KR100519905B1 - 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그 중간체의 합성 방법 - Google Patents

할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그 중간체의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체로부터 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 제조하는 단계, 이후 7-아자비시클로[2.2.1] 헵탄 유도체를 경유하여 목적 생성물을 수득하는 단계로 이루어지는 광학 활성 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그 중간체의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그 중간체의 합성 방법 {PROCESSES FOR SYNTHESIZING HALOPYRIDYL-AZACYCLOPENTANE DERIVATIVES AND INTERMEDIATES THEREOF}
본 발명은 그 약리 효과로서 강한 진통 활성을 갖는 알칼로이드인 에피바티딘(epibatidine)과 같은 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그 중간체의 합성 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체를 제조하기 위하여, 출발 물질인 아세톤디카르복실산으로부터 광학 활성 알렌 화합물(allene compound)을 제조하는 단계, 상기에서 수득한 광학 활성 알렌 화합물을 피롤(pyrrole)과 딜스-알더 반응(Diels-Alder reaction)시킴으로써 중간체인 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체를 제조하는 단계를 포함하는 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 및 그 중간체의 신규한 합성 방법에 관한 것이다.
에쿠아도리안 독 개구리(Ecuadorian poison frog)의 피부로부터 분리된 알칼로이드인 (-)-에피바티딘((-)-epibatidine))은, 그 약리 효과로서 모르핀보다 200 배 정도 강력한 진통 활성을 갖고, 그 진통 활성이 아편 수용체(opioid receptor)의 개입 없이도 발현되기 때문에 완전히 새로운 형태의 진통제로 주목을 끌고 있다. 한편, 이것은 강한 독성을 가졌음에도 불구하고, 매우 흥미로운 생리 활성을 갖는다; 예를 들어, 이것이 중추 신경의 니코틴작용 아세틸콜린 수용체(nicotinic acetylcholine receptors)의 아고니스트로서 작용한다는 것이 최근 밝혀졌고(Daly, J.W., et at., Mol. Pharm., 1994, 45, 563), 이것의 방사성 표지된 형태가 니코틴작용 아세틸콜린 수용체의 영상제(imaging agent)로서 유용하다는 것이 알려졌다(USP No. 5,726,189). 상기 기재된 흥미로운 생리 활성에 더하여, (-)-에피바티딘은 특유한 모체 골격인 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 가져, 이 화합물을 합성하기 위한 다양한 방법이 연구되어 왔다.
예를 들어, 7-아자비시클로-[2.2.1]헵탄 코어를 갖는 중간체를 합성하고, 이로부터 N-[(트리플루오로아세틸)아미노]시클로-3-헥센의 알킬화를 통하여 (Fletcher, S.R. et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 1771-1778), N-(t-부톡시카르보닐)피롤과 p-톨루일술포닐-아세틸렌의 딜스-알더 반응을 통하여(Carrol, F.I. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2293-2295), N-(t-부톡시카르보닐)피롤과 메틸 3-브로모프로피올레이트의 딜스-알더 반응을 통하여(Zhang, C. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7189-7179), 그리고 출발 물질로서 레불린산(levulinic acid)을 사용하는 합성 방법을 통하여(Rapoport, H. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 2683-2691) (+) 및 (-)-에피바티딘을 수득하려는 시도가 이루어졌다. 그러나, 이들 방법은 의도된 광학 활성 에피바티딘을 얻기 위하여, 수득된 라세미체가 광학 분할(optical resolution)을 거쳐야 하므로, 수율이 매우 낮은 단점을 갖는다. 한편, 에피바티딘의 비대칭 합성에 관하여는, 예를 들어 비대칭 리간드 및 Pd를 이용한 비대칭 아지드화(asymmetric azidation) (Trost, B.M. et al., Tetrahedron Lett., 1996, 37, 7485-7488), 비대칭 알코올을 이용한 비대칭 양성자화(asymmetric protonation) (Kosugi, H.F. et al., Chem. Commun., 1997, 1857-1858), 비대칭 아민을 이용한 비대칭 탈술폰화(Simpkins, N.S. et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1023-1024) 및 미생물 산화를 이용한 비대칭 산화(Olivo, H.F. et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 1309-1312)가 보고되었다. 그러나, 이들 방법은 긴 공정 단계가 요구되거나, 생성물의 광학적 순도가 낮은 단점을 갖는다.
알렌 화합물은 1,2-디엔 구조를 갖는 유용한 물질로, 그 특유한 반응성 때문에 유기 합성에서 다양한 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 알렌 화합물을 합성하는데 일반적으로 사용되는 방법은 알렌 화합물로의 이성질화를 수반하는 프로파길 화합물(propargyl compound)로부터 출발한 치환 반응이다(Alexakis, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8042-8047). 기타 공지의 방법으로는 디티오아세탈 유도체로부터 출발하여 그리냐르 시약(Grignard's reagent)을 사용하는 치환 반응(Luh, T.Y. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 8685) 및 케텐 종(species of ketene)에 주목이 모아진 비티히 반응(Wittig reaction)에 의한 알렌 화합물의 합성(Fuji, K. et al., Synlett, 1995, 933)이 포함되나, 이들 방법은 알렌-1,3-디카르복실산 유도체의 합성에는 적용될 수 없다. 또한, 디에틸 1,3-아세톤 디카르복실레이트를 포스포러스 펜타클로리드(phosphorus pentachloride)로 염소화하고, 이후 생성되는 생성물을 트리에틸아민으로 처리하여 에틸 알렌-1,3-디카르복실레이트를 수득하는 방법이 보고 되었다(Bryson, T.A. et al., Org. Synth., 1988, coll. VI, 505). 그러나, 이 방법은 긴 공정 단계 및 낮은 수율이라는 단점을 갖는다.
비시클로[2.2.1]헵탄 코어를 합성하기 위하여 알렌 화합물을 사용하는 예에 있어서는, 시클로펜타디엔과 멘틸 알렌카르복실레이트의 딜스-알더 반응을 통하여 비시클로[2.2.1]헵탄 코어를 합성하는 것이 보고되었다(Kanematsu, K. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 2031). 피롤 유도체와 메틸 알렌카르복실레이트의 딜스-알더 반응을 통하여 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 코어가 합성되고, 이로부터 에피바티딘의 라세미체가 수득되는 합성 방법이 최근에 보고되었다(Trudell, M.L. et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 7993-7996). 이 방법도 또한 광학 분할 단계가 요구되는 단점을 갖는다.
이러한 상황으로 볼 때, 본 발명의 목적은 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 유도체 및 7-아자비시클로[2.2.1]-헵탄 코어 유도체가 중간체로서 사용되고, 합성 경로가 단축되며, 조작이 간편하고, 높은 광학적 수율이 얻어질 수 있는 광학 활성 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 합성 방법 및 그 중간체의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 하기로 이루어지는 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 합성 방법이 제공된다: 광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체를 염기성 물질 및 탈수제의 존재하에 반응시켜 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물(diastereomer mixture)을 수득하고, 부분입체 이성질체 혼합물을 비대칭 변환시켜 광학 활성 (R)- 또는 (S)- 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 제 1 단계; 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 친디엔제(dienophile)와 딜스-알더 반응(Diels-Alder reaction)시켜 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체를 수득하고, 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체를 환원시켜 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체를 수득하는 제 2 단계; 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체로부터 광학 활성 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체를 제조하는 제 3 단계.
보다 상세하게는, 하기와 같은 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 합성 방법이 제공된다:
광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체가 화학식 (1)로 표현되고,
[식 중, R1 및 R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4는 각각 수소 원자, 알킬기 및 아릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체는 화학식 (2)로 표현되는 R- 또는 S-거울상 이성질체이고,
[식 중, R1 및 R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4는 각각 수소, 알킬기 및 아릴기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체는 화학식 (3)또는 그의 거울상 이성질체인 화학식 (4)로 표현되고,
[식 중, R1 및 R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],
[식 중, R1 및 R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임];
광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체는 화학식 (5) 또는 그의 거울상 이성질체인 화학식 (6)으로 표현되는 케토에스테르 화합물이거나,
[식 중, R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],
[식 중, R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],
또는 화학식 (7)로 표현되는 케톤 화합물이고,
[식 중, R5는 아미노기의 보호기임];
그리고, 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체는 화학식 (8)로 표현된다.
[식 중, X는 Cl, F, Br 및 I 로부터 선택되는 할로겐 원자 또는 그 방사성 이성질체임].
본 발명의 두 번째 측면은 할로피리딜-아자비시클로 유도체 합성의 중간체인 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 합성 방법에 관한 것이다. 즉, 아세톤디카르복실산 및 광학 활성 알코올을 염기성 물질 및 탈수제의 존재하에 에스테르화 반응시키거나, 또는 아세톤디카르복실산 에스테르(여기서 에스테르기는 저급 알킬 또는 페닐기임) 및 광학 활성 알코올을 염기성 물질의 존재하에 에스테르 교환 반응시켜 광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 단계, 그 후 광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체를 염기성 물질 및 탈수제의 존재하에 알렌화시켜 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하는 단계, 이어서 부분입체 이성질체 혼합물을 냉각을 통해 결정화 유도 비대칭 변환(crystallization-induced asymmetric transformation)시키고 염기성 물질의 존재하에 결정화시켜 (R)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체 또는 (S)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 단계로 이루어지는 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 합성 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (8)에 의해 표현되는 할로피리딜-아자시클로 유도체의 전구체로서 유용한 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체의 케토에스테르 화합물 또는 케톤 화합물의 합성 방법에 관한 것이다. 즉, 상기에 언급된 방법에 의해 수득한 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체 및 친디엔제를 딜스-알더 반응시켜 화학식 (3)으로 표현되는 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체 또는 화학식 (4)의 그 거울상 이성질체를 수득하고, 그 후, 이 유도체의 단리된 올레핀을 선택적으로 환원시키고, 생성되는 생성물을 오존 분해시킴으로써, 화학식 (5)로 표현되는 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체의 케토에스테르 화합물 또는 화학식 (6)의 그 거울상 이성질체가 합성될 수 있다:[화학식 8]
[식 중, X는 Cl, F, Br 및 I 로부터 선택되는 할로겐 원자 또는 그 방사성 이성질체임],[화학식 3]
[식 중, R1 및 R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],[화학식 4]
[식 중, R1 및 R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],[화학식 5]
[식 중, R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],[화학식 6]
[식 중, R2는 각각 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임].
또한, 화학식 (5) 또는 화학식 (6)으로 표현된 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 케토에스테르 유도체를 추가적으로 가수분해 및 탈탄산 반응(decarbonation)시킴으로써 화학식 (7)로 표현되는 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온이 수득될 수 있다:[화학식 7]
[식 중, R5는 아미노기의 보호기임].
상기에 언급된 측면에서, 광학 활성 알코올은 바람직하게 (-)-멘톨, (+)-멘톨 및 (+)-이소멘톨 등의 멘톨류, 그리고 (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에스테르, (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨) 및 (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에스테르 등의 비나프톨 유도체(binaphthol derivatives)로부터 선택되는 1 종이고; 탈수제는 바람직하게 2-클로로-1,3-디메틸-이미다졸리움 클로리드, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트 등으로부터 선택되고, 염기성 물질은 바람직하게 트리에틸아민 및 디메틸아미노피리딘 등의 3차 아민으로부터 선택되는 1종이다.
본 발명에 따르면, 출발 물질인 아세톤디카르복실산 또는 그 저급 알킬 에스테르로부터 복잡한 광학 분할 조작을 거치지 않고, 광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르의 합성, 알렌화 반응에 의한 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물의 효과적인 합성, 및 부분입체 이성질체 혼합물의 비대칭 결정화를 통하여, 높은 광학적 순도를 갖는 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 유도체를 수득할 수 있다. 신규한 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 유도체의 합성을 거침으로써, 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 전구체인 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체가 단축된 합성 단계 및 고수율로써 합성될 수 있고, 따라서 상기에 언급된 합성 단계를 포함하는 광학 활성 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 신규한 합성 방법이 제공될 수 있다.
본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 제 1 단계 합성 경로의 한 가지 형태가 화학식 (9)[식 중, R'는 저급 알킬기 또는 페닐기이고, R은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기임]를 참조하여 하기에 기재된다.
식 (9)에서, 광학 활성 알코올과 아세톤디카르복실산 (I)-a의 에스테르화 반응 또는 광학 활성 알코올과 아세톤디카르복실산 알킬 에스테르 또는 페닐 에스테르 (I)-b의 에스테르 교환 반응에 의해 광학 활성 1,3-아세톤디카르복실산 에스테르 (II)가 수득된다. 아세톤-디카르복실산 (I)-a가 사용되면, 광학 활성 알코올, 예컨대 (-)-멘톨, 및 카르복실산 (I)-a를 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로리드(이하, DMC로 약칭)의 메틸렌 클로리드 용액으로 첨가하고, 여기에 피리딘을 실온에서 적가하여 에스테르화 반응을 실행함으로써, 광학 활성 멘틸 1,3-아세톤디카르복실레이트(II) [R=(-)-멘틸기]가 수득된다.
상기에 언급된 과정 중 광학 활성 알렌 화합물을 수득하는 단계에서는, 아세톤 디카르복실산 디알킬 에스테르 (I)-b (예컨대, R'= 메틸 또는 에틸)를 톨루엔 등의 용매에서 디메틸아미노피리딘 등의 염기성 물질과 함께 바람직하게 환류(reflux)시키는데, 이는 에스테르 교환 반응이 쉽게 진행되고 1,3-아세톤디카르복실산 메틸 에스테르 (II)가 정량적 수율로서 수득될 수 있기 때문이다. 이것은 아세톤디카르복실산 디알킬 에스테르가 용이하게 수득될 수 있고, 에스테르 교환 반응의 수율이 높으며, 게다가 반응 후의 처리가 용이하게 이루어질 수 있기 때문에 바람직한 형태이다.
그 후, 광학 활성 1,3-아세톤-디카르복실산 멘틸 에스테르 (II)를, DMC를 함유한 메틸렌 클로리드에 얼음 냉각하에서 적가하고, 이어 트리에틸아민을 적가하며, 그리고 이 혼합물을 실온에서 교반하여 알렌화 반응을 수행한다. 이로써, 광학 활성 알렌-1,3-디멘틸 에스테르의 부분입체 이성질체 혼합물 (III)이 수득된다.
부분입체 이성질체 혼합물은 (R)-알렌-1,3-디멘틸 에스테르 [(III)-R] 및 (S)-알렌-1,3-디멘틸 에스테르 [(III)-S]의 혼합물이고, R- 및 S-거울상 이성질체는 트리에틸아민의 존재하에 빠르게 평형 관계로 된다. 그러므로, 촉매량의 트리에틸아민 존재하 펜탄 용액 중에서 부분입체 이성질체 혼합물 (III)을 약 -20 ∼ -80 ℃로 냉각시켜, R-거울상 이성질체의 자발적 결정화(결정화 유도 비대칭 변환, 이하 비대칭 결정화로 칭함)로써 비대칭 변환을 실행하면, 평형이 이동하고, (R)-알렌 화합물이 단독으로 분리되어 나온다. 상기 언급한 예에서, (R)-알렌-1,3-디멘틸 에스테르 {(III)-R; [3R(lR,2S,5R)]-비스[5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥실]-2,3-펜타디엔디오에이트}만이 고수율로 수득될 수 있다. 동일한 방법으로, 광학 활성 알코올로서 (+)-멘톨이 사용되었을 때, (S)-알렌-1,3-디멘틸 에스테르 [(III)-S]가 단독으로 수득될 수 있다.
본 발명의 제 1 단계의 방법에 따르면, 알렌-1,3-디멘틸 에스테르의 부분입체 이성질체 혼합물 (III)이 단지 에스테르화 반응 및 탈수 반응(알렌화 반응)의 두 단계의 반응만을 수행함으로써 수득될 수 있다. 한편, 이전의 방법에 따르면, 예를 들어 4 개의 반응 단계, 즉 메틸 아세톤-디카르복실레이트의 포스포러스 펜타클로리드에 의한 염소화, 그 후 염산에 의한 탈메틸화(demethylation), 광학 활성 알코올에 의한 에스테르화 및 그 후의 탈염산화(dehydrochlorination)를 거친다 (Kanematsu K. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5787-5790); 따라서, 제조가 복잡하고 곤란하다.
게다가, 본 방법에 따르면, 약 1:1의 부분입체 이성질체 혼합물이 3차 아민의 존재에 의해서 평형 상태를 유지하면서, 부분입체 이성질체 중의 하나가 분리되어 나오는 조건에 처해지고, 이로써 비대칭 결정화가 실행되어 번거로운 광학 분할에 의하지 않고도 부분입체 이성질체 혼합물로부터 특정한 부분입체 이성질체를 선택적으로 수득할 수 있다. 따라서, 본 방법은 매우 간편하고 매우 효율적인 방법이다.
본 발명에서, 아세톤디카르복실산의 에스테르화 반응 및 1,3-아세톤디카르복실산 멘틸 에스테르의 알렌화 반응에서 사용되는 탈수제는 바람직하게 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로리드 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트 등의 이미다졸리늄 염이다. 사용되는 염기성 물질은 바람직하게 강염기성을 갖는 3차 아민으로, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필메틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피롤리딘, (S)-2-메톡시메틸피롤리딘 및 스파르틴(sparteine)이다.
탈수제로서 상기 언급된 이미다졸륨염 및 염기성 물질로서 아민을 사용함으로써, 에스테르화 반응 및 알렌화 반응이 각각 한 단계로 진행되고, 따라서 본 방법은 공정 단계를 단축시키고 수율을 개선하는데 유용하다는 것은 실시예 1 및 2에서 보는 바와 같다. 그러나, 실시예 1 및 2에서 수득되는 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르는 모두 라세미체이다; 즉, 광학 활성 화합물을 얻기 위하여는, 광학 활성 알코올 및 아세톤디카르복실산의 에스테르로서 광학 활성 알렌 화합물을 수득하는 것이 바람직하다.
이 단계에서 사용되는 아세톤디카르복실산 유도체를 합성하는데 사용되는 광학 활성 알코올은 예를 들어 다음의 화합물을 포함한다:
(-)-멘톨, (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (+)-보르네올(borneol), (-)-보르네올, (S)-(-)-2-메틸-l-부탄올, (S)-(+)-4-데칸올, (S)-(+)-3-트리데칸올, (S)-(+)-3-운데칸올, (S)-(+)-4-테트라데칸올, (S)-(-)-2-메틸-l-데칸올, (S)-(-)-2-메틸-l-도데칸올, (R)-2,2,2-트리플루오로-l-(9-안트릴)에탄올, (S)-2,2,2-트리플루오로-l-(9-안트릴)에탄올, (-)-8-페닐멘톨, (S)-(-)-l-페닐에탄올, (lR,2S)-(-)-2-페닐-l-시클로헥사놀, (lR,2S)-(+)-2-페닐-1-시클로헥사놀, (R)-(+)-l-페닐에탄올, (S)-(+)-펜틸옥시-2-프로판올, (S)-(+)-l-옥틸옥시-2-프로판올, (R)-(-)-2-옥탄올, (S)-(+)-2-옥탄올, (R)-(-)-2-노난올, (S)-(+)-2-노난올, (R)-(+)-엔도-5-노르보르넨-2-올, (R)-(+)-엔도-5-노르보르네올, (S)-(-)-2-메틸-l-옥탄올, (S)-(-)-메틸 락테이트, (R)-(+)-메틸 락테이트, (S)-(+)-메틸 만델레이트, (S)-(+)-메틸-3-히드록시-2-메틸 프로피오네이트, (R)-(-)-메틸-3-히드록시-2-메틸 프로피오네이트, (R)-(-)-메틸-2-히드록시펜타노에이트, (S)-(+)-메틸-3-히드록시펜타노에이트, 메틸 (R)-(-)-3-히드록시부티레이트, 메틸 (S)-(+)-3-히드록시부티레이트, (R)-(-)-1,2-O-이소프로필리덴글리세롤, (S)-(+)-1,2-0-이소프로필리덴글리세롤, (R)-4-히드록시피롤리돈, (S)-4-히드록시-피롤리돈, (R)-2-히드록시-1,2,2-트리페닐에틸 아세테이트, (S)-2-히드록시-1,2,2-트리페닐에틸 아세테이트, (S)-2-히드록시-2-페닐아세토페논, (R)-(-)-5-히드록시메틸-2(5H)-퓨라논, (S)-(+)-히드록시메틸-2(5H)-퓨라논, (R)-γ-히드록시메틸-γ-부티로락톤, (S)-γ-히드록시메틸-γ-부티로락톤, (S)-(+)-l-헥실옥시-2-프로판올, (R)-(-)-2-헵탄올, (S)-(+)-2-헵탄올, (S)-(+)-l-헵틸옥시-2-프로판올, (R)-글리세롤 아세토나이드, (S)-글리세롤 아세토나이드, (R)-(+)-l-플루오로-2-옥탄올, (R)-l-플루오로-3-펜틸옥시-2-프로판올, (R)-l-플루오로-2-데칸올, 헵틸옥시-2-프로판올, (R)-l-플루오로-3-헥실옥시-2-프로판올, (S)-(+)-2-에틸-l-옥탄올, (R)-(-)-에틸 만델레이트, (S)-(+)-에틸 만델레이트, (R)-(+)-에틸-4-클로로-3-히드록시부타노에이트, (S)-(-)-에틸-4-클로로-3-히드록시부타노에이트, (R)-(-)-에틸-3-히드록시부타노에이트, (S)-(+)-2-도데칸올, (S)-(+)-4-도데칸올, (R)-디페닐프롤리놀, (S)-디페닐프롤리놀, (R)-디-2-나프틸프롤리놀, (S)-디-2-나프틸프롤리놀, (R)-(+)-디메틸 말레이트, (S)-(-)-디메틸 말레이트, (4S,5S)-(-)-4,5-디히드로-4-히드록시메틸-2-메틸-5-페닐옥사졸, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(+)-4-클로로-3-히드록시부티로니트릴, (S)-(-)-4-클로로-3-히드록시부티로니트릴, (R)-(-)-3-클로로만델산 에스테르, (R)-(+)-l-클로로-2-데칸올, (S)-(-)-2-클로로-l-데칸올, (R)-(+)-클로로-2-도데칸올, (S)-(-)-2-클로로-l-도데칸올, (R)-(-)-l-클로로-3-헥실옥시-2-프로판올, (S)-(-)-3-부틴-2-올, (S)-(+)-t-부틸-3-히드록시부타노에이트, (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르, (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨) 및 (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르. 알코올 중에서도, 예컨대, 디알코올 및 히드록시산과 같이 두 개의 관능기를 갖는 것들이, 관능기 중 하나를 보호하기 위하여 종래의 방법을 통해 모노알킬 에테르 또는 히드록시산 에스테르의 형태로 만든 후에 바람직하게 사용된다.
사용되는 유기 용매는 특별히 제한되지 않으며, 유기 합성에서 종래 사용되던 것일 수 있다. 바람직하게는, 펜탄, 헥산, 메틸렌 클로리드, 테트라히드로퓨란 등이 사용된다. 에스테르화 반응 및 알렌화 반응은 실온에서 수행되고, 에스테르 교환 반응은 환류하에서 수행된다. 비대칭 결정화는 실온 이하의 결정화가 일어나는 온도 범위에서 수행되는데, 관련 장치에 따라서 알맞게 선택될 수 있다.
본 발명의 제 2 단계는 친디엔제와 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르의 딜스-알더 반응에 의해 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체를 수득하는 단계이다. 제 2 단계의 하나의 형태가 식 (10)[식 중, R은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, Boc는 t-부톡시카르보닐기임]을 참조하여 하기에 기재되어 있다.
식 (9)에서 보여지는 제 1 단계에서 수득된 광학적으로 순수한 (R)-알렌-1,3-디카르복실산 멘틸 에스테르 [(III)-R; R=(-)-멘틸기]가 친디엔제인 N-아실피롤, 예컨대, N-t-부톡시카르보닐-피롤과 반응한다. 딜스-알더 반응은 루이스산의 존재 및 부재하에서 모두 진행하나, 루이스산의 존재하에서 수행될 때 보다 높은 선택성을 나타낸다. 첨가되는 루이스산의 양은 촉매량일 수 있고, 알렌 화합물에 대하여 1.5 당량 이하, 바람직하게 1.2 당량 이하이다. 루이스산이 부재할 때, 반응은 용매의 환류하에 가열하면서 수행된다. 사용되는 피롤의 양은 특별히 제한되지 않으나, 과량을 사용하면 보다 높은 수율을 얻을 수 있다.
유리하게 사용되는 친디엔제는 피롤인데, 여기서 바람직하게는 그 아미노기가 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 포르밀기, 비닐기, 저급 알콕시-카르보닐기, 아랄킬카르복실기, 아릴옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 트리-저급 알킬실릴기 등으로 보호된다. 사용되는 저급 지방족 아실기는 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기 및 피발로일기 등의 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 방향족 아실기는 예를 들어, 벤조일기, 톨루오일기, 자일로일기 및 페닐아세틸기일 수 있고, 저급 알콕시카르보닐기는 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 및 t-부톡시카르보닐기일 수 있고, 아랄킬옥시카르보닐기는 예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, 메톡시벤질카르보닐기 및 클로로벤질옥시카르보닐기일 수 있고, 아릴옥시카르보닐기는 예를 들어, 페닐옥시카르보닐기 및 니트로페녹시카르보닐기일 수 있고, 아랄킬기는 예를 들어, 벤질기, 메톡시벤질기, 니트로벤질기 및 클로로벤질기일 수 있고, 그리고 트리-저급알킬실릴기는 예를 들어, 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기 및 트리페닐실릴기일 수 있다.
딜스-알더 반응으로부터 수득되는 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체 (IV) {[lS,2R(lR,2S,5R),3Z(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실 3-[2-[[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]옥시]-2-옥소에틸리덴]-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트; R=(-)-멘틸기} 는 입체 선택적으로 엔도-부가물(endo-adduct)의 형태로만 수득된다.
광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체 (IV) 는 두 가지 종류의 올레핀을 갖는데, 이 중 단리된 올레핀이 선택적으로 환원될 수 있다. 환원 반응은 약 10 atm 하 수소와 함께 Pt, Pd 및 윌킨슨 복합체(Wilkinson complex) 등의 종래 환원 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 환원 반응은 거의 정량적으로 진행되어, 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체 (V)가 생성된다.
그 후, 유도체 (V)는 오존 분해를 거치고, 케토에스테르 화합물인 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-3-카르복실산 에스테르 (VI)가 수득된다. 오존 분해는 용매로서 메틸렌 클로리드를 사용하여 약 -70 내지 -80℃에서 반응 용액에 오존 가스를 통과시킴으로써 수행되고, 생성된 오존화물은 디메틸 술피드 또는 트리페닐포스핀에 의해 분해된다. 용매로서 메탄올을 사용한 경우에는, 오존 분해에 의해 직접 케토에스테르 화합물을 수득하기가 어렵고, 에스테르를 일차적으로 알코올로 환원시킨 후 알코올을 오존 분해하는 것이 필요하므로, 본 방법은 상기 경우와 비교할 때, 한 단계 적은 반응으로 의도된 목적을 달성할 수 있다.
상기에 기재된 예에서, R이 (-)-멘틸기인 물질을 사용하여 (-)-케토에스테르 화합물이 수득되었으나, (+)-멘톨을 사용하면 (+)-케토에스테르 화합물, 즉 (+)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-카르복실산 에스테르 (VI)가 수득될 수 있다.
본 발명의 제 3 단계는 제 2 단계에서 수득된 광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-3-카르복실산 에스테르 (VI)를 전구체로서 사용하여, 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체, 예컨대 (-)-에피바티딘을 합성하는 단계이다. 본 단계의 하나의 형태가 식 (11) [R=(-)-멘틸기]을 참조하여 하기에 기재되어 있다.
공지의 방법 (Fletcher et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 1771-1778) 을 사용하여 에피바티딘을 합성하기 위하여 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온-카르복실산 에스테르 (VI)가 사용될 수 있다. 즉, 7-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-2-온-3-카르복실산 에스테르 (VI)가 자발적인 가수분해 및 산에 의한 탈탄산 반응을 거쳐 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (VII)가 수득되고, 그 후 여기에 -70℃ 에서 n-BuLi 존재하 2-클로로-5-아이오도피리딘을 첨가하고, 생성되는 부가 생성물을 탈수, 환원 및 아미노기 탈보호를 거침으로써, 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체 중 하나이고, 천연적으로 얻을 수 있는 광학 활성 화합물인 (-)-에피바티딘 (IX)를 수득한다. 이것은 실시예 13에서 얻어진 (lR,4S)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 (VII)의 회전각 [α]D 17 = -74.5 및 NMR 데이터가 천연 형태의 (lR,4S)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로 [2.2.1]헵탄-2-온에 대하여 보고된 회전각 [α]D 17=-72.6 및 NMR 데이터(Rapoport, H. et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 2683-2691)와 잘 부합한다는 것에 의하여도 입증될 수 있다.
상기 화학식 (8)로 표현되는 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체는 예를 들어, 엑소-2-(6'-클로로-3'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 엑소-2-(6'-브로모 -3'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 엑소-2-(6'-플루오로-3'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 엑소-2-(6'-클로로-2'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 엑소-2-(6'-클로로-4'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 엑소-2-(5'-클로로-3'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 엑소-2-(4'-브로모-3'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 및 엑소-2-(2'-클로로-3'-피리딜)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다. 피리딜기에 부착된 할로겐은 그 방사성 이성질체일 수 있다.
본 발명은 실시예를 참조하여 하기에 상세하게 설명되나, 이에 제한되지는 않는다.
수득된 물질을 측정하는데 사용된 방법 및 일반적으로 사용된 용매는 하기와 같다.
(1) 융점 : YANAGIMOTO 융점 측정 장치가 사용되었다.
(2) 1H-NMR : JEOL JMN-EX270, Varian XL-300 분광계로 측정하였다. 화학적 변동값(chemical shift value)은 ppm으로 나타내었고, 내부 표준으로 테트라메틸실란을 사용하였다.
(3) 회전각 : Horiba Sepa-200를 사용하여 측정하였다.
(4) 적외선 스펙트럼 : Jasco IR-810, SHIMADZU FTIR-8300으로 측정하였다. 주파수는 cm-1로 나타내었다.
(5) 질량 스펙트럼 : JEOL JMX-SX102AQQ 질량 분광계 및 JEOL JMS-Gcmate 질량 분광계로 측정하였다.
(6) 원소 분석 : PERKINELMER 시리즈 CHNS/0 애널라이저 2400로 측정하였다.
(7) 칼럼 크로마토그래피용 실리카겔 : Wakogel C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Wakogel C-300 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 및 Kieselgel 60 Art. 9385 (Merck)를 사용하였다.
(8) 예비 TLC (PTLC) 플레이트 : Kieselgel 60 F254 Art. 5715 (Merck) 및 Kieselgel 60 F254 Art. 5744 (Merck)를 사용하였다.
(9) 예비 HPLC : JAI LC-908을 사용하였다; 사용된 칼럼은 JAIGEL-1H 및 JAIGEL-2H였다.
(10) 반응에 사용된 에테르계 용매 및 방향족 용매는 사용전에 질소 대기하에서 소듐벤조페논 케틸로부터 증류하였다. 메탄올 및 안정화제를 제거하기 위하여 사용된 메틸렌 클로리드는 사용전에 물로 10 회 세척하고, 질소 대기하에서 CaH2 로부터 증류하였다. 사용된 기타 무수 용매는 종래의 방법에 의하여 무수화하였다. 반응에 사용된 NaH는 에테르로 3회 세척하여 오일 물질을 제거한 후에 사용하였다.
실시예 1 DMC를 사용한 알렌-1,3-디카르복실레이트의 합성
질소 기류하에서, 건조 메틸렌 클로리드 100 ml를 탈수제인 DMC 5.80 g (34.5 mmol)에 첨가하고, 디메틸-1,3-아세톤디카르복실레이트 5.00 g (28.7 mmol)을 생성되는 DMC 용액에 얼음 냉각하에서 적가한 후, 트리에틸아민 (Et3N) 11.6 g (115 mmol, 디메틸-1,3-아세톤디카르복실레이트에 대하여 4당량)을 여기에 적가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 알렌-1,3-디카르복실산 메틸 에스테르 4.05 g을 수득하였다. 수율은 90%였다. 황색 오일; 1H-NMR(CDCl3, 270 MHz) δ: 6.06 (s, 2H), 3.78 (s, 6H); IR (CHCl3): 3036, 2955, 2359, 1967, 1720, 1439, 1269 ㎝-1; EI-MS m/z 156 (M+, 7), 128 (100), 112 (23), 98 (3); HRMS 156.0422: C7H804(M+) 156.0420
사용된 DMC의 양이 1.2 당량으로 고정되고, 사용된 Et3N의 양이 디메틸-1,3-아세톤디카르복실레이트에 대하여 1 내지 3 당량의 범위에서 변화하며, 에스테르기를 메틸기, 에틸기, 벤질기 및 t-부틸기로 변화시키면서, 상기와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 수득된 결과를 표 1에 나타내었다. 하기 식 (12)의 화합물 (A) 및 (B)에 대한 수율이 나타나 있다.
사용된 Et3N의 양이 1,3-아세톤디카르복실산 에스테르에 대하여 3 당량 미만일 때 비닐 클로라이드(B) 가 부산물로 생기나, 반면에 3 당량 이상일 때는 알렌 화합물 단독이 70 % 이상의 수율로 수득될 수 있다.
번호 R R1 Et3N 당량 시간(hr) 수율(A) (%) 수율(B) (%)
1234567 MeMeMeMeEtBnt-Bu HHHMeHHH 1233333 2422120.52.50.5 -729073927071 4421-----
실시예 2 다양한 염기를 사용한 알렌-1,3-디카르복실레이트의 합성
식 (12)에 보여진 아세톤디카르복실산 에스테르를 알렌-1,3-디카르복실레이트로 변환시키는 반응에서, 트리에틸아민을 대신하여 다양한 아민류를 사용하여 반응의 거동을 연구하였다. 반응기질로서 1,3-아세톤디카르복실레이트를 사용하고, DMC 1.2 당량과 다양한 아민류 3 당량을 사용하여, 실온의 메틸렌 클로리드중에서 알렌 화합물을 합성하였다. 수득된 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
트리에틸아민보다 약한 염기인 피리딘을 사용하면 반응이 진행되지 않으나, 열거된 다른 아민류를 사용하면 본 반응이 모두 진행되어 알렌 화합물 (A)를 생성하였다. 광학 활성 아민인 (S)-2-메톡시메틸피롤리딘 또는 스파르틴(sparteine)이 사용되어도, 라세미체가 생성되고 광학 활성 알렌 화합물을 수득할 수 없었다.
번호 염기 시간(hr) 수율 (%)(A) 수율 (%)(B)
12345 트리에틸아민N,N-디이소프로필에틸아민피리딘(S)-2-메톡시메틸피롤리딘스파르틴 11.5150.51 9084미반응6178 -8미반응23-
실시예 3 1R,2S,5R-비스[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]-1,3-아세톤디카르복실레이트의 합성
(-)-멘톨을 사용하여, 광학 활성 아세톤디카르복실산 멘틸 에스테르를 합성하였다. 질소 기류하에서, 아세톤디카르복실산 5.00 g (34.2 mmol) 및 (-)-멘톨 10.7 g (68.4 mmol)을 건조 메틸렌 클로리드 50 ml 중의 DMC 12.7 g (75.3 mmol)의 용액에 첨가한 후, 여기에 피리딘 10.8 g (137 mmol)을 수욕(water bath) 중에서 적가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 7.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 침적된 고체를 셀라이트(celite)로 여과하고, 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt: 헥산 = 1:20)로 정제하여 1R,2S,5R-비스[5-메틸-2-(1-메틸에틸)-시클로헥실]-1,3-아세톤디카르복실레이트 6.48 g을 수득하였다. 수율은 45%였다. 담황색 오일; 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 4.80-4.68 (m, 2H), 3.58 (d, J=5.9Hz, 4H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 4H), 1.59-0.75 (m, 28H); IR (CHCl3) : 2961, 2930, 1724, 1653, 1456, 1244, 1180 ㎝-1; FAB-MS m/z 423 [M+H]+; HRMS 423.3110: C25H4305 [M+H]+ 423.3119
실시예 4 [3R(lR,2S,5R)]-비스[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]-2,3-펜타디엔디오에이트 및 [3S(lR,2S,5R)]-비스[5-메틸-2(1-메틸에틸)시클로헥실]-2,3-펜타디엔디오에이트의 부분입체 이성질체 혼합물의 합성
질소 기류하에서, 건조 메틸렌 클로리드 100 ml를 탈수제인 DMC 5.80g (34.5 mmol)에 첨가하고, 생성되는 DMC 용액에 실시예 3에서 합성된 1R,2S,5R-비스[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]-1,3-아세톤디카르복실레이트 100 mg (0.350 mmol)을 얼음 냉각하에서 적가한 후, Et3N 11.6 g (115 mmol)을 적가하고 이 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하여, 광학 활성 알렌디카르복실산 디멘틸 에스테르의 부분입체 이성질체 혼합물 82.7 mg을 86%의 수율로 수득하였다.
황색 오일; 1H-NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.01 (s, 1.lH), 5.99 (s, 0.9H), 4.75 (dt, J=10.8, 4.4Hz, 2H), 2.03 (br.d, J=11.9Hz, 2H), 1.87, 1.84 (qd, J=6.9, 2.6Hz, total 6H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.63-1.34 (m, 6H), 1.18-0.91 (m, 16H), 0.78, 0.77 (d, J=6.9Hz, total 6H); IR (CHCl3): 1945, 1685 cm-1; FAB-MS m/z 405 [M+H]+; HRMS 405.3005: C25H4104 [M+H]+ 405.3013
실시예 5 부분입체 이성질체 혼합물의 비대칭화 반응 ; [3R(lR,2S,5R)]-비스[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]-2,3-펜타디엔디오에이트의 합성
부분입체 이성질체 혼합물의 결정화 유도 비대칭 변환 (비대칭 결정화)을 수행하였다.
실시예 4에서 수득된 부분입체 이성질체 혼합물 (R:S = 4:5) 2g (4.95 mmol)의 펜탄 용액 5 ml에, Et3N 5.00 mg (0.05 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 냉장챔버에 넣고 -20 ℃로 유지하며 하루를 두었다. 큰 알갱이의 결정이 침적된 후, -78 ℃에서 추가로 하루를 정치시켰다. 작은 알갱이의 결정이 침적된 후, 결정이 빨려나가지 않도록 주의하면서 -78 ℃에서 모액을 피펫으로 제거하였다. 결정을 소량의 냉각 펜탄으로 4-5 회 세척하였고, 결정 중에 잔존하는 용매는 진공상태에서 증발시켰다. 상기에서 제거된 모액에 대하여 2회 반복하여 동일한 조작을 추가로 수행하였다. 그 결과, 결정 1.8 g을 수득하였다. 수득된 결정은 R-거울상 이성질체뿐이었다. 수율은 90%였다.
무색 결정; 융점: 83℃; [α]D 17: -240.1 (c=l.l, CHCl3); 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 5.99 (s, 2H), 4.75 (dt, J=10.8, 4.4Hz, 2H), 2.03 (br.d, J=11.9Hz, 2H), 1.87, 1.84 (qd, J=6.9, 2.6Hz, total 6H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.63-1.34 (m, 6H), 1.18-0.91 (m, 16H), 0.78, 0.77 (d, J=6.9Hz, total 6H) ; IR (CHCl3): 1945, 1685 ㎝-1; FAB-MS m/z 405[M+H]+; HRMS 405.3005: C25H4104 [M+H]+ 405.3013
실시예 6 피롤 유도체와 알렌-1,3-디카르복실산 유도체의 딜스-알더 반응
알렌-1,3-디카르복실산 메틸 에스테르를 알렌 화합물로 사용하여, 이것과 피롤 유도체의 딜스-알더 반응을 다양한 조건하에서 수행하였다.
방법 1 : 질소 기류하, -78℃ 에서 알렌-1,3-디카르복실산 메틸 에스테르 620 mg (1.53 mmol)의 건조 메틸렌 클로리드 용액 25 ml에 AlCl3 224 mg (1.68 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30 분간 교반한 후, N-부톡시카르보닐피롤 2.60 g (15.3 mmol) 을 이에 적가하고 이 혼합물을 -78 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응액을 물에 부은 후 클로로포름으로 추출하고, 이 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:4) 로 정제하여 메틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로 [2.2.1]- 헵트-5-엔-2-카르복실레이트 681 mg을 수득하였다. 수율은 73%였다.
방법 2 : 질소 기류하에서, N-부톡시카르보닐피롤 1.10 g (6.40 mmol)을 건조 메틸렌 클로리드 10 ml 중의 알렌-1,3-디카르복실산 메틸 에스테르 100 mg (0.64 mmol) 용액에 적가하고, 이 혼합물을 90 ℃로 가열하면서 24 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매는 진공 상태에서 증발시키고, 생성되는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-카르복실레이트 184 mg을 수득하였다. 수율은 89%였다.
황색 오일 ; 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 6.24-6.30 (m, 2H), 6.07 (d, J=l.7Hz, 1H), 5.1-4.98 (m, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.41 (s, 9H); IR (CHCl3): 3032, 3013, 2934, 1711, 1369, 1231, 1167 ㎝-1; FAB-MS m/z 324[M+H]+; HRMS 324.1447: C16H2206N[M+H]+ 324.1459
다양한 조건하에서 이루어진 실험 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실험 번호 1-4는 방법 1에 의하여 수행하였고, 사용된 루이스산의 양은 각 실험에서 1.2 당량이었다. 실험 번호 5-7은 톨루엔 환류하에서 90 ℃로 가열한 방법 2에 의하여 수행하였다. 모든 실험에서, 과량의 피롤의 사용은 수율을 개선시킨 반면, 루이스산의 사용은 선택성을 향상시켰다.
번호 친디엔제의 당량 루이스 용매 온도 (℃) 수율 (%)
1 2 AlCl3 CH2Cl2 -78→0 30
2 2 AlCl3 CH2Cl2 -78 41
3 2 Sc(CF3SO3)3 CH2Cl2 -78 47
4 10 AlCl3 CH2Cl2 -78 73
5 1 톨루엔 90 43
6 2 톨루엔 90 68
7 10 톨루엔 90 89
실시예 7 [lS,2R(lR,2S,5R),3Z-(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실 3-[2-[[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]옥시]-2-옥소에틸리덴]-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-카르복실레이트의 합성
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실시예 5에서 합성된 광학 활성 (R)-알렌카르복실산 멘틸 에스테르 880 mg (2.20 mmol)을 사용하여, 실시예 6 (방법 1)에 보여진 AlCl3를 사용한 딜스-알더 반응을 이용한 합성예와 유사한 과정에 따라, 9 시간 동안 교반하여, 식 (10)에 나타난 광학 활성 화합물 (IV)인 [lS,2R(lR,2S,5R),3Z(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실 3-[2-[[5-메틸-2-(l-멘틸에틸)-시클로헥실]옥시]-2-옥소에틸리덴]-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (R=(-)-멘틸기) 1.08 g 을 수득하였다. 수율은 86%였다.
무색 결정 ; 융점 : 140-142.7℃; [α]D 17: -3.2 (c=0.68, CHCl3) ; 1H-NMR (CDCl3, 30OMHz) δ: 6.42-6.30 (m, 2H), 6.04 (d, J=1.7Hz, 1H), 5.02-4.80 (m, 2H), 4.61 (ddd, J=10.8, 10.8, 4.3 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=10.8, 4.4Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 2.05-1.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.68-0.69 (m, 34H); IR(CHC13): 2958, 2930, 1705, 1369, 1175 ㎝-1; FAB-MS m/z 572(M+H]+; HRMS 572.3951: C14H5406N[M+H]+ 572.3955
실시예 8 단리된 올레핀의 환원; 엑소-메틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트 및 엔도-메틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트의 합성
15 ml 메탄올 중의, 실시예 6에서 합성된 화합물인 메틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-3-카르복실레이트 4.90 g (15.2 mmol)의 용액에, 윌킨슨 복합체(Wilkinson complex)인 [(C6H5)3P]3RhCl 140 mg (0.15 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 10 atm 의 불활성 수소 대기하에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 셀라이트 여과로 금속 Rh을 제거하고, 여과액을 진공 상태에서 농축시키고, 생성되는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:5)로 정제하여 엑소-부가물 2.69 g (55% 수율은) 및 엔도-부가물 2.24 g (45% 수율)을 수득하였다.
엑소-부가물: 담황색 오일; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 6.00 (s, 1H), 4.82-4.49 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.67 (s, 6H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.60-1-45 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); IR (CHCl3): 3030, 3013, 2983, 1734, 1699, 1367, 1229, 1163 ㎝-1; FAB-MS m/z 326[M+H]+; HRMS 326.1604: C16H2406N[M+H]+ 326.1618
엔도-부가물: 담황색 오일; 1H-NMR (CDCl3, 300 MHZ) δ: 5.92 (d, J=2.5Hz, 1H), 4.59 (d, J=4.9Hz, 1H), 4.53 (t, J=4.4Hz, 1H), 1.81-1.58 (m, 3H), 1.43 (s, 9H); IR (CHCl3): 3030, 3013, 2953, 1701, 1367, 1231, 1163 ㎝-1; FAB-MS m/z 326[M+H]+; HRMS 326.1604: C16H2406N[M+H]+ 326.1618
실시예 9 [lS,2R(lR,2S,5R),3Z-(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥실 3-[2-[[5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥실]옥시]-2-옥소에틸리덴]-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]-헵탄-2-카르복실레이트의 합성
15 ml 에틸 아세테이트 중의, 실시예 7에서 수득된 광학 활성 화합물인 [lS,2R(lR,2S,5R),3Z(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실 3-[2-[[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]옥시]-2-옥소에틸리덴]-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]-헵트-5-엔-2-카르복실레이트 578 mg (1.01 mmol)의 용액에 10% Pd-C 10 mg을 첨가하고, 이 혼합물을 10 atm 의 불활성 수소 대기하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 금속 Pd을 셀라이트 여과로 제거하고, 여과액을 진공 상태에서 농축하고, 생성되는 조생성물을 PTLC (AcOEt:헥산 = 1:10)로 정제하여 573 mg의 목적 생성물을 수득하였다. 수율은 99%였다.
백색 분말 ; 융점 : 152.0-152.6 ℃; [α]D 17: -75.1 (c=1.2, CHCl3) ; 1H-NMR (CDCl3), 30OMHz) δ: 5.88 (d, J=2.6Hz, 1H), 4.63 (tt, J=10.6, 4.2Hz, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.00-3.99 (m, 1H), 2.15-1.49 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 1.41-0.87 (m, 24H), 0.77, 0.72 (d, J=6.9Hz, total 6H); IR (CHCl3): 2959, 2872, 1701, 1369, 1161 ㎝-1; FAB-MS m/z 572[M+H]+; HRMS 574.4106: C34H5606N[M+H]+ 574.4135
실시예 10 7-(t-부톡시카르보닐)-3-메톡시카르보닐-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 합성
- 78 ℃ 에서, 메틸렌 클로리드 15 ml 중의, 실시예 8 에서 수득한 엔도-부가물인 엔도-메틸-2-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실레이트 90 mg (0.28 mmol)의 용액에 오존 가스의 기포를 일으켰다. 반응 용액이 청색으로 변한 것을 확인한 이후에, 오존 가스 기포를 1.5 시간 동안 일으켰다. 그 후, 과량의 오존 가스를 제거하기 위하여 산소 및 질소의 기포를 용액 중에 일으키고, 이어서 Me2S 86 mg (1.38 mmol)을 여기에 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고 생성되는 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:2)로 정제하여 옥소-부가물 : 엔도-부가물 = 1 : 1 의 부분입체 이성질체 혼합물인 목적 생성물 56.0 mg을 수득하였다. 수율은 74%였다.
무색 오일 ; 1H-NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 4.85 (d, J=4.9Hz, O.5H), 4.74 (dd, J=5.1, 4.lHz, O.5H), 4.37 (d, J=4.3HZ, O.5H), 4.33 (d, J=5.lHz, 0.5H), 3.76 (s, 3xO.5H), 3.74 (s, 3xO.5H), 3.46 (d, J=5.lHz, 0.5H), 3.01 (s, 0.5H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.64 (s, 9H); IR (CHCl3): 2984, 2959, 1778, 1734, 1701, 1369, 1159, 1103 cm-1; FAB-MS m/z 270[M+H]+; HRMS 270.1342: C13H2005N[M+H]+ 270.1349
실시예 11 [lS,2R(lR,2S,5R),3Z-(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실 7-(t-부톡시카르보닐]-3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트의 합성
-78℃ 에서, 20 ml 메틸렌 클로리드 중의, 실시예 9 에서 수득한 광학 활성 화합물인 [lS,2R(lR,2S,5R),3Z(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(l-메틸에틸) 시클로헥실3-[2-[[5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실]옥시]-2-옥소에틸리덴)-7-(t-부톡시-카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 100 mg (0.170 mmol)의 용액에 오존 가스의 기포를 일으켰다. 반응 용액이 청색으로 변한 것을 확인한 후에, 30 분간 오존 가스의 기포를 일으켰다. 그 후, 과량의 오존을 제거하기 위하여 02 및 N2 기포를 용액 중에 일으키고, 이어서 Ph3P 137 mg (0.520 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공 상태에서 증발시키고, 생성된 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:5)로 정제하여 목적물질인 옥소-부가물 : 엔도-부가물 = 1 : 1 인 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다.
담황색 오일; [α]D 16 : -70.9 (c=0.92, CHC13); 1H-NMR (CDCl3, 30OMHz) δ: 4.85-4.84 (m, 0.5H), 4.77-4.68 (m, 2xO.5H), 4.38-4.37 (m, O.5H), 4.31 (d, J=5.6Hz, 0.5H), 3.43 (d, J=5.2Hz, 0.5H), 2.97 (s, 0.5H), 2.05-1.88 (m, 6H), 1.73-1.63 (m, 5H), 1.52-1.43 (m, 1.5H), 1.46 (s, 9H), 1.26-0.88 (m, 7H), 0.75 (d, J=6.8Hz, 3H); IR (CHC13): 2959, 1778, 1717, 1701, 1369, 1221, 1161 ㎝-1; FAB-MS m/z 394[M+H]+; HRMS 394.2594: C22H3605N[M+H]+ 394.2607
실시예 12 7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 합성
실시예 10에서 수득된 부분입체 이성질체 혼합물인 7-(t-부톡시카르보닐)-3-메톡시카르보닐-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 180 mg (0.970 mmol)에 10% HCl 3 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 100 ℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 진공 상태에서 용매를 증발시키고 잔류수를 에탄올과의 공비 증류(azeotropic distillation)로써 제거하였다. 수득된 조생성물을 건조 메틸렌 클로리드 10 ml에 용해시키고, Et3N 169 mg (1.68 mmol) 및 (Boc)2O 292 mg (1.34 mmol)를 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 수용성 염화나트륨 용액에 붓고 나서 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 그 후, 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:3)로 정제하여 7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온 91.0 mg을 수득하였다. 수율은 64%였다.
무색 오일 (정치시 고형화됨); 융점: 60-62 ℃; 1H-NMR (CDCl3, 30OMHz) δ: 4.55 (t, J=4.5Hz, 1H), 4.24 (d, J=4.9Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.09-1.51 (m, 5H), 1.53 (s, 9H); IR (CHC13): 1760, 1690 cm-1; FAB-MS m/z 212[M+H]+; HRMS 212.1287: C111H803N[M+H]+ 212.1297
실시예 13 (lR,4S)-7-(t-부톡시카르보닐)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-온의 합성
실시예 11에서 수득된 광학 활성 화합물인 [lS,2R(lR,2S,5R),3Z-(lR,2S,5R),4R]-5-메틸-2-(l-메틸에틸)시클로헥실 7-(t-부톡시카르보닐)-3-옥소-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 100 mg (0.250 mmol)에 10% HCl 수용액 3 ml을 첨가하고, 이 혼합물을 100 ℃로 가열하여 환류하면서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고 에탄올과 공비 증류하여 잔류수를 제거하였다. 수득된 조생성물을 건조 메틸렌 클로리드 10 ml에 용해하고, Et3N 77 mg (0.760 mmol) 및 (Boc)2O 111 mg (0.51 mmol)을 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액에 붓고, 이어서 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 Na2SO4로 건조 및 여과하고, 용매를 진공 상태에서 증발시켰다. 그 결과, 수득된 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:4)로 정제하여 목적 물질 29 mg을 수득하였다. 수율은 55%였다.
무색 오일 (정치시 고형화됨); 융점 : 60-62 ℃; [α]D 17 : -74.5 (c=1.0, CHCl3); 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 4.55 (t, J=4.5Hz, 1H), 4.24 (d, J=4.9Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.09-1.51 (m, 5H), 1.53 (s, 9H); IR (CHCl3): 1760, 1690 ㎝-1; FAB-MS m/z 212[M+H]+; HRMS 212.1287: C111H803N[M+H]+ 212.1297

Claims (13)

  1. 하기 단계를 포함하는 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 합성 방법:
    광학 활성 알코올의 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체를 염기성 물질 및 탈수제의 존재하에 반응시켜 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하고, 그 후 부분입체 이성질체 혼합물을 비대칭 변환시켜 광학 활성 (R)- 또는 (S)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 제 1 단계;
    광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 아미노기가 보호된 피롤과 딜스-알더 반응시켜 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체를 수득하고, 그 후, 7-아자비시클로 [2.2.1]헵텐 유도체를 환원시켜 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체를 수득하는 제 2 단계; 및
    7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체로부터 광학 활성 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체를 제조하는 제 3 단계;
    상기 광학 활성 알코올의 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체가 화학식 (1)로 표현되고:
    [화학식 1]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4 각각은 수소 원자 및 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
    상기 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체는 화학식 (2)로 표현되는 R- 또는 S-거울상 이성질체이고:
    [화학식 2]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4 각각은 수소 원자 및 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
    상기 광학활성 알코올은 (-)-멘톨, (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (-)-8-페닐멘톨, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르, (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 염기성 물질은 3차 아민이고, 상기 탈수제는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로리드 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트로 구성된 군으로부터 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 합성 방법:
    광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵텐 유도체는 화학식 (3) 또는 그 거울상 이성질체인 화학식 (4)로 표현되고:
    [화학식 3]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 제 1 항에 기재된 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],
    [화학식 4]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 제 1 항에 기재된 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임];
    광학 활성 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 유도체는 화학식 (5) 또는 그의 거울상 이성질체인 화학식 (6)으로 표현되는 케토에스테르 화합물이거나, 또는 화학식 (7)로 표현되는 케톤 화합물이고:
    [화학식 5]
    [식 중, R2는 제 1 항에 기재된 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],
    [화학식 6]
    [식 중, R2는 제 1 항에 기재된 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, R5는 아미노기의 보호기임],
    [화학식 7]
    [식 중, R5는 아미노기의 보호기임];
    할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체는 화학식 (8)로 표현된다:
    [화학식 8]
    [식 중, X는 Cl, F, Br 및 I 로부터 선택되는 할로겐 원자 또는 그 방사성 이성질체임];
    상기 아미노기의 보호기는 C1-C6 지방족 아실기, 방향족 아실기, 포르밀기, 비닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아랄킬카르복실기, 아릴옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 아랄킬기, 트리-C1-C6 알킬실릴기으로 구성된 군으로부터 선택됨.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탈수제가 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로리드 또는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트인 것을 특징으로 하는 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 합성 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기성 물질이 3차 아민인 것을 특징으로 하는 할로피리딜-아자시클로펜탄 유도체의 합성 방법.
  6. 하기 단계를 포함하는 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 합성 방법:
    아세톤디카르복실산 및 광학 활성 알코올을 염기성 물질 및 탈수제의 존재하에 에스테르화 반응시키거나, 또는 아세톤디카르복실산 에스테르(여기서 에스테르기는 C1-C6 알킬기 또는 페닐기임) 및 광학 활성 알코올을 염기성 물질의 존재하에 에스테르 교환 반응시켜 광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 단계;
    그 후, 광학 활성 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체를 염기성 물질 및 탈수제의 존재하에 반응시켜 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하는 단계; 및
    그 후, 부분입체 이성질체 혼합물을 염기성 물질의 존재하에 냉각 및 결정화시켜 (R)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체 또는 (S)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 단계;
    상기 광학 활성 알코올의 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체가 화학식 (1)로 표현되고:
    [화학식 1]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4 각각은 수소 원자 및 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
    상기 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체는 화학식 (2)로 표현되는 R- 또는 S-거울상 이성질체이고:
    [화학식 2]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4 각각은 수소 및 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
    상기 광학활성 알코올은 (-)-멘톨, (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (-)-8-페닐멘톨, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르, (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 염기성 물질은 3차 아민이고, 상기 탈수제는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로리드 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트로 구성된 군으로부터 선택됨.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 하기를 포함하는 광학 활성 (R)- 또는 (S)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법:
    광학 활성 알코올의 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체를 염기성 물질 및 탈수제의 존재 하에 반응시켜 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하고, 그 후 부분입체 이성질체 혼합물을 비대칭 변환시켜 광학 활성 (R)- 또는 (S)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체를 수득하고;
    상기 광학 활성 알코올의 아세톤디카르복실산 에스테르 유도체가 화학식 (1)로 표현되고:
    [화학식 1]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4 각각은 수소 원자 및 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
    상기 광학 활성 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체는 화학식 (2)로 표현되는 R- 또는 S-거울상 이성질체이고:
    [화학식 2]
    [식 중, R1 및 R2 각각은 광학 활성 알코올로부터 유도된 기이고, 서로 동일 또는 상이할 수 있는 R3 및 R4 각각은 수소 원자 및 알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 요소임];
    상기 광학활성 알코올은 (-)-멘톨, (+)-멘톨, (+)-이소멘톨, (-)-8-페닐멘톨, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (S)-(+)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨, (R)-(-)-6,6'-디브로모-1,1'-비-2-나프톨 모노메틸 에테르, (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (R)-(+)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르, (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨), (S)-(-)-1,1'-비(2,2'-나프톨)모노메틸 에테르로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 염기성 물질은 3차 아민이고, 상기 탈수제는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리움 클로리드 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 헥사플루오로포스페이트로 구성된 군으로부터 선택됨.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 부분입체 이성질체 혼합물이 염기성 물질의 존재 하에서 냉각 및 결정화되는, 광학 활성 (R)- 또는 (S)-알렌-1,3-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법.
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