で表されるシクロペンテノンへのエステル交換をスキームＢに示す。

スキームＢの段階（ｄ）における反応は保護反応である。保護基としては塩基に対して安定な保護基が好ましく、例えば、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）を挙げることができるが、これらに限定されない。保護を行うための反応条件は本技術分野においてよく知られている。好適な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Greene）による「有機化学における保護基」（"Protective Groups in Organic Synthesis"）（ジョン ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）１９８１）に記載されている。例えば、式１’に記載のシクロペンテノンをジクロロメタンに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸を触媒量添加する。反応液を氷浴に付して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを適量添加し、次いで室温にて約１０分〜約１０時間攪拌して、式４で表される保護されたシクロペンテノンを得る。

スキームＢの段階（ｅ）における反応は、酵素存在下、好ましくはカンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）リパーゼ存在下で、水相（水又は緩衝液）及び／又は有機溶媒中で行われる加水分解反応である。スキームＢの段階（ｆ）の反応は、塩基と、カルボキシル基又はアルコール部分を活性化するために用いられる縮合試薬との存在下における、加水分解後のシクロペンテノンのカルボキシル基と式Ｒ₁ＯＨで表されるアルコールとのエステル化反応である。
縮合試薬としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドクロリド、２−クロロ−１−メチル−ピリジウムヨージド、２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド、Ｎ，Ｎ−ジフェニルクロロフェニルメチレニミニウムクロリド等を挙げることができるが、これらに限定されない。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を挙げられ、これらは適切な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタン及びそれらの混合物等）中で使用することができる。

スキームＢの段階（ｇ）における反応は脱保護反応であり、従来法により行うことができる。例えば、式６で表されるシクロペンテノン（式中、Ｒ₁は２−ナフチルであり、Ｐはテトラヒドロピラニル保護基を表す）をメタノール等の適切な溶媒に溶解させ、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はピリジウムｐ−トルエンスルホン酸等の適切な脱保護剤で処理し、室温にて１０分〜１０時間攪拌して、脱保護された式Ｉで表される生成物を得る。

ＩＩ−２．ラセミ体のアルコール（Ｒ）−１のエナンチオ選択的（Ｒ）−エステル化

スキームＣに示すように、式１で表されるシクロペンテノン（ラセミ体）を、式Ａ：

（式中、Ｒ₃及びＲ₄は独立して低級アルキルを表す）で表されるアシル供与体と、エナンチオ選択的なリパーゼの存在下で反応させる。この反応において、アシル供与体が優先的に（Ｒ）−体シクロペンテノンと反応することにより、式（Ｒ）−７で表される光学活性なエステルと、式（Ｓ）−１で表される未反応のアルコールとから成る混合物が生成する（スキームＣ）。

本発明によれば、得られた式（Ｒ）−７で表されるエステルは、光学活性が少なくとも８５％ｅ．ｅ．であり、少なくとも９０％ｅ．ｅ．であることが好ましく、少なくとも９５％ｅ．ｅであることが最も好ましく、最大で９９％ｅ．ｅ．である。更に、本発明の好ましい実施形態によれば、式１において、Ｒ₁はＣ₁〜Ｃ₁₅アルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニルであっていずれも非置換又は置換であり、より好ましくは、メチル、エチル、ベンジル、ナフチル及びトリクロロエチルから選択される。

本発明の一実施形態においては、使用するエナンチオ選択的なリパーゼは、ブタの肝臓、ブタの膵臓又は微生物（例えば、アクロモバクターｓｐｐ．（Achromobacter spp.）、アルカリジェネスｓｐｐ．（Alcaligenes spp.）、アルペルギルスニガー（Aspergillus niger）、カンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）、カンジダルゴサ（Candida rugosa）、カンジダリポリティカ（Candida lypolytica）、クロモバクテリウムビスコスム（Chromobacterium viscosum）、ムコールジャンバニカス（Mucor janvanicus）、ムコールミエヘイ（Mucor miehei）、ペニシリウムカメンベルチ（Penicillum Camenberti）、ペニシリウムロクエフォルテイイ（Penicillium roqueforteii）、シュードモナスセパシア（Pseudomonas cepacia）、シュードモナスフルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナスｓｐｐ．（Pseudomonas spp.）、シュードモナススツズリ（Pseudomonas stutzuri）、リゾパスデルマー（Rhizopus Delmar）、リゾパスニベウス（Rhizopus Niveus）、リゾパスオリゼ（Rhizopus oryze）及びリゾパスｓｐｐ．（Rhizopus spp.））由来である。より好ましくは、立体選択的なリパーゼは、カンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）、アクロモバクターｓｐｐ．（Achromobacter spp.）、アルカリジェネスｓｐｐ．（Alcaligenes spp.）、シュードモナスフルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナススツズリ（Pseudomonas stutzuri）又はシュードモナスセパシア（Pseudomonas cepacia）由来である。

本発明プロセスにおいてリパーゼは、エステル化における光学選択性が維持される限り、精製リパーゼ、粗リパーゼ、又はリパーゼが由来する微生物自体を伴う天然形態等の任意の形態で存在させることができる。リパーゼの化学的安定性、活性又は光学的選択性は、遺伝子組換え、ＤＮＡ組換え又は固定化により更に向上させることができる。好ましい実施形態においては、リパーゼは、アクロモバクターｓｐｐ．（Achromobacter spp.）由来のリパーゼ、アルカリジェネスｓｐｐ．（Alcaligenes spp.）由来のリパーゼ、アマノファーマスーティカル社（Amano Pharmaceutical Company）から市販されている「ＡＫ」又は「ＰＳ」という名称のシュードモナスリパーゼ、又はノボノルディスク（Novo Nordisk）社から市販されている「リポレース（Lipolase）又は「ノボザイム（Novozyme）」という名称のリパーゼである。

エナンチオ選択的なエステル化は、単一有機溶媒中又は有機溶媒混合物中で行うことができ、これら有機溶媒は、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エーテル、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びそれらの混合物から選択される。リパーゼの使用量は、リパーゼの活性、基質の量又は使用する溶媒等、多くの因子によって変わり得る。
本発明の一実施形態においては、リパーゼは、式１で表されるシクロペンテノンの質量当量当たり０．０１質量当量〜１０質量当量の範囲の量で使用される。

反応混合物は、定常的に攪拌、振とう又は超音波処理して、反応物−リパーゼ間の良好な接触を確保する。また、反応に好適な温度は５℃〜５０℃であり、常温で行うことが好ましい。更に、エナンチオ選択的エステル化は、出発材料の転化率が適切となった後、反応混合物からリパーゼを除去することにより停止させることができる。一実施形態においては、変換率３０％〜７０％、より好ましくは変換率約５０％が達成された後に、リパーゼを除去して酵素的エステル化を停止させる。
一実施形態においては、本発明に使用するアシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル及びそれらの混合物を含む。

ＩＩ−３ 未反応（Ｓ）−アルコールの除去

未反応（Ｓ）−アルコールの除去は、段階（ｈ）で得られた反応混合物中に存在する、式（Ｒ）−７で表されるエステルと未反応のアルコール（Ｓ）−１を直接分離することを含む。式（Ｒ）−７で表されるエステルの構造及び性質は、式（Ｓ）−１で表されるアルコールと大きく異なることから、式（Ｒ）−７で表されるエステルは、従来法（例えば、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー）を用いて混合物から容易に単離することができる。

或いは、本発明の一実施形態においては、適切な溶媒中、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィンの存在下において、式Ｒ₅ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₅はＲ₁で定義した通りであるか、又はＲ₃である）で表されるアシルオキシ供与体を用いてＯＨ基をアシルオキシ基に変換することにより、未反応のアルコール（Ｓ）−１を式（Ｒ）−７又は（Ｒ）−７’で表されるエステルに変換する。好ましくは、ジアルキルアゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジベンジルアゾジカルボキシレートであり、及び／又はトリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンであり、及び／又は溶媒はトルエンであり、及び／又はアシルオキシ供与体はカルボン酸であり、及び／又はＲ₅は低級アルキル又はＲ₃である。段階（Ｉ−２）において、混合物中の式（Ｓ）−１で表されるアルコールのほぼ１００％が、式（Ｒ）−７’で表されるエステルに変換する。

式（Ｒ）−１で表される光学的に活性な本発明のシクロペンテノンを得るために、段階（ｈ）で得られた混合物から式（Ｒ）−７で表されるエステルを単離することや、式（Ｓ）−１で表されるアルコールを除去することは必要とされない。代わりに、混合物を段階（Ｉ−２）の反転反応に直接付して、式（Ｒ）−７及び式Ｒ）−７’で表されるエステルの混合物を得ることができる。

ＩＩ−４ 式（Ｒ）−７及び／又は式（Ｒ）−７’で表されるエステルの脱アシル化

本発明において、段階（Ｊ）は脱アシル化反応である。本発明の一実施形態においては、脱アシル化反応は、アルコールと酸性触媒（例えば、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硝酸や硫酸又はそれらの混合物）の存在下で行う化学的加水分解又はアルコリシスであり、（Ｒ）−７及び／又は（Ｒ）−７’で表されるエステルを分解して式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンを得る。好ましくは、酸は硫酸であり、アルコールはＲ₁ＯＨ（式中、Ｒ₁は上に定義した通り）である。

本発明の他の実施形態においては、段階（Ｊ）における脱アシル化反応は酵素分解反応である。酵素分解反応は加水分解又はアルコリシスであり、加水分解は、水、緩衝液、水飽和有機溶媒又は緩衝液飽和有機溶媒の存在下で行うことができ、アルコリシスは、アルキルアルコール、アリールアルコール若しくはアルコール含有水系又は非水系の存在下で行うことができる。更に、酵素的脱アシル化のための反応系は、均一系、或いは水又は緩衝液と（一種以上の）水不溶溶媒とを含有する二相系とすることができる。エステルは、反応系中に溶解又は細分散させて、反応系内のリパーゼと良好に接触させる必要がある。必要に応じて、塩や界面活性剤等の相間移動触媒を系に添加し、反応速度を上げることができる。有機溶媒は水と非相溶、即ち水或いは緩衝液で飽和されているか、又は水溶性有機溶媒（アルコール等）であることができる。好適な緩衝液としては、ハライド、カーボネート、ホスフェート、スルフェート、ナイトレート、ビカーボネート及び／又はアセテートから調製される緩衝液であるがこれらに限定されず、ｐＨの範囲は５〜８であることが好ましい。該反応に使用する好適な有機溶媒は、水相溶性溶媒又は水非相溶性溶媒であることができる。水相溶性溶媒としては、アルキルアルコール、アリールアルコール、アルケニルアルコール、メチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びそれらの混合物を挙げられるが、これらに限定されない。水非相溶性溶媒としては、ヘキサン、トルエン、エーテル、石油エーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン及びそれらの混合物を挙げられるが、これらに限定されない。

使用する酵素は、エステルの加水分解又はアルコリシスに好適なリパーゼである。段階（Ｊ）で使用するリパーゼは、カンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）、アクロモバクターｓｐｐ．（Achromobacter spp.）、アルカリジェネスｓｐｐ．（Alcaligenes spp.）、シュードモナスフルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナススツズリ（Pseudomonas stutzuri）又はシュードモナスセパシア（Pseudomonas cepacia）由来であることが好ましい。リパーゼは、カンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）、シュードモナスｓｐｐ．（Pseudomonas spp.）又はアクロモバクターｓｐｐ．（Achromobacter spp.）由来であることがより好ましく、カンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）由来であることが最も好ましい。

反応は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによりモニターして、好ましくは生成物の光学純度が約９５％ｅ．ｅ．に低下したときにリパーゼを除去して反応を停止させる。任意的に、未反応の（Ｒ）−７及び／又は（Ｒ）−７’で表されるエステルを、脱アシル化後に除去することができる。
本発明によれば、光学活性が少なくとも９５％ｅ．ｅ．、好ましくは少なくとも９８％ｅ．ｅ.である式（Ｒ）−１で表されるアルコールが生成する。

ＩＩ−５ 式（Ｒ）−１で表される光学活性シクロペンテノンのエステル交換

本発明の一実施形態においては、シクロペンテノン中のＲ₁が他の置換基に置換するように、式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンをエステル交換反応に付す。式（Ｒ）−１で表される本発明に係る光学活性シクロペンテノンのエステル交換は、出発材料がラセミ材料ではなく光学活性シクロペンテノンであること以外はセクションＩＩ−１（スキームＢ）に示す方法と同様にして行う。エステル交換において、基質の光学純度は不変である。

ＩＩＩ． 本発明の第二のアスペクト

本発明は更に式１Ａで表される化合物を提供する

（式中、Ｘ₁はＨ又はヒドロキシ基の保護基であり；Ｒ₁はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアラルキルを表し、それらの各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基、又はカルボキシル基の保護基によって置換されている（但し、Ｒ₁が直鎖非置換アルキルである場合を除く））。

一実施形態によれば、式１Ａで表される化合物はＲ配置リッチであり、少なくとも９５％エナンチオ過剰の光学純度を有する。

特に本発明は式１Ａ（式中、Ｒ₁は分岐状アルキル、アルケニル又はアルキニルを表し、それらの各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基、又はカルボキシル基の保護基によって置換されており、好ましくは、Ｒ₁は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアラルキルであり、好ましくは、前記アラルキルは、非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているベンジルであり；又は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アルコキシル、チオアルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボニル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアリールであり；好ましくは、前記アリールはフェニル、ナフチル、ピレニル及びフェナンスレニルから成る群から選択され、それらの各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アルコキシル、チオアルコキシル、アルコキシカルボニル、カルボニル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されている）で表される化合物を提供する。

更に本発明は、式１Ａ（式中、Ｒ₁はナフチル、ベンジル、２−シアノエチル、メンチル、メトキシベンジル、ピペロニル、フェニル、アルコキシカルボニルフェニル、トリクロロエチル又はジフェニルメチルを表す）で表される化合物を提供する。

以下、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、これら実施例は本発明の範囲を何ら限定するものではない。当業者であれば容易に達成できる本発明の如何なる変更や改変も、明細書及び添付請求項の開示に包含される。

実施例１
２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

スキームＢに示した手順に従い実施例を行った。
段階（ａ）：
反応フラスコ（２Ｌ）を真空下、火力乾燥（flame dried）し、窒素下にセットした。無水ＴＨＦ４００ｍＬ、ジイソプロピルアミン５９．６８ｇ及び１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液約３５２ｍＬを反応フラスコに入れ、−２０℃〜０℃の温度範囲で約１時間攪拌した。次に、ドライアイス／アセトン浴を用いて反応温度を約−７０℃まで下げた。この反応液に、ＴＨＦ１００ｍＬで希釈した酢酸エチル（４７．２ｇ）溶液を滴下漏斗で添加した。続いて、フルフラール５１．５ｇを反応液に添加し、反応終了後、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応液を急冷し、次いで１時間攪拌した。終了後分相し、水相を酢酸エチルで２回抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を合一して食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、真空下（４０℃、２ｍｍＨｇ）で濃縮した。暗黄色から褐色がかった油状物が得られた（約１２０ｇ）。
段階（ｂ）：
段階（ａ）で得た生成物を、更なる精製を行わずに段階（ｂ）で使用した。スターラーとコンデンサーとを備えた三口フラスコ中に、段階（ａ）の生成物、水（４８００ｇ）、リン酸水素二カリウム（５．１ｇ）を投入し攪拌した。リン酸を用いて反応溶液のｐＨを約３に調整した。窒素気流下、反応液を約１００℃以上の温度で還流した。還流反応終了後、反応液を冷却し、目的生成物が水相に含まれなくなるまで酢酸エチルで抽出した。抽出生成物から酢酸エチルを留去して、２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペン−１−オンと２−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシ−４−シクロペアン−１−オンとを含有する混合物を得た（総量約１２０ｇ）。
段階（ｃ）：
段階（ｂ）で得た反応液（約１２０ｇ）に、トリエチルアミン６ｇ、クローラルモノハイドレート０．６ｇ、トルエン２５０ｍＬを添加した。２−エトキシカルボニルメチル−３−ヒドロキシ−４−シクロペンテン−１−オンが２−エトキシカルボニル−メチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンに完全に変換するまで、混合液を１〜２４時間室温にて攪拌した。変換は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりモニターした。反応液を更に濃縮して暗褐色がかった油状生成物を得、続いて該生成物をフラッシュクロマトグラフィーに付した。フラッシュクロマトグラフィーでは、シリカゲルをカラムに充填し、ヘキサンと酢酸エチルを各種割合で含有する溶媒混合液で溶出した。最後に、純粋な標題化合物２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペン−１−オンを得た（約５７ｇ）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.44 (s,1H), 4.98 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.25 (s,2H), 3.11 (br, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H),1.27 (t, 3H).

実施例２
２−メトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンエン−１−オン

酢酸エチルに代えて酢酸メチル（４０ｇ）を用いた以外は同様にして、実施例１の手順を繰り返した。標題化合物を純粋な暗色油状物として得た（２４ｇ）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.45 (s,1H), 5.01 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (s,2H), 2.85 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.67 (brs, 1H)

実施例３
２−ベンゾキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

酢酸エチルに代えて酢酸ベンジル（８０．８ｇ）を用いた以外は同様にして、実施例１の手順を繰り返した。標題化合物を暗色油状物として得た（５５ｇ）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.15〜7.55 (m, 6H), 5.17 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.31 (s,2H), 2.83 (dd, 1H), 2.33 (m, 1H).

実施例４
２−エトキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン１００ｇをジクロロメタン１０００ｍＬに溶解し、ここに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン５５ｇとｐ−トルエンスルホン酸一水和物２ｇを添加して、次いで室温にて約３時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和重曹水溶液４００ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、２−エトキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンを得た（１３８．５ｇ）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.40〜7.68 (m, 1H), 4.70〜5.02 (m, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m,1H), 3.23 (q, 2H), 2.79 (m,1H), 2.37 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.25 (t, 3H).

実施例５
２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例４で得た２−エトキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン５０ｇとカンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）リパーゼ５ｇを、リン酸緩衝液５００ｍＬ（１０ｍＭ、ｐＨ６．５〜７．５）に懸濁させ室温にて攪拌した。溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で維持し、反応終了に際し最後に８．０に調整した。反応液を酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。水層のｐＨを更に飽和硫酸水素ナトリウム溶液を用いて３．０に調整した。水層を酢酸エチル３００ｍＬで再度２回洗浄した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペン−１−オンを得た（３１．５ｇ、収率７５％）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.45〜7.61 (m, 1H), 4.73〜5.02 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3.55 (m,1H), 3.31 (m, 2H), 2.82 (m,1H), 2.38 (m, 1H), 1.42〜1.88 (m, 6H).

実施例６
２−（１，１，１−トリクロロエトキシカルボニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例５で得た２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペン−１−オン５ｇ、２，２，２−トリクロロエタノール（４．７ｇ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、４−（ジメチルアミン）ピリジン０．２ｇを共に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７ｇ）含有ジクロロメタン溶液３０ｍＬに添加した。反応液を室温にて約４時間攪拌した後、沈澱物を濾去した。濾液を希塩酸溶液２０ｍＬと水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をアセトン３０ｍＬ及び水６ｍＬに溶解させ、更に３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）３ｍＬを添加し一晩攪拌した。反応終了後、アセトンを留去し反応液を酢酸エチルで希釈して、重曹水溶液と食塩水溶液で洗浄した。有機層を、脱水、濾過、蒸発等の前述の後処理に付し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た（４．８ｇ、８０％）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.49 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.78 (brs, 1H).

実施例７
２−（２−ナフチルオキシカルボニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例５で得た２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン５ｇ（２１ｍｍｏｌ）、２−ナフトール（４．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び４−（ジメチルアミン）ピリジン０．２ｇを共に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７ｇ、３４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液５０ｍＬに添加した。反応液を室温にて約４時間攪拌した後、沈澱物を濾去した。濾液を希塩酸溶液２０ｍＬと水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をアセトン３０ｍＬ及び水６ｍＬに溶解させ、更にｐ−トルエンスルホン酸０．３ｇを添加し一晩攪拌した。反応終了後、アセトンを留去し反応液を酢酸エチルで希釈して、重曹水溶液と食塩水溶液で洗浄した。有機層を、脱水、濾過、蒸発等の後処理に付し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色固体として得た（ＭＰ：８１℃、４．２ｇ、７１％）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.82 (m,2H), 7.78 (d, 1H), 7.55 (m,2H), 7.46 (m,2H), 7.21 (dd, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.89 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.60 (brs, 1H).

実施例８
（Ｒ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンと（Ｓ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンの混合物

実施例３で得た２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン（ラセミ体）１０ｇ、酢酸ビニル１０ｍＬ、シュードモナスセパシア（Pseudomonas cepacia）由来リパーゼ１ｇ及びメチルイソブチルケトン（以下「ＭＩＢＫ」と称する）１００ｍＬを、２５０ｍＬ反応フラスコに添加し０℃〜５０℃の温度で攪拌した。エステル化反応が約４５％〜５５％行われた後、リパーゼを除去して反応を停止させた。反応液を真空蒸発（５０℃、２０ｍｍＨｇ）にて濃縮し、生成物を暗褐色油状物として得た。この生成物は（Ｒ）−エステル（即ち（Ｒ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン）と未反応の（Ｓ）−アルコール（即ち（Ｓ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン）を含有していた。任意的に、（Ｒ）−エステル（４．８ｇ、９９％ｅｅ）と未反応（Ｓ）−アルコール（４．２ｇ、９９％ｅｅ）とをフラッシュカラムで分離した。

実施例９〜２６
アシル供与体、溶媒、リパーゼの種類を変えた以外は実施例８に記載の方法と同様にして実施例９〜２６を行った。結果を表１に示す。

実施例２７及び２８
（Ｒ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例２７
実施例８で得た未反応（Ｓ）−アルコール（即ち（Ｓ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペン−１−オン（４．２ｇ、９８％ｅ．ｅ．）、酢酸（１．５４ｇ、１．５ｍｏｌ．Ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（６．７４ｇ、１．５ｍｏｌ．Ｅｑ．）を共に、密閉反応フラスコ中でトルエンに溶解させた。続いて、反応液を約０〜１０℃の温度に冷却し、次いでジイソプロピルアゾカルボキシレート（４．５ｇ、１．３ｍｏｌ．Ｅｑ．）をゆっくり添加した。反応が終了するまで温度を０〜１０℃に維持し、次いで反応液の温度を室温にした。得られた沈澱物を濾去し、真空下で濾液を蒸発させトルエンを除去し、粗生成物（即ち（Ｒ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンを得た（５．４ｇ、９８％ｅ．ｅ．）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.43 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 5.78 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.06 (s, 3H).

実施例２８
実施例１５で得た（Ｒ）−エステル：２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペン−１−オンと未反応（Ｓ）−アルコール：２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンとを含有する混合物（５．７５ｇ）を、トルエン（５０ｍＬ）、酢酸（１．０６ｇ、１．５ｍｏｌ．ｅｑ．）及びトリフェニルホスフィン（４．６ｇ、１．５ｍｏｌ．ｅｑ．）と合一した。反応液を、均一な反応液が得られるまで室温にて攪拌した。反応液を冷却し、ジイソプロピルアゾカルボキシレート（約３．１ｇ、１．３ｍｏｌ．ｅｑ．）を徐々に添加した。反応終了後、反応液を常温まで加熱して一日攪拌した。得られた沈澱物を濾過し、真空下で濾液を蒸発させトルエンを除去した。（Ｒ）−エステルと、残渣と、光延反応から生じる副生成物とを含有する粗生成物（９．７ｇ）を得た。粗生成物は、次反応においてそのまま使用するか、又はフラッシュカラムで少し精製してから使用した。光学純度約９９％ｅ．ｅ．を有する標題化合物（約４．８ｇ）を得た。

実施例２９
（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

（Ｒ）−エステル：２−エトキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オンと（Ｓ）−アルコール：２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンとを含有する混合物を、実施例２８に記載の手順に付し標題化合物を得た（７．２ｇ）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.44 (s, 1H), 5.79 (d, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.37 (dd, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).

実施例３０

酢酸に代え酪酸を反応に用いた以外は実施例２８の手順に従い実施例２９を行った。標題混合物を暗色油状物として得た（収率：約９０％）。

実施例３１〜３３
（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例３１：（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（９６％ｅ．ｅ．）５ｇをエタノール４０ｍＬに溶解させた。反応液に硫酸５ｇを徐々に添加し、次いで４０℃で４〜５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、溶液のｐＨを飽和重曹水溶液で約４〜６に調整した。真空下でエタノールを留去し反応液を濃縮後、更に酢酸エチル３００ｍＬで希釈抽出して、放置し分層せしめた。水層を酢酸エチル約１００ｍＬで２回洗浄した。有機溶液を合一し、飽和重曹溶液と食塩水溶液をそれぞれ用いて洗浄した。反応液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を油状物として得た（４．１ｇ、９６％ｅ．ｅ．）。

実施例３２：（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（９６％ｅ．ｅ．）５ｇに、ＭＩＢＫ５０ｍＬ、エタノール５ｇ及びカンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）リパーゼ０．５ｇ（ノボインダストリー（Novo Industry）より入手）を添加し、室温にて反応フラスコ内で共に攪拌した。反応はＨＰＬＣでモニターして、反応基質の光学純度が９９％ｅ．ｅ．に低下するまで行って、リパーゼを濾去することにより反応を停止させた。反応液を濃縮し溶媒を除去して、更にショートカラムに付し未反応エステルを除去して光学純度の高い標題化合物を得た（４．２ｇ、９９％ｅ．ｅ．）。

実施例３３：カンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）リパーゼに代えアクロモバクター（Achromobacter）由来のリパーゼを用いた以外は実施例３２の手順に従って実施例３３を行った。光学純度の高い標題化合物を得た（４．１ｇ、９９％ｅ．ｅ．）。

実施例３４及び３５
（Ｒ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例３４：（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−アセトキシ−２−シクロペンテ−１−オンとエタノールに代えて、出発物質に（Ｒ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（４ｇ、９７％ｅ．ｅ．）とベンジルアルコールを用いた以外は実施例３２の手順に従い実施例３４を行った。光学純度の高い標題化合物を得た（３．４ｇ、９９％ｅ．ｅ．）。

実施例３５
実施例３４：（Ｒ）−２−ベンズオキシカルボニルメチル−４−アセチルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５ｇ、９８％ｅ．ｅ．）５ｇ、カンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）リパーゼ０．５ｇ、リン酸緩衝液５０ｍＬ（１０ｍＭ、ｐＨ７）を共に添加し室温にて攪拌した。反応液のｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で約６．５〜７．５に維持した。約３〜４時間後、リパーゼを濾去して反応を停止させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて水相から２回生成物を抽出した。続いて、集めた有機層を、飽和重曹溶液と食塩水溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を油状物として得た（３．２ｇ、９８％ｅ．ｅ．）。

実施例３６
（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−トリエチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５ｇ、９８％ｅ．ｅ．）２５ｇを酢酸エチルに溶解させ、この溶液を窒素置換したフラスコ内に入れ、イミダゾール（１３．８７ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却して、トリエチルクロロシラン（２６．６ｇ、１７６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温まで温め、更に１５時間攪拌した。濾過後、濾液を飽和重曹溶液と食塩水溶液をそれぞれ用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標題化合物を得た（３８．５ｇ、９５％）。

[α]_D:+27.8°(c1.0、CH₃CN)
¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.36 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.23 (dd, 2H), 2.84 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.26 (t, 3H), 0.99 (t, 9H), 0.65 (q, 6H).

実施例３７
（Ｒ）−２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−トリエチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例３５で得た（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−トリエチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン２０ｇとカンジダアンタルシティカ（Candida antarcitica）リパーゼ２ｇを、リン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ６．５〜７．５）２００ｍＬに懸濁させ室温にて攪拌した。溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で維持して、反応終了に際し最後に７．０に調整し、リパーゼを濾過により除去した。反応液を、酢酸エチル１００ｍＬを用いて２回抽出した。水相のｐＨを、飽和硫酸水素ナトリウム溶液で更に６．０に調整した。水相を、酢酸エチル１００ｍＬを用いて再度２回抽出した。有機相を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−トリエチルしシロキシ−２−シクロペンテン−１−オンを得た（１２ｇ、収率６５％）。

[α]_D:+19.8°(c1.0、CH₃CN)
¹H-NMR (CDCl₃/TMS): δ 7.35 (m,1H), 4.93 (m,1H), 3.26 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 0.95 (t, 9H), 0.64 (q, 6H).

実施例３８
（Ｒ）−２−［２−（４−モルホリンエトキシカルボニルメチル）］−４−トリエチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例３７で得た２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−トリエチルシロキシ−２−シクロペン−１−オン（２１ｍｍｏｌ）５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（２．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及び４−（ジメチルアミン）−ピリジン０．２ｇを共に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６ｇ、２９ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液３０ｍＬに添加した。反応液を室温にて約４時間攪拌後、沈澱物を濾去した。濾液を飽和重曹溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を油状物として得た（４．４ｇ、６２％）。

[α]_D:+26.0°(c1.0、CH₃CN);
¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.40 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.75 (t, 4H), 3.28 (q, 2H), 2.80 (dd, 1H), 2.69 (t, 2H), 2.57 (s, 4H), 2.33 (dd, 1H), 1.01 (t, 9H), 0.68 (q, 6H).

実施例３９
（Ｒ）−２−（２−シアノエトキシカルボニルメチル−４−トリエチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンに代えて３−ヒドロキシプロピオニトリルを反応に用いた以外は実施例３８の手順に従って実施例３９を行った。標題化合物を油状物として得た（収率：６４％）。

[α]_D:+30.9°(c1.0、CH₃CN);¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.37 (s, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.31 (dd, 1H), 0.98 (t, 9H), 0.65 (q, 6H).

実施例４０
（Ｒ）−２−（３−エトキシカルボニルフェノキシカルボニルメチル）−４−トリエチルシロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンに代えてエチル３−ヒドロキシベンゾエートを反応に用いた以外は実施例３８の手順に従って実施例４０を行った。標題化合物を油状物として得た（収率：６７％）。

［α]_D:+21.0°(c1.0、CH₃CN);¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.96 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.41 (q, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 1.43 (t, 3H), 1.03 (t, 9H), 0.70 (q, 6H).

実施例４１
２−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−メントキシカルボニルメチル］−（４Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例３７で得た２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−トリエチルシロキシ−２−シクロペン−１−オン（２１ｍｍｏｌ）５ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントール（３．４４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、４−（ジメチルアミン）ピリジン０．２ｇを共に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６ｇ、２９ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液３０ｍＬに添加した。反応液を室温にて約４時間攪拌し、沈澱物を濾去した。濾液を飽和重曹溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をＴＨＦ５０ｍＬ及び水５ｍＬ中に溶解させ、更に３Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）１ｍＬを添加し、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、重曹水溶液と食塩水溶液で洗浄した。有機液を、濾過及び蒸発等の前述の後処理に付した。得られた残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を油状物として得た（４．３ｇ、７９％）。

実施例４２
（Ｒ）−２−（４−メトキシフェニルメトキシカルボニルメチル）−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテンテン−１−オン

（−）−メントールに代え４−メトキシベンジルアルコールを反応に用いた以外は実施例４１の手順に従って実施例４２を行った。標題化合物を油状物として得た（収率：６７％）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.06 (s, 3H), 4.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.31 (d, 1H).

実施例４３
（Ｒ）−２−（２−ナフトキシカルボニルメチル）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン５ｇ（２７．１ｍｍｏｌ、９８％ｅ．ｅ．）を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を窒素置換したフラスコに入れ、イミダゾール（２．７７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（５．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応液を室温まで温め、１５時間攪拌した。濾過後、濾液を飽和重曹溶液と食塩水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、蒸発乾固させた。残渣とカンジダアンタルティカ（Candida antartica）リパーゼ１ｇをリン酸緩衝液１００ｍＬ（１０ｍＭ、ｐＨ６．５〜７．５）に懸濁させ、室温にて攪拌した。溶液のｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で維持し、反応終了に際し最後に７．０に調節し、リパーゼを濾別した。反応液をトルエン５０ｍＬで２回抽出した。水層のｐＨを更に飽和硫酸水素ナトリウム溶液を用いて６．０に調節した。再度、水層を酢酸エチル１００ｍＬを用いて２回抽出した。有機層を合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣と２−ナフトール（５．０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した。４−（ジメチルアミン）ピリジン０．２ｇを、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．５ｇ、３６ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液３０ｍＬに加えた。反応液を室温で約４時間攪拌した。沈澱物を濾別した。濾液を飽和重曹溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色固体として得た（５．２ｇ、４８％）。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.78 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.77 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

実施例４４
（Ｒ）−２−ヒドロキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例４４は、ラセミ体の２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オンの代わりに、光学活性の２−エトキシカルボニルメチル−４−ヒドロキシ−２−シクロペンテン−１−オン（９８％ｅ．ｅ．）を反応に用いた以外は同様にして、実施例４及び実施例５の手順に従って行なった。標題化合物を油状物として得た。

実施例４５
（Ｒ）−２−（２−ナフトキシカルボニルメチル）−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

実施例４４で得られた２−ヒドロキシカルボニルメチル−４（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、２−ナフトール（４．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍL）、４−（ジメチルアミン）ピリジン０．２ｇを共に、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７ｇ、３４ｍｍｏｌ）含有ジクロロメタン溶液５０ｍLに加えた。反応液を室温で約４時間攪拌し、沈澱物を濾去した。濾液を２０ｍLの希塩酸溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色固体として得た（３．８ｇ、６４％）。

MP: 75℃; [α]_D + 29.3° (c 1.0, CH₃CN); ¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.10〜7.90 (m, 8H), 4.72〜5.11 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.35〜2.60 (m, 1H), 1.40〜1.92 (m, 6H).

実施例４６
２−メトキシカルボニルメチル−４（Ｒ）−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

２−ナフトールの代わりに、等モルの（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−（−）−メントールを反応基質として用いた以外は実施例４５に記載の手順と同様にして、標題化合物を調製することができ、油状物として得られる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.44〜7.58 (m, 1H), 4.65〜5.04 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.57 (m,1H), 3.24 (m, 2H), 2.74〜2.88 (m, 1H), 2.35〜2.54 (m, 1H).

実施例４７
（Ｒ）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペンテン−１−オン

２−ナフトールの代わりに、等モルのベンズヒドロールを反応基質として用いた以外は実施例４５に記載の手順と同様にして、標題化合物を油状物として調製することができる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.20〜7.42 (m, 11H), 6.81 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.20〜2.41 (m, 1H), 1.15〜1.90 (m, 6H).

実施例４８
（Ｒ）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニルメトキシカルボニルメチル）−４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−シクロペン−１−オン

２−ナフトールの代わりに、等モルのピペロニルアルコールを反応基質として用いた以外は実施例４５に記載の手順と同様にして、標題化合物を調製することができ、油状物として得られる。

¹H-NMR (CDCl₃/TMS):δ 7.42〜7.60 (m, 1H), 6.81 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 2.80 (m,1H), 2.30〜2.55 (m, 1H), 1.45〜2.04 (m, 6H).

Claims (18)

1. 少なくとも９５％エナンチオ過剰の光学純度を有する（Ｒ）−エナンチオマーリッチな式１：
   

   

   （式中、Ｒ₁はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニルを表し、それらの各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基、若しくはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている）
   で表される化合物の調製プロセスであって、
   （ａ）アシル供与体と、カンジダ アンタルシティカ（Candida antarcitica）、アクロモバクター ｓｐｐ．（Achromobacter spp.）、アルカリジェネス ｓｐｐ．（Alcaligenese spp.）、シュードモナス フルオレセンス（Pseudomonas fluorescens）、シュードモナス スツズリ（Pseudomonas stutzri）又はシュードモナス セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来する第一のリパーゼとを用いて、式１で表されるラセミ体アルコール混合物をエナンチオ選択的に（Ｒ）−エステル化することにより（Ｒ）−エステルと未反応の（Ｓ）−アルコールを得る段階と、
   （ｂ）未反応の（Ｓ）−アルコールを除去する段階と、
   （ｃ）式Ｒ₁ＯＨ（式中、Ｒ₁は上に定義した通り）で表されるアルコール存在下で、シュードモナス ｓｐｐ．（Psudomonas spp.）、アクロモバクター ｓｐｐ．（Achromobacter spp.）及びカンジダ アンタルシティカ（Candida antarcitica）に由来する第二のリパーゼを用いるか、又は式Ｒ₁ＯＨ（式中、Ｒ₁は上に定義した通り）で表されるアルコール存在下で触媒を用いて（Ｒ）−エステルを脱アシル化する段階と
   を含む調製プロセス。
2. 未反応の（Ｓ）−アルコールの除去は、ジアルキルアゾジカルボキシレート及びトリアリールホスフィンの存在下において、未反応の（Ｓ）−アルコールをアシルオキシ供与体と反応させることにより、該（Ｓ）−アルコールを（Ｒ）−エステルに変換することを含む、請求項１に記載のプロセス。
3. アシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル又は酪酸イソプロペニルである、請求項１又は２に記載のプロセス。
4. アシルオキシ供与体はカルボン酸である、請求項２又は３に記載のプロセス。
5. ジアルキルアゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート又はジベンジルアゾジカルボキシレートである、請求項２〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
6. トリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンである、請求項２〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
7. 触媒は、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸及びそれらの混合物から成る群から選択される酸を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
8. 少なくとも９５％エナンチオ過剰の光学純度を有する（Ｒ）−配置リッチな式１Ａ：
   

   

   （式中、Ｘ₁はＨ又はヒドロキシ基の保護基を表し；Ｒ₁はＣ_3-10環状アルキル、アリール又はアラルキルを表し、それらの各々は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基、若しくはピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている）で表される化合物。
9. ヒドロキシ基の保護基は塩基に対して安定であり、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）から選択される、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ₁は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アルコキシル、チオアルコキシル、アルキルアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル及びアルキルアミノカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているＣ_3-10環状アルキルを表す、請求項８又は９に記載の化合物。
11. 前記Ｃ_3-10環状アルキルがメンチルである、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｒ₁は非置換か、又はハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル及びアルキルアミノカルボニルから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアラルキルを表す、請求項８又は９に記載の化合物。
13. 前記アラルキルがベンジルである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ₁は非置換か、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、チオアルコキシル、アルコキシカルボニル及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基によって置換されているアリールを表す、請求項８又は９に記載の化合物。
15. 前記アリールがフェニル、ナフチル、ピレニル及びフェナンスレニルから成る群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
16. 少なくとも９５％エナンチオ過剰の光学純度を有する（Ｒ）−配置リッチな式１Ａ：
    

    

    （式中、Ｘ₁はＨ又はヒドロキシ基の保護基を表し；Ｒ₁は置換アルキルを表し、該置換アルキルは、ハロゲン、炭素数３〜１０の環状飽和炭化水素基、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ及びシアノから成る群から選択される一以上の置換基、又はピリジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル及びピロリジノニルから成る群から選択されるヘテロ環基によって置換されている）で表される化合物。
17. ヒドロキシ基の保護基は塩基に対して安定であり、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル、アリル、ベンジル、置換ベンジル及びＳｉＲ_aＲ_bＲ_c（式中、Ｒ_a、Ｒ_b及びＲ_cはそれぞれ独立してＣ_1-4アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）から選択される、請求項１６に記載の化合物。
18. Ｒ₁は２−シアノエチル又はトリクロロエチルである請求項１６又は１７に記載の化合物。