RU2802954C1 - Трифторметилированные монотерпеновые аминоспирты на основе нопинона, камфорохинона или вербанона - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым терпеновым аминоспиртам пинановой и борнановой структуры, содержащим трифторметильную группу. Предложены хиральный трифторметилированный монотерпеновый аминоспирт, выбранный из структур формулы (1), (2) и (3):

Технический результат - получение новых трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов, индукторов хиральности, органокатализаторов и лигандов. 1 ил., 9 пр.

Description

Изобретение относится к синтезу новых монотерпеновых аминоспиртов, содержащих трифторметильную группу, а именно к трифторметилированным монотерпеновым β-аминоспиртам на основе (+)-нопинона, (+)-камфорохинона или (-)-вербанона, со структурными формулами (1-3), полученными из соответствующих β-кето-бензил-О-оксимов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов, лигандов, органокатализаторов и индукторов хиральности.

Близкие монотерпеновые аналоги полученных соединений, как трифторметилированные производные иминоспиртов, кетонов и β-аминоспиртов на основе камфоры - важные интермедиаты в синтезе хиральных индукторов и органокатализаторов [E. Obijalska, G. Mloston, A. Linden, H. Heimgartner. Trifluoromethylation of camphorquinone and its monoimine derivatives. Tetrahedron: Asymmetry 2008, 19, 1676-1683].

Структурные аналоги, не содержащие трифторметильную группу: монотерпеновые хиральные β-аминоспирты являются органокатализаторами для асимметрической альдольной реакции изатинов с ацетоном и асимметрического сопряженного присоединения кетонов к α-нитроалкенам [Л.Л. Фролова, Д.В Судариков, О.А. Банина, Л.В. Безуглая, А.В. Попов, А.В. Кучин. Новые 3,4-гидроксиамины пинановой структуры - Патент RU 2631871 C1 - 28.09.2017, Бюл. № 28; S.G. Zlotin, O.A. Banina, D.V. Sudarikov, A.G. Nigmatov, L.L. Frolova, A.V. Kutchin. Mendeleev Commun., 2020, 30, 147-149. D.E. Siyutkin, A.S. Kucherenko, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, S.G. Zlotin. N-Pyrrolidine-2-ylmethyl)-2-hydroxy-3-aminopinanes as novel organocatalysts for asymmetric conjugate additions of ketones to α-nitroalkenes. Tetrahedron: Asymmetry 2013, 24 (12), 776-779].

Аналоги - хиральные α-трифторметил-β-аминоспирты улучшают стереоселективность реакций присоединения диэтилцинка и реактива Реформатского к карбонильным соединениям и иминам по сравнению с их нефторированными аналогами [A. Harada, Y. Fujiwara, T. Katagiri. Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1210-1214; X.-H. Xu, X.-L. Qiu, F.-L. Qing, Tetrahedron, 2008, 64, 7353-7361].

Изобретение направлено на получение новых трифторметил-производных монотерпеноидов, которые могут быть использованы в органическом синтезе энантиомерно-чистых биологически активных веществ в качестве промежуточных продуктов, индукторов хиральности, органокатализаторов и лигандов. Представленные соединения одни из первых веществ среди соединений подобной структуры. В этом и состоит технический результат.

Технический результат достигается тем, что новые хиральные CF₃-содержащие монотерпеновые аминоспирты получены в виде индивидуальных диастереомеров, которые определены как:

ИК-спектры регистрировали на ИК-Фурье спектрометре Shimadzu IR Prestige 21 в ок. KBr. Температуры плавления определяли на приборе Gallencamp-Sanyo. Спектры ЯМР ¹H и ¹³C регистрировали на спектрометре Bruker Avance-300 (300.17 МГц для ¹Н и 75.48 МГц для ¹³С) в CDCl₃ в качестве растворителя и внутреннего стандарта. Спектры ЯМР ¹³С регистрировали в режиме J-модуляции. Полное отнесение сигналов ¹Н и ¹³С выполняли с помощью двумерных гомо- (¹H-¹H COSY, ¹H-¹H NOESY) и гетероядерных экспериментов (¹H-¹³C HSQC, ¹H-¹³C HMBC). Угол оптического вращения измеряли на автоматизированном цифровом поляриметре PolAAr3001 фирмы Optical Activity. Для тонкослойной хроматографии использовали пластины Sorbfil, элюент - петр. эфир:EtOAc, 10:1 и 3:1, в качестве проявителей - растворы фосфорно-молибденовой кислоты в этаноле. Растворители использовали без дополнительной очистки. Для колоночной хроматографии применяли силикагель Alfa Aesar (0.06-0.2 мм), элюент - петр. эфир:EtOAc, 10:1 и 3:1.

Способ получения трифторметил-производных монотерпеноидов осуществляется следующим образом.

Бензилирование оксимов на основе (+)-нопинона, (+)-камфорохинона и (-)-вербанона

Пример 1. Бензилирование оксима нопинона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере аргона поместили 2.63 ммоль оксима нопинона 4 в 15 мл ацетонитрила. После этого прилили 5.27 ммоль Cs₂CO₃, по истечении 5 мин перемешивания, добавили 5.27 ммоль бензилхлорида. Ход реакции контролировали методом ТСХ (петр. эфир/EtOAc, 3:1). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Растворитель отгоняли под вакуумом, в остаток приливали 30 мл H₂O, экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.

(1R,5R,Z)-3-((benzyloxy)imino)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-one (5). Выход: 68%; желт. масл. жидк.; +19.70 (с 0.99, CHCl₃); R_f 0.38 (петр. эфир /EtOAc, 3:1); ИК-спектр (KBr, ν, cm-¹): 1715 (C=O), 1684 (C=N−O); Спектр ПМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): 0.91 (с, 3H, H⁸), 1.38 (с, 3H, C⁹H₃), 1.53 (д, 1H, J=11.0, H^7α), 2.25-2.32 (м, 1H, H⁵), 2.65-2.88 (м, 4H, H¹, H^7β, H^4α, H^4β), 5.37 (с, 2H, H^1′α, H^1′β), 7.32-7.41 (м, 5H, H^3′, H^4′, H^5′, H^6′ H^7′); Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, ppm): 21.5 (C⁸), 26.2 (C⁹), 28.0 (C⁷), 28.6 (C⁴), 37.6 (C⁵), 41.7 (C⁶), 56.6 (C¹), 77.9 (C^1′), 128.2 (C^5′), 128.3 (C^4′,6′), 128.4 (C^3′,7′), 136.6 (C^2′), 152.7 (C³), 198.2 (C²).

Пример 2. Бензилирование оксима камфорохинона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере аргона поместили 0.59 ммоль оксима камфорохинона 6 в 3 мл THF (сух). После охлаждения смеси добавили 0.65 ммоль tBuOK, продули аргоном, по истечении 20 мин перемешивания на холоде, добавили 2.06 ммоль бензилхлорида. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - петр. эфир/ диэтил. эфир, 5:1). Полученную смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Растворитель отгоняли под вакуумом, в остаток приливали 30 мл H₂O, экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.

(1S,4R,E)-3-((benzyloxy)imino)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-one (7). Выход: 45%; жетл. масл. жидк.; -134.4 (с 1.15, CHCl₃); R_f 0.23 (петр. эфир/ диэтил. эфир, 5:1); ИК-спектр (KBr, ν, cm-¹): 1715 (C=O), 1634 (C=N−O); Спектр ПМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): 0.88 (с, 3H, H⁸), 0.98 (с, 3H, C⁹H₃), 1.03 (с, 3H, C¹⁰H₃), 1.47-1.62 (м, 2H, H^5α, H^6α), 1.71-1.83 (м, 1H, H^6β), 1.96-2.06 (м, 1H, H^5β), 3.21 (д, 1H, J=4.4, H⁴), 5.28 (с, 2H, H^1′α, H^1′β), 7.33-7.37 (м, 5H, H^3′, H^4′, H^5′, H^6′, H^7′); Спектр ЯМР ¹³С (CDCl₃, δ, ppm): 9.0 (C¹⁰), 17.6 (C⁹), 20.6 (C⁸), 23.9 (C⁵), 30.7 (C⁶), 44.8 (C⁷), 47.4 (C⁴), 58.5 (C¹), 77.3 (C^1′), 128.0 (C^5′), 128.1 (C^4′,6′), 128.4 (C^3′,7′), 137.0 (C^2′), 159.3 (C³), 203.9 (C²).

Пример 3. Бензилирование оксима вербанона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере аргона поместили 3.29 ммоль оксима вербанона 8 в 10 мл ацетонитрила. После этого прилили 6.6 ммоль Cs₂CO₃, по истечении 5 мин перемешивания, добавили 6.6 ммоль бензилхлорида. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - хлороформ: петр. эфир 2:1). Полученную смесь перемешивали в течение суток, при t_комн. Растворитель отгоняли под вакуумом, в остаток приливали 30 мл H₂O, экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Продукты реакции выделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.

(1R,4R,5R,Z)-3-((benzyloxy)imino)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptan-2-one (9). Выход: 55%; желт. масл. жидк.; -1.2 (с 1.0, CHCl₃); R_f 0.29 (Хлороформ/ петр. эфир, 2:1); ИК-спектр (KBr, ν, cm-¹): 1717 (C=O), 1584 (C=N-O); Спектр ПМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): 1.05 (с, 3H, H⁸), 1.37 (д, J=7.2, 3H, H¹⁰), 1.39 (с, 3H, C⁹H₃), 1.45 (д, 1H, J=11.0, H^7α), 2.17 (тд, 1H, J=5.8, 3.0, H¹), 2.66 (д.д.д., 1H, J=11.0, 6.1, 5.8, H^7β), 2.73 (т, 1H, J=5.8, H⁵), 3.18 (кд, 1H, J=7.1, 3.0, H²), 5.32-5.42 (м, 2H, H^1′α, H^1′β), 7.31-7.41 (м, 5H, H^3′, H^4′, H^5′, H^6′ H^7′); Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃, δ, ppm): 16.5 (C¹⁰), 23.9 (C⁸), 27.3 (C⁹), 28.2 (C⁷), 36.9 (C²), 42.3 (C⁶), 45.7 (C¹), 56.6 (C⁵), 78.0 (C^1′), 128.1 (C^5′), 128.2 (C^4′,6′), 128.4 (C^3′,7′), 136.6 (C^2′), 156.3 (C³), 199.0 (C⁴).

Трифторметилирование бензил-О-оксимов нопинона, камфорохинона и вербанона.

Пример 4. Трифторметилирование бензил-О-оксима нопинона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, охлажденную до 4ºC в атмосфере аргона поместили 1.36 ммоль бензил-О-оксима нопинона 5 в 6 мл THF. После охлаждения смеси, при перемешивании добавили 0.68 ммоль CsF, а также 4.08 ммоль TMSCF₃. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. В ходе реакции образуется промежуточное соединение - трифторметилированный силиловый эфир. После этого убирали охлаждение и добавляли 1.36 ммоль TBAF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - петр. эфир: EtOAc, 10:1) Прибавляли 20 мл насыщенного раствора NH₄Cl, продукты реакции экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли под вакуумом. Продукты реакции выделили методом колоночной хроматографии.

(1R,2S,5R,Z)-2-hydroxy-6,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)bicyclo[3.1.1]heptan-3-one O-benzyl oxime (10). Выход: 81%; желт. масл. жидк.; -9.69 (с 0.98, CHCl₃); R_f 0.39 (петр. эфир/EtOAc, 10:1); ИК-Спектр (KBr, ν, cm-¹): 3560 (OH), 1627 (C=N−O), 1271, 1171, 1096 (CF₃); Спектр ПМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): 0.95 (с, 3H, H⁸), 1.35 (с, 3H, C⁹H₃), 1.53 (д, 1H, J=11.3, H⁷α), 1.99-2.04 (м, 1H, H⁵), 2.34 (т, 1H, J=5.9, H¹), 2.40-2.54 (м, 2H, H^7β, H^4α), 3.02 (дт, 1H, J=18.7, 3.0, H^4β), 3.27 (с, 1H, OH), 5.16-5.25 (м, 2H, H^1′α, H^1′β), 7.34-7.39 (м, 5H, H^3′, H^4′, H^5′, H^6′ H^7′); Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃, δ, ppm): 21.9 (C⁸), 26.7 (C⁷), 26.8 (C⁹), 30.2 (C⁴), 37.4 (C⁵), 40.0 (C⁶), 45.2 (C¹), 76.7 (C^1′), 77.9 (квартет, J_F=27.6, C²), 125.0 (квартет, J_F=288.6, C¹⁰), 128.0 (C^{5′,4′,6′}), 128.4 (C^3′,7′), 137.4 (C^2′), 156.7 (C³); Спектр ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): -74.6 (с, 3F, C¹¹F₃).

Пример 5. Трифторметилирование бензил-О-оксима камфорохинона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, охлажденную до 4ºC в атмосфере азота поместили 4.42 ммоль бензил-О-оксима камфорохинона 7 в 10 мл THF. После охлаждения смеси, при перемешивании добавили 2.21 ммоль CsF, а также 13.26 ммоль TMSCF₃. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. В ходе реакции образуется промежуточное соединение - трифторметилированный силиловый эфир. После этого убирали охлаждение и добавляли 4.42 ммоль TBAF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - петр. эфир: диэтил. эфир, 10:1) Прибавляли 20 мл насыщенного раствора NH₄Cl, продукты реакции экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли под вакуумом. Продукты реакции выделили методом колоночной хроматографии.

(1R,3S,4S,E)-3-hydroxy-4,7,7-trimethyl-3-(trifluoromethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-one O-benzyl oxime (11). Выход: 95%; желт. масл. жидк.; -37.9 (с 0.82, CHCl₃); R_f 0.37 (петр. эфир/ диэтил. эфир, 10:1); ИК-спектр (KBr, ν, cm-¹): 3437 (OH), 1688 (C=N−O), 1283, 1169, 1105 (CF₃); Спектр ПМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): 0.94 (с, 3H, H⁸), 1.04 (с, 3H, C⁹H₃), 1.07 (с, 3H, C¹⁰H₃), 1.36-1.45 (м, 1H, H⁵α), 1.58-1.89 (м, 3H, H^6α, H^6β, H^5β), 2.76 (с, 1H, OH), 3.12 (д, 1H, J=4.4, H⁴), 5.09-5.18 (м, 2H, H^1′α, H^1′β), 7.30-7.39 (м, 5H, H^3′, H^4′, H^5′, H^6′, H^7′); Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃, δ, ppm): 9.8 (C¹⁰), 18.7 (C⁹), 21.9 (C⁸), 22.3 (C⁵), 28.9 (C⁶), 48.0 (C⁷), 48.3 (C⁴), 52.6 (C¹), 76.2 (C^1′), 78.9 (квартет, J_F=27.6, C²), 125.2 (квартет, J_F=287.5, C¹¹), 127.8 (C^5′), 127.9 (C^4′,6′), 128.3 (C^3′,7′), 137.8 (C^2′), 164.7 (C³); Спектр ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): -71.8 (с, 3F, C¹¹F₃).

Пример 6. Трифторметилирование бензил-О-оксима вебранона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, охлажденную до 4ºC в атмосфере азота поместили 0.99 ммоль бензил-О-оксима вербанона 9 в 8 мл THF. После охлаждения смеси, при перемешивании добавили 0.49 ммоль CsF, а также 1.47 ммоль TMSCF₃. Полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. В ходе реакции образуется промежуточное соединение - трифторметилированный силиловый эфир. После этого убирали охлаждение и добавляли 0.99 ммоль TBAF. Ход реакции контролировали методом ТСХ (элюент - петр. эфир:дихлорметан, 2:1). Прибавляли 20 мл насыщенного раствора NH₄Cl, продукты реакции экстрагировали диэтиловым эфиром, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO_4. Растворитель отгоняли под вакуумом. Продукты реакции выделили методом колоночной хроматографии.

(1R,2S,4R,5R,Z)-2-hydroxy-4,6,6-trimethyl-2-(trifluoromethyl)bicyclo[3.1.1]heptan-3-one O-benzyl oxime (12). Выход: 89%; желт. масл. жидк.; +17.9 (с 1.0, CHCl₃);R_f 0.20 (петр. эфир/дихлорметан, 2:1); ИК-спектр (KBr, ν, cm-¹): 3557 (OH), 1618 (C=N-O), 1265, 1180, 1103 (CF₃); Спектр ПМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): 1.11 (с, 3H, H⁸), 1.35 (с, 3H, C⁹H₃), 1.41 (д, 1H, J=11.6, H^7α), 1.47 (д, J=7.2, 3H, H¹⁰), 1.85 (тд, 1H, J=5.8, 2.0, H¹), 2.33 (т, 1H, J=5.8, H⁵), 2.42 (дт, 1H, J=11.6, 6.1, H^7β), 2.92 (кд, 1H, J=7.1, 2.0, H²), 3.20 (с, 1H, OH), 5.13-5.22 (м, 2H, H^1′α, H^1′β), 7.32-7.40 (м, 5H, H^3′, H^4′, H^5′, H^6′ H^7′); Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃, δ, ppm): 19.1 (C¹⁰), 24.2 (C⁸), 27.0 (C⁷), 27.9 (C⁹), 39.2 (C²), 39.7 (C⁶), 44.9 (C⁵), 46.7 (C¹), 77.0 (C^1′), 78.6 (квартет, J_F=26.5, C⁴), 125.2 (квартет, J_F=288.6, C¹¹), 127.9 (C^5′), 128.0 (C^4′,6′), 128.4 (C^3′,7′), 137.4 (C^2′), 158.5 (C³); Спектр ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): -74.2 (с, 3F, C¹¹F₃).

Восстановление трифторметилированных бензил-O-оксимов на основе нопинона, камфорохинона и вербанона до аминов.

Пример 7. Восстановление бензил-О-оксима на основе нопинона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой, охлажденную до 4°С в атмосфере азота поместили 0.54 ммоль трифторметилированного бензил-О-оксима на основе нопинона 10 в 15 мл диэтилового сухого эфира. После охлаждения смеси, при перемешивании добавляли порциями в течение суток 1.65 ммоль LiAlH₄. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении суток, за ходом реакции следили методом ТСХ (элюент - петр. эфир: EtOAc, 10:1). Перед обработкой охладили до 4°С, затем добавили 20 мл диэтилового эфира и осторожно приливали 5% раствор КОН до состояния раздела фаз и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄. Растворитель отгоняли в вакууме. Полученный амин выделяли в виде гидрохлорида в растворе диэтилового эфира продуванием в колбу сухого HCl, до прекращения выделения осадка. Гидрохлорид очищали промывкой смесью гексан-диэт.эфир (1:1).

(1R,2S,3S,5R)-2-hydroxy-6,6-dimethyl-2-(trifluoromethyl)bicyclo[3.1.1]heptan-3-ammonium chloride (1). Выход: 88%; бел. порошок; т. разл. 218°С; +33.3 (c 0.74, MeOH); ИК-спектр (KBr, ν, cm-¹): 3558 (OH), 2959 (NH₃ ⁺), 1601 (N), 1198, 1148, 1128 (CF₃); Спектр ПМР (D₂O, δ, ppm, J/Hz): 1.04 (с, 3H, H⁸), 1.30 (с, 3H, C⁹H₃), 1.36 (д, 1H, J=11.6, H^7α), 1.78 (ддд, 1H, J=14.1, 6.4, 1.5, H^4β), 2.05-2.12 (м, 1H, H⁵), 2.37 (т, 1H, J=5.8, H¹), 2.40-2.49 (м, 1H, H^7β), 2.68 (ддт, 1H, J=13.8, 11.0, 3.2, H^4β); 4.04 (дд, 1H, J=10.3, 6.2, H³), 4.75 (с, 4H, OH, NH₃ ⁺); ¹³С NMR (D₂O, δ, ppm): 22.6 (C⁸), 26.0 (C⁷), 26.5 (C⁹), 31.9 (C⁴), 38.6 (C⁶), 39.0 (C⁵), 47.2 (C¹), 51.3 (C³), 78.2 (квартет, J_F=25.4, C²), 125.3 (квартет, J_F=288.6, C¹⁰); Спектр ЯМР ¹⁹F (D₂O, δ, ppm, J/Hz): -72.6 (с, 3F, C¹⁰F₃).

Пример 8. Восстановление бензил-О-оксима на основе камфорохинона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой, охлажденную до 4°С в атмосфере аргона поместили 1.51 ммоль трифторметилированного бензил-О-оксима на основе камфорохинона 11 в 15 мл сухого диэтилового эфира. После охлаждения смеси, при перемешивании добавляли порциями в течение суток 4.53 ммоль LiAlH₄. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении суток, за ходом реакции следили методом ТСХ (элюент - петр. эфир: диэт. эфир, 10:1). Перед обработкой охладили до 4°С, затем добавили 20 мл диэтилового эфира и осторожно приливали 5% раствор КОН до состояния раздела фаз и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄. Растворитель отгоняли в вакууме. Полученный амин выделяли в виде гидрохлорида в растворе диэтилового эфира продуванием в колбу сухого HCl, до прекращения выделения осадка. Гидрохлорид очищали промывкой смесью гексан-диэт.эфир (1:1).

(1R,2R,3R,4S)-3-hydroxy-4,7,7-trimethyl-3-(trifluoromethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-ammonium chloride (2). Выход: 82%; бел. порошок; т. разл. 222°С; -11.9 (c 0.8, MeOH); ИК-спектр (KBr, ν, cm-¹): 3339 (OH), 3080, 2964 (NH₃ ⁺), 1585 (N-H), 1186, 1143, 1121 (CF₃); Спектр ПМР (D₂O δ, ppm, J/Hz): 0.95 (с, 3H, H⁸), 0.99 (с, 3H, C¹⁰H₃), 1.14 (с, 3H, C⁹H₃), 1.35-1.50 (м, 1H, H^5α), 1.64-1.69 (м, 2H, H^6α, H^6β, H^5β), 1.76-1.87 (м, 1H, H^5β), 2.14 (т, 1H, J=4.0, H⁴), 3.95-3.96 (м, 1H, H³), 4.75 (уш.с, 4H, OH, NH₃ ⁺); Спектр ¹³С ЯМР (D₂O, δ, ppm): 10.3 (C¹⁰), 18.0 (C⁵), 19.3 (C⁹), 19.6 (C⁸), 27.9 (C⁶), 47.6 (C⁴), 48.0 (C⁷), 53.4 (C¹), 60.7 (C³), 80.6 (квартет, J_F=26.5, C²), 125.4 (квартет, J_F=288.6, C¹¹); Спектр ¹⁹F ЯМР (CDCl₃, δ, ppm, J/Hz): -68.2 (с, 3F, C¹¹F₃).

Пример 9. Восстановление бензил-О-оксима на основе вербанона

В двугорлую колбу, снабженную мешалкой, охлажденную до 4°С в атмосфере аргона поместили 0.8 ммоль трифторметилированного бензил-О-оксима на основе вербанона 12 в 7 мл сухого диэтилового эфира. После охлаждения смеси, при перемешивании добавляли порциями 2.4 ммоль LiAlH₄. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течении суток, за ходом реакции следили методом ТСХ (элюент - петр. эфир: дихлорметан, 2:1). Перед обработкой охладили до 4°С, затем добавили 20 мл диэтилового эфира и осторожно приливали 5% раствор КОН до состояния раздела фаз и экстрагировали водный слой диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄. Растворитель отгоняли в вакууме. Полученный амин выделяли в виде гидрохлорида в растворе диэтилового эфира продуванием в колбу сухого HCl, до прекращения выделения осадка. Гидрохлорид очищали промывкой смесью гексан-диэт.эфир (1:1).

(1R,2S,3S,4R,5R)-2-hydroxy-4,6,6-trimethyl-2-(trifluoromethyl)bicyclo[3.1.1]heptan-3-ammonium chloride (3). Выход: 89%; бел. порошок; т. разл. 220°С; -17.7 (с 0.5, MeOH); ИК-Спектр (KBr, ν, cm-¹): 3298 (OH), 2955, 2922 (NH₃ ⁺), 1580 (N-H), 1194, 1150, 1126 (CF₃); Спектр ПМР (D₂O, δ, ppm, J/Hz): 1.15 (с, 3H, H⁸), 1.25 (д, J=6.9, 3H, H¹⁰), 1.34 (с, 3H, C⁹H₃), 1.34 (д, 1H, J=11.3, H⁷α), 2.00 (т, 1H, J=5.5, H¹), 2.92 (квинтет, 1H, J=7.5, H²), 2.39 (т, 1H, J=5.8, H⁵), 2.49 (дт, 1H, J=11.8, 6.1, H⁷β), 3.91 (д, 1H, J=8.8, H³), 4.75 (с, 4H, OH, NH₃ ⁺); Спектр ¹³С ЯМР (D₂O, δ, ppm): 18.4 (C¹⁰), 23.9 (C⁸), 27.9 (C⁷), 27.9 (C⁹), 39.0 (C⁶), 40.1 (C²), 46.3 (C¹), 48.5 (C⁵), 59.7 (C³), 78.1 (квартет, J_F=26.5, C⁴), 125.3 (квартет, J_F=287.5, C¹¹); Спектр ¹⁹F ЯМР (D₂O, δ, ppm, J/Hz): -71.1 (с, 3F, C¹¹F₃).

Монокристалл свободного амина 3 получен после щелочной экстракции гидрохлорида 3 диэтиловым эфиром. Структура и конфигурация свободного амина 3 была подтверждена (Фиг. 1).

Обоснование применения

Природные асимметричные молекулы являются хорошей отправной точкой для синтеза хиральных соединений, поскольку они обычно имеют высокую энантиомерную чистоту, получены из возобновляемых источников и в большинстве случаев недороги. Монотерпены являются отличными природными хиральными строительными блоками: в основном они производятся различными растениями, некоторые из них могут быть преобразованы в более сложные соединения, используемые, например, в качестве лигандов или катализаторов асимметрических реакций [M.S.I. El Alami, M. A. El Amrani, F. Agbossou-Niedercorn, I. Suisse, A. Mortreux. Chem. Eur. J., 2015, 21, 1398-1413.].

Известно, что хиральные β-аминоспирты [U.V.S. Reddy, M. Chennapuram, C. Seki, E. Kwon, Y. Okuyama, H. Nakano. Eur. J. Org. Chem., 2016, 2016, 4124-4143; H. Nakano, I.A. Owolabi, M. Chennapuram, Y. Okuyama, E. Kwon, C. Seki, M. Tokiwa, M. Takeshita, Heterocycles, 2018, 97, 647-667], в том числе терпеновые [D.E. Siyutkin, A.S. Kucherenko, L.L. Frolova, A.V. Kuchin, S. G. Zlotin. Tetrahedron: Asymmetry, 2013, 24, 776-779; O.A. Banina, D.V. Sudarikov, A.G. Nigmatov, L.L. Frolova, P.A. Slepukhin, S.G. Zlotin, A.V. Kutchin. Russ. Chem. Bull., 2017, 66, 293-296; L.L. Frolova, D.V. Sudarikov, I.N. Alekseev, O.A. Banina, P.A. Slepukhin, A.V. Kutchin. Russ. J. Org. Chem., 2017, 53, 335-343; S.G. Zlotin, O.A. Banina, D.V. Sudarikov, A.G. Nigmatov, L.L. Frolova, A.V. Kutchin. Mendeleev Commun., 2020, 30, 147-149], являются органокатализаторами для широкого круга реакций асимметрического синтеза, таких как циклоприсоединение по Дильсу-Альдеру, 1,3-диполярное циклоприсоединение, альдольная конденсация, присоединение по Михаэлю, каскадная циклизация, реакция Морита-Бейлиса-Хиллмана, алкилирование индолов по Фриделю-Крафцу , аллилирование изатинов и эпоксидирование олефинов.

Было показано, что введение фторалкильных групп, включая трифторметильную группу, во многие хиральные лиганды, хиральные вспомогательные вещества и хиральные субстраты улучшало их способность вызывать асимметрическую индукцию в стереоселективных реакциях [F. Fache. New J. Chem., 2004, 28, 1277-1283; K. Uneyama. Organofluorine chemistry, John Wiley & sons, 2008; A. Harada, Y. Fujiwara, T. Katagiri. Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1210-1214; G. E. Obijalska, H. Heimgartner. J. Fluor. Chem., 2010, 131, 829-843]. Хиральные α-трифторметил-β-аминоспирты улучшают стереоселективность реакций присоединения диэтилцинка и реактива Реформатского к карбонильным соединениям и иминам по сравнению с их нефторированными аналогами [A. Harada, Y. Fujiwara, T. Katagiri. Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1210-1214; X.-H. Xu, X.-L. Qiu, F.-L. Qing. Tetrahedron, 2008, 64, 7353-7361]. Эффект повышения стереоселективности и скорости реакции авторы связывают с сильными электроноакцепторными свойствами, большим стерическим эффектом, а также электростатическим отталкиванием между локальным отрицательным зарядом трифторметильной группы и зарядом атакующих нуклеофилов [A. Harada, Y. Fujiwara, T. Katagiri. Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1210-1214].

Claims (2)

1. Хиральный трифторметилированный монотерпеновый аминоспирт, выбранный из структур формулы (1), (2) и (3), которые определены как: