WO1999061443A1 - Procede de synthese de derives d'halopyridyl-azacyclopentane et d'intermediaires de ceux-ci - Google Patents

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WO1999061443A1
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dicarboxylic acid
acid ester
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Manabu Node
Daisaku Nakamura
Toshio Fujiwara
Shogo Ichihashi
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Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing halopyridyl-azasic pentane derivatives such as epibatidine, which is an alloidoid having a strong analgesic activity as a pharmacological action, and an intermediate thereof.
  • halopyridyl-azasic pentane derivatives such as epibatidine, which is an alloidoid having a strong analgesic activity as a pharmacological action, and an intermediate thereof.
  • halopyridyl-azasic pentane derivatives such as epibatidine, which is an alloidoid having a strong analgesic activity as a pharmacological action, and an intermediate thereof.
  • Allene compounds have a 1,2-gen structure and are useful for the synthesis of various compounds in organic synthesis due to their specific reactivity.
  • a method involving isomerization to an allene compound by a reaction has become common (Alexakis, A. et al., J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 8042-8047).
  • Reaction with Grineer reagent From other dithioacetal derivatives Reaction with Grineer reagent (Luh, TY et al., J. Org.
  • the present invention provides an optically active allene-1,3-dicarboxylic acid derivative and a 7-azabicyclo [2.2.1] heptane skeleton derivative as intermediates, which shortens the synthesis process, makes the operation simple and convenient.
  • An object of the present invention is to provide a method for synthesizing an optically active halopyridyl-azasic pentane derivative and an intermediate thereof, which can provide an optical yield.
  • an optically active acetone dicarboxylic acid ester derivative is reacted in the presence of a basic substance and a dehydrating agent to obtain a diastereomer mixture of an allene-1,3-dicarboxylate esterene derivative, and then the asymmetric mixture of the diastereomer mixture is obtained.
  • a first step of obtaining an R- or S-form optically active allene-1,3-dicarboxylic acid ester derivative by a conversion reaction, and subjecting the optically active allen-1,3-dicarboxylic acid ester derivative to a Dienophile and Diels-Alder reaction After obtaining the 7-azabisik mouth [2.2.1] heptene derivative, the 7-azabisik mouth [2.2.1] heptene derivative is reduced and the 7-azabisik mouth [2.2.1] heptene derivative is reduced.
  • a halopyridino which comprises a second step of obtaining a tan derivative and a third step of obtaining an optically active halopyridyl-azashic-opened pentane derivative from the 7-azabisic mouth [2.2.1] heptane derivative - a method of synthesizing ⁇ The cyclopentane derivatives.
  • optically active acetone dicarboxylic acid ester derivative is represented by the following formula (1):
  • R 1 and R 2 are groups derived from an optically active alcohol, and R 3 and R 4 are each one selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, They may be the same or different.
  • the optically active allene-1,3-dicarboxylic acid ester derivative is an R-form or an S-form represented by the following formula (2): (2)
  • R 1 and R 2 are groups derived from an optically active alcohol, and R 3 and R 4 are each one selected from the group consisting of a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group, They may be the same or different.
  • optically active 7-azabicyclo [2.2.1] heptene derivative is represented by the following formula (3) or its enantiomer, formula (4):
  • R 1 and R 2 are groups derived from an optically active alcohol, and R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R '' and R 2 are groups derived from an optically active alcohol, and R 5 is a protecting group for an amino group.
  • Optically active 7-azabisic [2.2.1] heptane derivative is a ketoester derivative represented by the following formula (5) or its enantiomer formula (6):
  • R 2 is a group derived from an optically active alcohol
  • R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R 2 is a group derived from an optically active alcohol, and R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R 5 is a protecting group for an amino group.
  • the halopyridyl-azacyclopentane derivative is a method for synthesizing a halopyridyl-azacyclopentane derivative represented by the following formula (8).
  • X is a halogen atom selected from C1, F, Br, I or their radioisotopes.
  • the second embodiment of the present invention is a method for synthesizing an optically active allene-1,3-dicarboxylic acid ester derivative which is an intermediate for the synthesis of a halopyridyl-azabicyclo mouth derivative. That is, an acetone dicarboxylic acid and an optically active alcohol are used.
  • the optically active acetone dicarboxylic acid ester derivative is subjected to an allene diester derivative in the presence of a basic substance and a dehydrating agent to form an allene-1,3-dicarboxylic acid ester derivative.
  • Diastereomer a mixture is obtained, then cooled in the presence of a basic substance, and crystallization-induced asymmetric transformation by crystallization Optically active allene-1,3-dicarboxylate derivatives characterized by obtaining R-allene-1,3-dicarboxylate derivatives or S-allene-1,3-dicarboxylate derivatives Is a synthesis method.
  • Another embodiment of the present invention relates to a method for synthesizing a ketoester or ketone of an optically active 7-azabisic mouth [2.2.1] heptane derivative useful as a precursor of a halopyridyl-azacyclo derivative represented by the formula (8).
  • the formula (3) or a formula (4) which is an enantiomer thereof is obtained.
  • the optically active 7-azabicyclo [2.2.1] heptene derivative represented by the formula (5) is obtained, and the isolated olefin is selectively reduced, followed by ozonolysis to obtain formula (5) or the enantiomer of formula (6).
  • the ketoester derivative of the optically active 7-azabicyclo [2.2.1] heptane derivative shown by) can be synthesized.
  • X is a halogen atom selected from Cl, F, Br, I or a radioisotope thereof.
  • RR 2 is a group derived from an optically active alcohol, and R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R 1 and R 2 are groups derived from an optically active alcohol, and R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R 2 is a group derived from an optically active alcohol, and R 5 is a protecting group for an amino group.
  • R 2 is a group derived from an optically active alcohol
  • R 5 is a protecting group for an amino group.
  • an optically active 7-azabicyclo [2.2.1] represented by the formula (5) or (6)
  • an optically active 7-azabisic port [2.2.1] heptan-2-one represented by formula (7).
  • R 5 is a protecting group for an amino group.
  • the optically active alcohol is a menthol such as (-)-menthol, (+) _ menthol, (+)-isomenthol, or (R)-(+)-1,2-bi (2,2 ' -Naphthol), (R)-(+)-1, ⁇ -Bi (2,2'-naphthol) monomethyl ether, (S)-(-) -1, ⁇ -Bi (2,2, -naphthol), Derivatives of pinaphthol such as (S)-(-)-1, ⁇ ⁇ ⁇ -bi (2,2'-naphthol) monomethyl ether, and dehydrating agents are 2-buta-1,3-dimethylimidazolium chloride or 2-chloro
  • the basic substance such as 1,3-dimethylimidazoliniumhexafluorophosphate is one selected from tertiary amines such as triethylamine and dimethylaminopyr
  • acetone dicarboxylic acid or its lower alkyl ester as a starting material, synthesis of optical acetone dicarboxylic acid ester and efficiency of diastereomer mixture of optically active allene-1,3-dicarboxylic acid derivative by allenation reaction
  • the optical synthesis and the asymmetric crystallization of the diastereomer mixture made it possible to obtain optically active allen-1,3-dicarboxylic acid derivatives with high optical purity without complicated optical resolution operations.
  • 7-azabizic is a precursor of halopyridyl-azasic pentane derivative.
  • R ′ is a lower alkyl group or a phenyl group, and R is a group derived from an optically active alcohol.
  • the esterification of acetonedicarboxylic acid (1) -a with an optically active alcohol or the transesterification of an alkyl or phenyl acetondicarboxylate (I) -b with an optically active alcohol leads to an optically active compound.
  • acetone dicarboxylic acid (I) -a for example, (-)-menthol can be used as a photoalcohol to give 2,3-dimethylimidazo.
  • Dialkyl esters of acetone dicarboxylic acid are more preferable because they are easily available, have high transesterification yields, and are easy to process after the reaction. It is.
  • This diastereomer mixture is a mixture of the R-form [(III) -R] and the S-form [(III) -S] of the allene-1,3-dimenthyl ester, and the R-form and the S-form in the presence of triethylamine. Therefore, this diastereomer mixture (III) is cooled to about -20 to -80 ° C in a pentane solution in the presence of a catalytic amount of triethylamine to crystallize the R-form.
  • asymmetric crystallization crystallization-induced asymmetric transformation reaction
  • a diastereomer mixture (III) of allene-1,3-dimenthyl ester can be obtained by carrying out a two-stage reaction of esterification and dehydration reaction (allenation).
  • esterification and dehydration reaction allenation
  • methyl acetone dicarboxylate is chlorinated with phosphorus pentachloride, demethylated with hydrochloric acid, then esterified with optically active alcohol, and then dehydrochlorinated.
  • the method was equally complicated requiring four equal reaction steps (Kanematsu, K. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 5787-5790).
  • the present method also used an approximately 1: 1 mixture of diastereomers. While maintaining the equilibrium state due to the presence of the tertiary amine, asymmetric crystallization is performed by setting the conditions for the precipitation of one of them, and a specific mixture can be obtained from the diastereomer mixture without complicated optical resolution. 'It is a very easy and efficient way to selectively obtain one.
  • a dehydrating agent used for esterification of acetone dicarboxylic acid or allene of 1,3-acetone dicarboxylic acid menthyl ester 2-chloro-1,3-dimethylimidazolyl chloride or 2-chloromethane is used.
  • Imidazolinium salts such as 1,3-dimethylimidazolidiniumhexafluorophosphate are preferably used.
  • Tertiary amines having high basicity are preferred as the basic substance.
  • Triethylamine dimethylaminopyridine, ⁇ , ⁇ -diisopropylmethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, pyrrolidine, (S) -2-methoxymethylpyrrolidine, spartin, etc.
  • the use of the above imidazolinium salt as a dehydrating agent and the use of amines as a basic substance allow the esterification and allenation reactions to proceed in one step, respectively, and are useful for shortening the reaction step and improving the yield.
  • the allene-1,3-dicarboxylates obtained in Examples 1 and 2 are both racemic and optically active. It is preferable to obtain an optically active alene compound as an ester of active alcohol and acetone dicarboxylic acid.
  • the following compounds are exemplified as the optically active alcohol used in the synthesis of the acetone dicarboxylic acid derivative used in this step.
  • the organic solvent to be used is not particularly limited, and may be any organic solvent used in ordinary organic synthesis. Pentane, hexane, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc. are used. Esterification and arelenization are performed at room temperature. The transesterification is carried out under reflux. The asymmetric crystallization may be carried out at any temperature at which crystallization occurs below room temperature, and can be selected appropriately according to the system.
  • the second step of the present invention is a step of obtaining an optically active butane derivative by a Diels-Alder reaction between an optically active allene-1,3-dicarboxylic acid ester derivative and genofinole [2.2.1].
  • pyrrole is preferably used, and the amino group of pyrrole is a lower aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, a formyl group, a vinyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an aralkylcarboxyl group, or an aryloxycarbonyl group.
  • Preferred are compounds protected with an alkenyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyl group, a tri-lower alkylsilyl group, etc.
  • the lower aliphatic acetyl group is an acetyl group, a propionyl group, a ptyryl group, an isoptyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, A group having 1 to 6 carbon atoms, such as a bivaloyl group, is used.
  • An aromatic acetyl group is a benzoyl group, a toluoyl group, a xylyl group, a phenylacetyl group, and the like.
  • a lower alkoxycarbyl group is a methoxycarbonyl group.
  • the benzyl group is a phenyloxycarbonyl group, a nitrophenoxycarbonyl group
  • the aralkyl group is a benzyl group, a methoxybenzinole group, a nitrobenzyl group, a chlorobenzyl group, etc.
  • the tri-lowerarylsilyl group is a trimethylsilanol group. Examples include a triethylsilyl group and a triphenylsilyl group.
  • Heptene derivative (IV) has two types of olefins, and the isolated olefins can be selectively reduced. This is reduced almost quantitatively with hydrogen using Pt, Pd, Wilkinson complex, etc., which are commonly used. This reduction is performed almost quantitatively, and the optically active 7-azabicyclo [2.2.1] heptane is used. The derivative (V) is obtained.
  • ketoester optically active 7-azabic-hept [2.2.1] heptane-2-one-3-carboxylate VI
  • Ozonolysis uses methylene chloride as a solvent. Ozone gas is passed at about -70 to -80 ° C, and the generated ozone is reduced with dimethyl sulfide or triphenylphosphine. It is difficult to perform ketoesterification by direct ozone using methanol as a solvent. Yes, it is necessary to reduce the ester once to make it an alcohol and then ozonolysis, which requires one less reaction.
  • the optically active 7-azabisic port obtained in the second step [2.2.1] heptane-2-one-3-carboxylic acid ester (VI) is used as a precursor for the halopyridyl-azapic port.
  • pen This is a step of synthesizing a tan derivative, for example, (-)-epibatidine.
  • 7-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-one-3-carboxylate can be used for the synthesis of epipibidine using known methods (Fletcher et al. J. Org. Chem. , 1994, 59, 1771-1778). That is, 7-azabicyclo [2.2.1] heptane-2-one-3-capronic acid ester (VI) is simultaneously hydrolyzed and decarboxylated with an acid. To give 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-2-one (VII), and then added 2-chloro-5-chloropyridin at -70 ° C in the presence of n-BuLi.
  • the halopyridyl-azacyclopentane derivative is represented by the formula (8) as described above.
  • Exo-2- (6, -chloro-3'-pyridyl) -7-azabisic [2.2.1] heptane Exo-2- (6-, bromo-3, -pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane, exo-2- (6-fur Oro-3'-pyridyl) _7-azabicyclo [2.2.1] heptane, exo-2_ (6'-chloro-2'-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane, exo-2- (6 7-azabicyclo [2.2.1] heptane, exo-2- (5'-chloro-3'-pyridyl) -7_azabicyclo [2.2.1] heptane, exo- 2- (4, -Bromo-3'-pyridyl) -7-azabic
  • Mass spectrum JEOL JMX-SX102AQQ mass spectrometer, JEOL JMS-Gcraate mass spectrometer for measurement.
  • the ether solvent and aromatic solvent used in the reaction were prepared with benzophenone and Na at the time of use and made anhydrous; methylene chloride was treated with water to remove methanol, a stabilizer. After washing 10 times, CaH., Prepared at the time of use and made anhydrous, was used. The other anhydrous solvents used were anhydrous according to the usual method. The NaH used in the reaction was washed three times with ether to remove the oil component.
  • (-)-Menthol was used to synthesize optically active menthyl ester of acetone dicarboxylic acid.
  • DMC 7.13 mraol
  • 5.00 g (34.2 mmol) of setondicarboxylic acid and 10.7 g of (-)-menthol (68.4 10.8 g (137 mraol) of pyridine was added dropwise in a water bath, and the mixture was stirred at room temperature for 7.5 hours. After completion of the reaction, the solid product precipitated was filtered through celite to obtain a crude product.
  • Example 5 Asymmetric reaction of a mixture of diastereomers; synthesis of [3R (1R, 2S, 5R)]-bis [5-methyl-2--methyltyl) cyclohexyl] -2,3-pentadiene diate
  • the diastereomer mixture was subjected to crystallization-induced asymmetric conversion reaction (asymmetric crystallization).
  • the R-form obtained in Example 4: S-form 4: 5
  • the mixture was placed in a freezer and kept at ⁇ 20 ° C. and allowed to stand for 1 day. After large crystals were precipitated, the mixture was further allowed to stand at ⁇ 78 ° C. for 1 day. After the crystals are precipitated, suck the crystals at -78 ° C and take care not to remove them.
  • the solvent remaining in the crystals was distilled off. The same operation was repeated twice with the removed mother liquor to obtain 1.8 g of crystals.
  • the obtained crystals were only R-forms, and the yield was 90%.
  • a Diels-Alder reaction with a pyrrole derivative was performed under various conditions using allene-1,3-dicarboxylic acid methyl ester as the allene compound.
  • Method 1 Under a nitrogen flow, Aren - 1, 3 - dry methylene chloride solution of methyl dicarboxylic acid ester 620mg (l.53 Yuzuru ol) (25ml) - 78 ° C with A1C1 3 to 224m g (1.68 mmol) was added, 30 minutes ⁇ N- butoxycarbonyl two Rubiroru -.
  • Method 2 In a nitrogen stream, 1.10 g (6.40 mL) of N-butoxycarbonyl bilole was added dropwise to 10 mL of a dry methylene chloride solution of 100 mg (0.64 mL) of allene-1,3-dicarboxylic acid methyl ester, and the solution was added at 90 ° The mixture was stirred for 24 hours while heating at C.
  • Optically active compound obtained in Example 7, [IS, 2R (1R, 2S, 5R), 3Z (1R, 2S, 5R), 4R] -5-methyl- 2- ⁇ -Methylethynole) cyclohexyl 3- [2-[[5-Methyl-2- (1-methylethyl) cyclohexyl] oxy] -2-oxoethylidene] -7- (t-butoxycarbonyl) -7-azabicyclo [2.2 ⁇ 1] hept-5-ene-2-carboxylate 578 mg (1.01 liter) of ethyl acetate solution 15 ml of 10% Pd-C 10 mg, and 10 atm under hydrogen stream After completion of the reaction, the metal Pd was removed by celite filtration, and the filtrate was distilled off.
  • Example 11 Optically active compound obtained in 1 [IS, 2R (1R, 2S, 5R), 3Z (1R, 2S, 5R), 4R] -5-Methyl-2- 2-methyl-ethyl) cyclohexyl 7- (t-Butoxycarbonyl) -3-oxo-7-azabisic mouth [2.2.1] Heptane-2-carboxylate 100 mg (0.250 mmol) was added with 3 ml of 10% HC1 aqueous solution, and the mixture was heated at 100 ° C. The mixture was heated and refluxed for 3.5 hours. After the reaction was completed, the solvent was removed, and the remaining water was distilled off azeotropically with ethanol.
  • the obtained crude product was dissolved in 10 ml of dry methylene chloride, and 61 :; , 7601111) and (80 (:) 2 0 11111 ⁇ (0.5111111101) pressurized tut, extracted with black port Holm poured. after completion of the reaction which was stirred at room temperature for 12 hours, the reaction solution, a saturated sodium chloride ⁇ 3 ⁇ 4, Na 2 S0 4 with dry silica gel chromatography of the crude product obtained filtered and then evaporated to remove the solvent -.

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Description

明 細 書 ハロピリジルーァザシク口ペンタン誘導体及ぴその中間体の合成方法
発明の属する技術分野
本発明は， 薬理作用として強力な鎮痛活性があるアル力ロイドであるェピバチ ジン等のハロピリジル-ァザシク口ペンタン誘導体及びその中間体の合成方法に関 する. さらに詳しくは， 本発明は， アセトンジカルボン酸を出発物質として光学 活性なァレン化合物を得， 次いで得られた光学活性ァレン化合物とピロールとの ディールス-アルダー反応により 7-ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン誘導体を中間体 として得た後， ハロピリジル-ァザシク口ペンタン誘導体を得る新規なハロピリジ ル-ァザシク口ペンタン誘導体及びその中間体の合成方法である.
背景技術
ェクァドルの毒ガエル皮膚より単離されたアル力ロイ ドである，（-) -ェピバチジ ンはその薬理活性としてモルヒネの約 200倍の強力な鎮痛活性を有し， さらにその 鎮痛作用がオビオイドレセプターを介さないことが示唆されており， 全く新しい タイプの鎮痛剤として注目を集めている. 一方， 強い毒性を有するものの中枢神 経のニコチン様ァセチルコリンレセプターのァゴニストであることが最近明らか にされる等 (Daly, J. W. , et al. Mol. Pharra. , 1994， 45, 563) 非常に興味深い生 理活性を有しており， その放射性標識体はニコチン様アセチルコリンレセプター のイメージング剤として有用であることが知られている （USP 5， 726, 189) . この ような興味深い生理活性に加え， 7-ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタンという特異な 母核を有していることから多くの合成方法が研究されてきた.
例えば， N- [ (トリフルォロアセチル）ァミノ] -シクロへキサ- 3-ェンのアルキレ ーシヨン （Fletcher, S. R. et al. , J. Org. Chem. 1994, 59, 1771-1778) , P -ト ルイルスルホニル-アセチレンと N- (t-ブトキシカルボ二ノレ）ピロールとのディール ス-アルダー反応 (Carrol, F. I. et al. , J. Med. Chem. 1997, 40, 2293-2295) ，メチ ル 3 -ブロモプロピオラートと N- (t-ブトキシカルボニル）ピロールとのディールス - アルダー反応 （Zhang, C. et al. , J. Org. Chem. 1996, 61, 7189-7191) ， レブリン P T
2 酸を出発原料とする合成法 （Rapoport, H. et al. , J. Org. Chem. 1995, 60, 2683-26 91) 等により， 7-ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン骨格を有する中間体を合成し（+) 及び (-) -ェピバチジンを得る方法等が試みられてきた. しかし， これらの方法で は得られたラセミ体の光学分割を行つて光学活性ェピパチジンを得る必要がある ため， 収率が大幅に低くなるいう欠点があった. 一方， ェピバチジンの不斉合成 に関する報告としては， 不斉リガンドと Pdを用いる不斉アジドィ匕 （Trost，B. M. et al. , Tetrahedron Lett. , 1996, 37, 7485-7488) ， 不斉アルコールを用いる不斉プ 口トン化 （Kosugi, H. F. et al. , Chem. Commun. , 1997， 1857 - 1858) ， 不斉アミ ンを用いる不斉脱スルホン化（Simpkins, N. S. et al. , Tetrahedron Lett. , 1998, 39, 1023-1024) , 及び微生物酸化を用いる不斉酸化 (01 ivo, Η. F. et al. ,
Tetrahedron Lett.， 1998, 39, 1309 - 1312)などの報告があるが， 長い工程を必要と するか光学純度が低いかの欠点を有していた.
ァレン化合物は， 1， 2-ジェン構造を有しその特異的な反応性から有機合成上種 種の化合物の合成に用いられる有用な物質である . その合成法はプ口パルギルィ匕 合物から置換反応によるァレン化合物への異性化を伴う方法が一般的となってい る （Alexakis, A. et al. , J. Am. Chem. Soc.， 1990, 112, 8042-8047) . その他ジチォ ァセタール誘導体からのグリニア試薬による置換反応 （Luh，T. Y. et al. , J. Org.
Chem. , 1996, 61, 8685) ゃケテン種に注目したウィティッヒ反応によるアレン化合 物の合成 (Fuji, K. et al. , Synlett. , 1995, 933) 等があるがアレン- 1， 3_ジカル ボン酸誘導体の合成には適用できない. 又， 1, 3-アセトンジカルボン酸ジェチル を五塩ィヒリンによってクロル化し，次いでトリェチルァミンによって処理すること によってアレン- 1， 3-ジカルボン酸ェチルを得る方法 （Bryson, T. A. et al. , Org. Synth. , 1988, coll. VI, 505) 等が報告されている. しかし，この方法では長い工程 を要し， 収率が低いという欠点があった.
一方， アレン化合物をビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン骨格の合成に利用した例とし ては， アレン酸メンチルエステルとシクロペンタジェンとのディ一ルス -アルダー 反応によるビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン骨格の合成例が報告されている
(Kanematsu, K. et al. , J. Org. Chem. , 1996, 61, 2031) . 又， 最近アレン酸メチ ルエステルとピロ一ル誘導体とのディールス-アルダー反応により 7-ァザビシク口 [2. 2. 1] ヘプタン骨格を合成し，ェピバチジンのラセミ体を得る合成方法が報告 されているが， この方法も光学分割を必要とする欠点がある（Trudell, M. L. et al.， Tetrahedron Lett.， 1997, 38, 7993-7996) .
かかる状況に鑑み本発明は， 光学活性なァレン- 1， 3-ジカルボン酸誘導体及び 7- ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン骨格誘導体を中間体とする， 合成工程が短縮され 操作が簡便かつ高い光学収率が得られる光学活性なハロピリジル-ァザシク口ペン タン誘導体及びその中間体の合成方法を提供することを目的とする.
発明の開示
本発明は， 光学活性アセトンジカルボン酸エステル誘導体を， 塩基性物質及び 脱水剤の存在下に反応させアレン- 1， 3-ジカルボン酸エステノレ誘導体のジァステレ ォマー混合物を得た後， 該ジァステレオマー混合物の不斉変換反応により R体又 は S体の光学活性アレン- 1， 3-ジカルボン酸エステル誘導体を得る第一工程と， 該 光学活性ァレン- 1, 3 -ジカルボン酸エステル誘導体をジエノフィルとディールス - アルダー反応させることにより 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプテン誘導体を得た後， 該 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプテン誘導体を還元して 7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプ タン誘導体を得る第二工程と， 該 7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン誘導体から光学 活性ハロピリジル-ァザシク口ペンタン誘導体を得る第三工程よりなるハロピリジ ノレ-ァザシクロペンタン誘導体の合成方法である.
さらに具体的には， 上記光学活性アセトンジカルボン酸エステル誘導体が， 下 記式 （1 ) で示され，
Figure imgf000005_0001
(但し， R1, R2は，光学活性アルコール由来の基であり， R3， R4は各々水素原子， ァ ルキル基又はァリ一ル基からなる群から選ばれる一つであって，互いに同じであつ ても異なっていてもよい. ）
光学活性アレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体が， 下記式 （2 ) で示される R体又は S体であり， ( 2 )
Figure imgf000006_0001
(但し， R1, R2は，光学活性アルコール由来の基であり， R3， R4は各々水素原子， ァ ルキル基又はァリ一ル基からなる群から選ばれる一つであって，互いに同じであつ ても異なっていてもよい. )
光学活性 7-ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプテン誘導体が下記式 （3 ) 又はその鏡像体 である式 （4 ) で示され，
Figure imgf000006_0002
(但し， R1, R2は,光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基で ある. ）
Figure imgf000006_0003
(但し， R''， R2は,光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基で ある. ）
光学活性 7-ァザビシク口 [2· 2. 1]ヘプタン誘導体が下記式 （ 5 ) 又はその鏡像体 式 （6 ) で示されるケトエステル体，
Figure imgf000006_0004
(但し, R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である.
Figure imgf000007_0001
(但し， R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である. ） 又は式 （7 ) で示されるケトン体であって，
Figure imgf000007_0002
(但し, R5はァミノ基の保護基である. ）
ハロピリジル-ァザシクロペンタン誘導体が， 下記式 （8 ) で示されるハロピリ ジル-ァザシク口ペンタン誘導体の合成方法である.
Figure imgf000007_0003
(但し， Xは C1, F， Br, Iから選ばれるハロゲン原子又はそれらの放射性同位体であ る. ）
本発明の第二の態様は， ハロピリジル-ァザビシク口誘導体合成の中間体である 光学活性アレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体の合成方法である. 即ち， ァセ トンジカルボン酸と光学活性アルコールとの塩基性物質及び脱水剤の存在下にお けるエステル化或いはアセトンジカルボン酸エステル （但し， エステル基は低級 アルキル又はフエ-ル基） と光学活性アルコールとの塩基性物質の存在下におけ るエステル交換を行って， 光学活性アセトンジカルボン酸エステル誘導体を得た 後， 該光学活性アセトンジカルボン酸エステル誘導体を塩基性物質及び脱水剤の 存在下でァレンィ匕してアレン - 1， 3-ジカルボン酸ェステル誘導体のジァステレオマ —混合物を得， 次いで塩基性物質の存在下に冷却， 結晶化による結晶化誘起不斉 変換反応を行って， R-アレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体又は S-アレン- 1, 3 -ジカルボン酸エステル誘導体を得ることを特徴とする光学活性アレン - 1, 3 -ジカ ルボン酸エステル誘導体の合成方法である. 本発明の他の態様は， 式 （8 ) で示されるハロピリジル-ァザシクロ誘導体の前 駆体として有用な光学活性 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン誘導体のケトエステル 体又はケトン体の合成方法である. 即ち， 前記方法により得られた光学活性ァレ ン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体とジエノフィルとのディ一ルス-アルダー反 応により式 （3 ) 又はその鏡像体である式 （4 ) で示される光学活性 7-ァザビシ クロ [2. 2. 1]ヘプテン誘導体を得， その孤立ォレフィンを選択的に還元した後ォゾ ン分解により式 （5 ) 又はその鏡像体である式 （6 ) で示される光学活性 7 -ァザ ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン誘導体のケトエステル体を合成することができる.
Figure imgf000008_0001
(但し， Xは Cl, F, Br, Iから選ばれるハロゲン原子又はそれらの放射性同位体であ る. ）
Figure imgf000008_0002
(但し, R R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基であ る. )
Figure imgf000008_0003
(但し, R1, R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基であ る. )
Figure imgf000008_0004
(但し, R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である. ）
Figure imgf000009_0001
(但し， R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である. ） さらに式 （5) 又は式 （6) で示される光学活性 7-ァザビシクロ [2· 2.1]ヘプタ ン- 2-オンのケトエステル誘導体をさらに加水分解， 脱炭酸を行うことにより式 (7) で示される光学活性 7 -ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2 -オンが得られる.
Figure imgf000009_0002
(但し， R5はァミノ基の保護基である. ）
これらの態様において， 光学活性アルコールは (-) -メントール， （+)_メントー ノレ， （+)-イソメントール等のメントーノレ類， （R)- (+)- 1, -ビ (2, 2 '-ナフトール） ， (R) -（+)- 1， Γ-ビ (2， 2'-ナフトール）モノメチルエーテル， (S)- (- )- 1, Γ -ビ（2，2，- ナフトール） ， （S)- (-)-1, Γ -ビ (2, 2'-ナフトール）モノメチルエーテル等のピナ フトール誘導体， 脱水剤は 2-ク口口- 1， 3-ジメチルイミダゾリウムクロライド又は 2 -クロ口 -1,3-ジメチルイミダゾリニゥムへキサフルォロホスフエ一ト等， 塩基性 物質はトリエチルァミン， ジメチルァミノピリジン等の第 3級ァミン類から選ば れる一つであるのが好適である.
本発明により， ァセトンジカルボン酸又はその低級アルキルエステルを出発原 料として光 性ァセトンジカルボン酸エステルの合成， アレン化反応による光 学活性なアレン- 1, 3-ジカルボン酸誘導体のジァステレオマー混合物の効率的な合 成及び該ジァステレオマー混合物の不斉晶出により， 煩雑な光学分割の操作を行 うことなく光学純度の高レ、光学活性ァレン - 1， 3 -ジカルボン酸誘導体を得ることが できた. この新規な光学活性アレン- 1, 3-ジカルボン酸誘導体合成を経由すること により， ハロピリジル -ァザシク口ペンタン誘導体の前駆体である 7-ァザビシク 口 [2. 2. 1] ヘプタン誘導体の合成工程がより短縮され， かつ高い収率が得られる ことになり， これらの合成工程を含む新規な光学活性ハロピリジル-ァザシク口べ ンタン誘導体の全合成方法を提供することが可能となつた.
発明を実施するための最良の形態
本発明の第一工程の合成経路の一態様を下記式 （9 ) [R' 二低級アルキル基又は フエニル基， R=光学活性アルコール由来の基を示す. ]によって説明する.
式 （9 ) において， アセトンジカルボン酸（1)- aの光学活性アルコールによるェ ステル化或いはァセトンジカルボン酸アルキルエステル又はフエニルエステル（I) -bと光学活性アルコールとのエステル交換によって光学活性 1， 3 -ァセトンジカル ボン酸エステル（II)が得られる. アセトンジカルボン酸（I) - aを用いる場合， 例え ば光 性アルコールとして（-) -メントールを 2-ク口口- 1， 3-ジメチルイミダゾリ ニゥムクロライド（以下 DMCと略す） の塩ィ匕メチレン溶液に加え， ピリジンを室 温で滴下しエステル化すると光学活性 1， 3 -ァセトンジカルボン酸メンチルエステ ル (II) [ R=(_)-メンチル基]が得られる.
0 0
HOつ ^A^ .COつ H ^ RO C、 人 ノ C〇2R ^
アレン化
2
Figure imgf000010_0001
換
0)-b
Figure imgf000010_0002
R02c 不斉変換
(m)- or (m)-s
H
Figure imgf000010_0003
ソ
(m)-R
(ΠΓ) 上記工程の光学活性アレン化合物を得る段階において，アセトンジカルボン酸の ジアルキルエステル（I) -b (例えは Y =メチル或いはェチル） は， ジメチルァミノ ピリジン等の塩基性物質と共にトルエン等の溶媒中で還流するとエステル交換が 容易に進行し， 1, 3-ァセトンジカルボン酸メンチルエステル（Π)が定量的な収率 で得られる. アセトンジカルボン酸のジアルキルエステルは， 入手が容易であり かつエステル交換の収率が高く， 反応後の処理も容易であるのでより好ましい態 様である.
次いで得られた光学活性 1， 3-アセトンジカルボン酸メンチルエステル（Π) を， 氷冷下に DMCを加えた塩ィ匕メチレン中に滴下し， 続いてトリェチルァミンを滴下し て室温で攪拌しアレン化する. このようにして光学活性アレン- 1, 3-ジメンチルェ ステルのジァステレオマー混合物（ΙΠ)が得られる.
このジァステレオマー混合物は， アレン- 1, 3-ジメンチルエステルの R体 [ (III) -R]及び S体 [ (III) - S]の混合物であり， トリェチルァミンの存在下に R体と S体 が速い平衡関係にある. そこでこのジァステレオマー混合物 (III) をペンタン溶 液中， 触媒量のトリェチルァミン存在下に約- 20〜- 80°Cに冷却して R体を結晶化 させながら不斉変換反応 （結晶化誘起不斉変換反応， 以下不斉晶出と言う. ） を 行うと平衡が移動し R体のアレン化合物のみが析出する. 上記例ではアレン- 1, 3 - ジメンチルエステルの R体 { (III)- R; [3R(1R, 2S, 5R) ]-ビス [5-メチル- 2- (卜メチル ェチル）シクロへキシル ]-2, 3-ペンタジェンジォエート}のみを高収率で得ること ができる. 同様にして， 光学活性アルコールとして（+) -メントールを使用すると， アレン - 1， 3 -ジメンチルエステルの S体 [ (III) - S]のみを得ることができる.
本発明の第一工程の方法によれば， エステル化と脱水反応 （アレン化） の二段 階の反応を行えばアレン- 1， 3-ジメンチルエステルのジァステレオマー混合物 (III)が得られるのに対して， 従来の方法によれば， 例えばアセトンジカルボン酸 メチルを五塩化リンで塩素化， 塩酸で脱メチル化を行レ、， 次いで光学活性アルコ —ルとのエステルィヒを行った後脱塩酸を行う等四段階の反応段階を要する等煩雑 であった （Kanematsu, K. et al. , Tetrahedron Lett. , 1992, 33, 5787-5790) . さらに本方法は， ジァステレオマーの約 1 ： 1の混合物を第 3級ァミンの存在 により平衡状態に保ちながら， その一方が析出する条件におくことにより不斉晶 出を行って， 煩雑な光学分割を行うことなくジァステレオマー混合物から特定の '一を選択的に得ることができる極めて容易で効率の高い方法であ る.
本発明において，ァセトンジカルボン酸のエステル化や 1, 3-ァセトンジカルボン 酸メンチルエステルのアレン化に用いる脱水剤としては， 2-クロ口- 1, 3 -ジメチル イミダゾリゥムクロライド又は 2-クロ口- 1, 3-ジメチルイミダゾリ二ゥムへキサフ ルォロホスフェート等のイミダゾリニゥム塩が好適に用いられる. 又， 塩基性物 質としては塩基性の高い第 3級ァミン類が好適で， 例えばトリメチルァミン， ト リエチルァミン， ジメチルァミノピリジン， Ν, Ν-ジイソプロピルメチルァミン， Ν, Ν-ジィソプロピルェチルァミン， ピロリジン， （S) - 2 -メ トキシメチルピロリジン， スパルティン等が例示される.
脱水剤として上記イミダゾリニゥム塩， 塩基性物質としてアミン類を用いるこ とによつてエステル化及びァレン化の反応がそれぞれ一段で進行し反応工程の短 縮及び収率の向上に有用であることは， 例 1及び例 2に示したとおりである. し かし， 例 1及び例 2で得られたァレン- 1， 3-ジカルボン酸エステルはいずれもラセ ミ体であり光学活性体を得るには光学活性アルコールとアセトンジカルボン酸と のエステルとして光学活性なァレン化合物を得ることが好ましい.
この工程で用いられるアセトンジカルボン酸誘導体の合成に用いられる光学活 性アルコールとしては下記の化合物が例示される.
即ち， （-) -メントール， （+) -メントール， （+) -イソメントール， （+) -ボルネオ —ル， （-） -ボルネオール， （S)_ (- ) - 2 -メチル -卜ブタノ一ル， （S) - (+) - 4-デカノー ル， （S) - (+) -3-トリデカノール， （S) - (+) - 3-ゥンデカノール， （S) - (+) - 4-テトラ デカノール， （S) - (-) -2 -メチル- 1-デカノール， （S) - (-) - 2 -メチル- 1-ドデカノ一 ノレ， （R) - 2, 2, 2-トリフルオロー 1— (9-アンスリノレ）エタノール， （S)— 2， 2， 2—トリフル ォ口- 1 - (9-アンスリル）エタノール， （-) - 8 -フエニルメントール， （S) - (- ) - 1-フエ ニルエタノール， （1R, 2S) - (- ) -2-フ: ル -h "シクロへキサノール， （1R，2S) _(+) - 2-フエニル-卜シクロへキサノール， （R) - (+) - 1 -フエニルエタノール， （S)_ (+)-l - ペンチルォキシ- 2 -プロパノール， （S) - (+) - 1-ォクチノレオキシ- 2 -プロパノール， (R)— (- ) - 2 -ォクタノール， （S) - (+)—2—ォクタノール， （R)— (― ) -2—ノナノール， （S) - (+) -2 -ノナノ一ル， （R) - (+) -ェンド- 5-ノルボルネン- 2 -オール， （R) - (+) -ェンド - 5-ノルボルネオ一ル， （S) - (-)-2-メチル-卜ォクタノール， （S) -(-）-メチルラク テート， （R)- (+)-メチルラクテート， （S) - (+) -メチルマンデレート， （S)-(+) -メ チル- 3 -ヒ ドロキシ- 2 -メチルプロピオネート， （R)- (―) -メチル -3 -ヒ ドロキシ- 2- メチルプロピオネート， （R)— (一)—メチルー 2 -ヒ ドロキシペンタノエート， （S)- (+) - メチル -3-ヒ ドロキシペンタノエート， メチル (R)-(-)- 3 -ヒ ドロキシブチレート， メチル (S)一 (+) -3-ヒ ドロキシブチレート， （R) - (-)- 1, 2-0-ィソプロピリデングリ セロール， （S)-(+)- 1,2- 0-イソプロピリデングリセロール， （R)-4-ヒ ドロキシピ ロリ ドン， （S)- 4—ヒ ドロキシピロリ ドン， （R) - 2 -ヒ ドロキシー 1， 2， 2—トリフエニル ェチルアセテート， （S)- 2-ヒ ドロキシ- 1， 2， 2-トリフエニルェチルアセテート， (S) -2-ヒ ドロキシ- 2-フェ二ルァセトフェノン， （R) - (-） -5 -ヒ ドロキシメチル -2 (5 H)-フラノン， （S)- (+) -ヒ ドロキシメチル- 2(5H)-フラノン， （R)- ヒ ドロキシメ チル- γ-ブチロラク トン， （S)-y-ヒ ドロキシメチノレ- γ-ブチロラク トン， （S)- (+)- 1_へキシルォキシ - 2-プロパノール， （R)- (-)-2-ヘプタノール， （S)- (+)-2_へ プタノール， （S)_(+)- 1-ヘプチルォキシ -2 -プロパノール， （R)-グリセ口一ルァセ トニド， （S)_グリセロールァセトニド， （R)- (+)-1 -フルォロ- 2 -ォクタノール，
(R) -1-フルォロ -3 -ペンチルォキシ- 2 -プロパノール， （R) -1-フルォロ - 2-デカノ一 ノレ， ヘプチルォキシ- 2 -プロパノール， （R)-卜フルォロ _3 -へキシルォキシ - 2 -プ ロパノール， （S)- (+)-2 -ェチル -1 -ォクタノール， （R) - (-)-ェチルマンデレート， (S)- (+)-ェチルマンデレート， （R)- (+)-ェチル - 4 -クロ口- 3-ヒ ドロキシブタノエ ート， （S)— (-) -ェチル—4一クロ口— 3—ヒ ドロキシブタノエート， （R)— (―)—ェチル— 3 - ヒ ドロキシブタノエート， （s) - (+) -2-ドデカノール， （S)― (+) - 4 -ドデカノール， (R) -ジフエニルプロリノ一ル， （S)-ジフエ-ルプロリノール， （R) -ジ- 2-ナフチル プロリノール， （S)-ジ- 2 -ナフチルプロリノール， （R)- (+) -ジメチルマレート， (S) - (-) -ジメチルマレート， （4S，5S) -(-)- 4, 5 -ジヒ ドロ- 4-ヒ ドロキシメチル- 2 -メチノレ- 5-フエニルォキサゾール， （S)- (+)_6，6'_ジブロモ- 1， Γ-ビ- 2-ナフトー ル， （S)- (+)_6, 6'-ジブロモ _1， -ビ- 2-ナフトールモノメチルエーテル， （R)- (-) -6, 6' -ジブ口モ- 1， 1' -ビ- 2-ナフトール， （R)- (_)- 6， 6' -ジブロモ -1, Γ -ビ- 2 -ナ フトールモノメチ /レエ一テル， （R)- (+)-4-クロ口- 3 -ヒ ドロキシブチロニトリル， (S) - (-) - 4-クロ口 -3 -ヒ ドロキシブチロニトリル， （R) - (-) -3—クロロマンデル酸ェ ステル， （R)-(+)-l -クロ口- 2-デカノ一ル， （S)- (-） -2-クロ口-卜デカノール， （R) -(+) -クロロ- 2-ドデカノール， （S)-(- )-2 -クロ口-卜ドデカノール， （R)- (-） - 1 -ク ロロ- 3 -へキシルォキシ -2 -プロパノール， （S)- (- )- 3 -ブチン - 2-オール， （S)-(+)- t-ブチル- 3-ヒ ドロキシ-ブタノエート， 0 -（+)-1,1'-ビ（2，2，-ナフトール） ， (R)-(+)- 1， Γ-ビ (2,2'_ナフトール）モノメチルエーテル， (S)_(- )- 1， 1 '-ビ（2,2'- ナフトール）， （8)-(-)-1,1'-ビ（2,2'-ナフトール）モノメチルエーテル等が例示さ れる. アルコール類の中で， ジアルコール類ゃヒドロキシ酸類等二官能基を有す る化合物については， 一つの官能基を保護するために常法にしたがってモノアル キルエーテルゃヒドロキシ酸エステルの形にして用いることが好ましレ、.
使用する有機溶媒は特に制限はなく， 通常の有機合成で用いられる有機溶媒で あればよレ、. ペンタン， へキサン， 塩ィ匕メチレン， テトラヒ ドロフラン等が用い られる. エステル化， アレン化は室温で行われ， エステル交換は還流下で行われ る. 不斉晶出は， 室温以下の結晶化が生じる温度であれば良いが適宜その系に応 じて選ぶことができる.
本発明の第二工程は， 光学活性アレン- 1， 3-ジカルボン酸エステル誘導体とジェ ノフィノレとのディールス-アルダー反応により光学活性 7 -ァザビシク口 [2.2.1]へ ブタン誘導体を得る工程である. 第二工程の一態様を下記の式 （10) [R=光学活性 アルコール由来の基， Boc=t-ブトキシカルボ二ル基を示す. ]によって説明する.
R0 才レフィン； ϊά
Figure imgf000015_0001
(I I I) -R (IV)
Figure imgf000015_0002
(V) (VI) 前記式 （9 ) に示した第一工程において得られた， 光学的に純粋な R-アレン - 1, 3-ジカルボン酸メンチルエステル [ (III) - R； R二 (-） -メンチル基]をジエノフィルと して N-ァシルビロール， 例え -ブトキシカルボ二ルビロールと反応させる. ディ一ルス-アルダー反応は， ルイス酸の存在下あるいは不存在下のいずれでも進 行するが， ルイス酸の存在下で行う方が高い選択率が得られる. ルイス酸の添カロ 量は触媒量でよいが， アレン化合物に対して高々 1. 5当量であり 1. 2当量以下が好 ましい. ルイス酸の不存在下では溶媒中で加熱還流を行う. ピロールの使用量に 特に制限はないが過剰量を用いることにより高い収率を得ることができる.
ジエノフィルはピロールが好適に用いられるが， ピロールのアミノ基は低級脂 肪族ァシル基， 芳香族ァシル基， ホルミル基， ビニル基， 低級アルコキシカルボ ニル基， ァラルキルカルボキシル基， ァリルォキシカルボニル基， ァリルォキシ カルボニル基， ァラルキル基， トリ低級アルキルシリル基等で保護されている化 合物が好ましい. 低級脂肪族ァシル基はァセチル基， プロピオニル基， プチリル 基， イソプチリル基， バレリル基， イソバレリル基， ビバロイル基等炭素数 1〜 6の基が用いられる. 芳香族ァシル基は， ベンゾィル基， トルオイル基， キシロ ィル基， フエ二ルァセチル基等， 低級アルコキシカルボ-ル基はメ トキシカルボ 二ノレ基， エトキシカノレボ二/レ基， プロポキシカノレボニノレ基， ブトキシカノレボニノレ 基， t -ブトキシカルボニル基等， ァラルキルォキシカルボ-ル基はべンジルォキ シカルボニル基， メ トキシベンジルカノレボニル基， クロ口べンジノレォキシカルボ ニル基等， ァリルォキシカルボ二ル基はフエ-ルォキシカルボニル基， ニトロフ エノキシカルボニル基， ァラルキル基はべンジル基， メ トキシベンジノレ基， ニト 口べンジル基， クロ口ベンジル基等， トリ低級ァリルシリル基はトリメチルシリ ノレ基， トリェチルシリル基， トリフエニルシリル基等が例示される.
ディールス-アルダー反応で得られる光学活性 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプテン 誘導体 (IV) { [IS, 2R(1R, 2S, 5R) , 3Z (1R, 2S， 5R) , 4R]-5-メチル- 2- (トメチルェチル) シクロへキシル 3- [2- [ [5-メチル- 2- (1-メチルェチル）シクロへキシル]ォキシ] -2 -ォキソェチリデン] -7- (t-ブトキシカルボ二ル) - 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプト- 5 -ェン- 2-カルボキシラート ； R= (-) -メンチル基 } はエンド体のみが立体選択的に 得られる.
光学活性 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプテン誘導体（IV)は， 二種のォレフィンを有 しているが， その孤立ォレフィンは選択的に還元することができる. 還元触媒と しては， 通常用いられる Pt， Pd， ウィルキンソン錯体等を用いて， 水素で約 10気 圧で還元する. この還元はほぼ定量的に行われ， 光学活'生 7-ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン誘導体 (V)が得られる.
次いで， オゾン分解によりケトエステル体である光学活性 7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン- 2-オン - 3-カルボン酸エステル （VI) を得る. オゾン分解は溶媒とし て塩化メチレンを用いて約- 70〜- 80°Cでオゾンガスを通して行い， 生成するォゾ 二ドはジメチルスルフィド又はトリフエニルホスフィンで還元される. 溶媒とし てメタノールを用いた^直接オゾン してケトエステル化することが困難で あり， 一旦エステルを還元してアルコールとした後オゾン分解することが必要で あるのに比較して反応は一段階少なくて済む.
上記例において， R= (-) -メンチル基を用いて (-) -ケトエステル体が得られたが， (+) -メントールを用いると（+) -ケトエステル体， 即ち， （+) -7-ァザビシクロ [2. 2.
1]ヘプタン- 2-オン- 3-カルボン酸エステル （VI) を得ることができる.
本発明の第三工程は， 第二工程で得た光学活性 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン -2 -オン- 3 -力ルボン酸エステル (VI)を前駆体としてハロピリジル-ァザシク口ペン タン誘導体例えば (-) -ェピバチジンを合成する工程である. 下記式 （11) [R= (-) - メンチル基]によって一態様を説明する.
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(VDI)
7 -ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン- 2-オン- 3-カルボン酸エステル (VI)は， 公知の 方法を用いてェピバチジン合成に用いることができる （Fletcher et al. J. Org. Chem.， 1994, 59, 1771-1778) . 即ち， 7 -ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン- 2-オン- 3-力ルポン酸エステル (VI)を酸によつて加水分解及び脱炭酸を同時に行つて 7 -ァ ザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン- 2-オン（VII)を得， 次いで 2 -クロ口 -5-ョ一ドピリジ ンを n - BuLiの存在下に- 70°Cで付加した後， 脱水反応と還元反応及びァミノ基の脱 保護を行ってハロピリジル-ァザシクロペンタン誘導体の一つである天然に得られ る光学活性体， （-） -ェピバチジン（IX)を得ることができる. このことは例 1 3で 得た， (1R, 4S)- 7-(t-ブトキシカルボニル) -7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン- 2 -ォ ン (VII)の旋光度 [ひ ] 7=-74. 5および NMRのデータが， 報告されている天然 型の 4S) - 7-(t-ブトキシカルボ-ル) -7 -ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン- 2 -オン の旋光度 [ひ]。1 7 =- 72. 6および NMRのデータとよく一致する（Rapoport, H. et al. , J. Org. Chem. , 1995, 60, 2683 - 2691)ことからも示される.
ハロピリジル-ァザシクロペンタン誘導体は前記の如く式 （8 ) で示される. ェ キソ -2- (6， -クロ口- 3' -ピリジル) - 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン， ェキソ -2 - (6， -ブロモ -3，-ピリジル) -7-ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン， ェキソ - 2 -（6，-フル ォロ-3'-ピリジル)_7-ァザビシクロ[2.2.1]ヘプタン， ェキソ - 2_(6'-クロ口- 2' - ピリジル) -7 -ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン， ェキソ - 2- (6'-クロ口- 4'-ピリジル） - 7-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン， ェキソ -2- (5'-クロロ- 3' -ピリジル）- 7_ァザビ シクロ [2· 2.1]ヘプタン， ェキソ -2- (4， -ブロモ- 3 '-ピリジル) -7 -ァザビシク口 [2. 2.1]ヘプタン， ェキソ - 2-（2'-クロ口- 3'-ピリジル) - 7 -ァザビシクロ [2.2.1]ヘプ タン等が例示される. ピリジノレ基に付加しているハロゲンは， その放射性同位体 であってもよい.
実施例
以下本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが， 本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない.
得られた物質の測定方法， 共通する溶媒等は下記のものを使用した.
( 1 ) 融点：柳本融点測定器を用いた.
(2) H1- NMR： JEOL JMN-EX270, Varian XL- 300スぺクトロメーターで測定した. 化学シフト値は， テトラメチルシラン （TMS) を内部標準として ppmで示した. (3) 旋光度： Horiba Sepa-200を用いて測定した.
(4) 赤外スぺク トル ·· Jasco IR- 810, SHIMADZU FTIR- 8300で測定した. 振動数 は c m— 1で示した.
(5) マススぺク トル： JEOL JMX-SX102AQQ mass spectrometer, JEOL JMS - Gcraate mass spectrometerで測疋しに.
(6) 元素分析： PERKINELMER Series CHNS/0 Analyzer 2400で測定した.
(7) カラムクロマトグラフィ一用力ラム： Wakogel C-200 (和光純薬）， Wakogel C - 300(和光純薬）， Kieselgel 60 Art. 9385 (Merck)を用いた.
(8) 分取用 TLC用カラム： Kieselgel 60 F254 Art. 5715 (Merck), Kieselgel 60 F254 Art. 5744 (Merck)を用いた.
(9) 分取用 HPLC : JAI LC - 908を用い， カラムは JAIGEL- 1H及び JAIGEL-2Hを用い た.
(10) 反応に用いたエーテル系溶媒及び芳香族系溶媒は， ベンゾフエノンと Na で用時調製し無水としたものを用レ、た.塩化メチレンは安定剤であるメタノールを 除去するため，水で 10回洗浄した後に CaH.，で用時調製し無水としたものを用いた. 他の無水溶媒は，常法に従い無水としたものを用いた. 反応に用いた NaHはエーテ ルで 3回洗浄することにより油分成分を除いたものを用いた.
例 1 DMCを用いたァレン- 1， 3-ジカルボキシラートの合成
窒素気流下， 脱水剤 DMC5. 80g(34. 5mraol)に乾燥塩化メチレンを 100ml加え， 氷冷 下ジメチル- 1, 3-アセトンジカルボキシラートを 5. 00g (28. 7ramol)滴下した後， ト リェチルァミン （Et3N) を 11. 6g (115mmol；ジメチル- 1， 3 -ァセトンジカルボキシ ラートに対し 4当量）を滴下し， 室温にて 1時間攪拌した. 反応終了後反応液をそ のままシリカゲルクロマトグラフィーに吸着させて精製し， ジメチル- 1, 3-ァセト ンジカルボキシラートを 4. 05g得た. 収率は 90%であった.
黄色油状； H1- MR (CDC13, 270 MHz) δ：6. 06 (s, 2H) , 3. 78 (s, 6H) ； IR(CHC13)：303 6， 2955, 2359, 1967, 1720, 1439, 1269 cm—1 ; EI— MS m/z 156 (M+, 7)， 128 (100) , 112 (23) , 98 (3) ；腿 S 156. 0422： C7H804 (M+) 156. 0420
同様にして， DMC使用量を 1. 2当量と固定し， Et3N使用量をジメチル -1，3 -ァセト ンジカルボキシラートに対し 1から 3当量使用し， エステル基をメチル基， ェチル 基， ベンジル基， t -ブチル基と変化させて反応した結果を表 1に示す. 収率は下 記式（12)の化合物 (A)及び (B)について示した.
Et3N使用量が 1, 3-ァセトンジカルボン酸エステルに対し 3当量未満の場合は， ビ ニルクロライド (B)が副生するが， 3当量以上用いると 70%以上の収率でアレン化 合物のみを得ることができる.
表 1 番 R E' EtsW当量 時間 (Hr) 収率％(A) 収率％(P)
1 Me H 1 24 44
o Me H 2 22 72 21
3 Me H 3 1 90
4 Me Me 3 2 73
5 Et H 3 0.5 92
6 Bn H 3 2.5 70
7 t-Bu H 3 0.5 71
Figure imgf000020_0001
(A)
例 2 種々の塩基を用いたアレン- 1， 3-ジカルポキシラ一トの合成
式 （12) に示したアセトンジカルボン酸エステルをアレン- 1, 3-ジカルボキシラ 一トに変換する反応において， トリェチルァミンに代えて各種ァミンを用いて反 応性を検討した. 反応基質を 1， 3 -アセトンジカルボン酸ジメチルとし， 1. 2当量の DMCと 3当量の各種アミンを用いて塩ィ匕メチレン中，室温でアレン化合物を合成した. 結果を下記表 2に示す.
塩基性がトリェチルァミンに比べて弱いピリジンでは反応は進行しなレ、が， そ の他のァミンでは本反応はいずれも進行しアレン化合物 (A)が得られた. 又， 光学 活性なァミンである（S) - 2-メ トキシメチルピロリジンゃスパルティンを用いても ラセミ体が得られ， 光学活性なアレン化合物は得られなかった.
表 2 番号 時間 (Hr) _収率％ ) _収率％(£)
1 トリ ϊチルァミン 1 90
2 Ν,Ν-シ、 ソフ。 ΰ ル ルァミン 1.5 84 8
3 ヒ シ、^ 15 n. r. n r.
4 (S)-2- ト ) Iピ ϋリシ"ン 0.5 61 23
5 ス) ティン 1 78
例 3 1R, 2S. 5R-ビス [5-メチル- 2- (卜メチルェチル）シク口へキシル] - 1, 3-ァセト ンジカルボキシラー卜の合成
(-) -メントールを用いて， 光学活性なアセトンジカルボン酸のメンチルエステ ルを合成した. 窒素気流下に， 12. 7gの DMC (75. 3mraol)の乾燥塩ィ匕メチレン溶液 50 mlに， ァセトンジカルボン酸を 5. 00g (34. 2mmol)と（-) -メントール 10. 7g (68. 4 mmol)を加えた後， 水浴中でピリジン 10.8g(137mraol)を滴下し， 室温で 7.5時間攪 拌した. 反応終了後析出した固形物をセライ ト濾過して得られた粗生成物を， シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （AcOEt:へキサン = 1:20) で精製し， 1R, 2S, 5 R -ビス [5-メチル- 2 -（1 -メチルェチル）シクロへキシル ]-1， 3 -ァセトンジカルボキ シラートを 6.48g得た. 収率は 45%であった.
淡黄色油状； H1-腿 (CDC13， 300 MHz) δ ： 4.80- 4.68 (m， 2H)， 3.58 (d, J-5.9 Hz, 4H), 2.05-1.99 (ra, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H)， 1.70- 1.65 (m, 4H)， 1.59-0.75 (m, 2 8H) ； IR(CHC13) :2961, 2930, 1724， 1653, 1456, 1244， 1180 cm]； FAB-MS m/z 4 23[M+H]+； HUMS 423.3110： C25H4305 [M+H] + 423.3119
[3R(1R, 2S, 5R)]-ビス [5-メチル -2 -（1-メチルェチル）シクロへキシル ]-2， 3 - ペンタジェンジォエート及び [3S(1R, 2S, 5R)]-ビス [5-メチル -2- (1-メチルェチル） シク口へキシル] - 2， 3-ペンタジ子ンジォエー卜のジァステレオマー混合物の合成 窒素気流下， 脱水剤 DMC5.80g(34.5醒 ol)に乾燥塩化メチレンを 100ml加え， 氷冷 下に例 3で合成した 1R， 2S， 5R -ビス [5-メチル- 2 -（1-メチルェチル）シクロへキシ ル]- 1, 3-ァセトンジカルボキシラートを 100mg(0.350mniol)滴下した後， Et3Nを 11. 6§(115删01)滴下し室温にて0.5時間攪拌した. 光学活性なァレン酸ジメンチルェ ステルのジァステレオマ一混合物を 82.7mg得た. 収率は 86%であった.
黄色油状； H!-NMR(CDCl:i, 270 MHz) δ ： 6.01 (s, 1.1H), 5.99 (s, 0.9H)， 4.75 (dt, J=10.8, 4.4Hz, 2H), 2.03 (br. d, J=11.9 Hz, 2H), 1.87， 1.84(qd, J=6.9， 2.6 Hz, total 6H), 1.77-1.63 (m, 4H)， 1.63-1.34 (m, 6H), 1.18— 0.91(m， 16H), 0. 78, 0.77 (d, J=6.9 Hz, total 6H) ； IR(CHC13)： 1945, 1685 cm^1； FAB-MS m/z 405 [M+H]+； HRMS 405.3005: C25H4]04[M+H]+ 405.3013
例 5 ジァステレオマー混合物の不斉化反応； [3R(1R,2S，5R)]-ビス [5-メチル- 2- -メチル チル)シ 口へキシル ]-2, 3-ペンタジェンジォエートの合成
ジァステレオマー混合物の結晶化誘起不斉変換反応 （不斉晶出） を行なった. 例 4で得た R体： S体 =4 ： 5のジァステレオマー混合物 2 g (4.95腿 ol) のぺ ンタン溶液 5ralに Et3Nを 5.00mg(0.05隱 ol)を加え， 冷凍庫に入れて- 20°Cに保って 一日放置した. 大粒の結晶が析出した後さらに- 78°Cにして一日放置した. 小粒の 結晶が析出した後， - 78°Cで結晶を吸レ、取らないように注意してピぺットで母液を 除去し， 冷却した少量のペンタンで 4一 5回結晶を洗いこんだ後， 結晶中に残つ た溶媒を留去した. さらに除去した母液で同じ操作を 2回繰り返すことにより結 晶を 1.8g得た. 得られた結晶は R体のみであり， 収率は 90%であった.
無色結晶； mp:83°C； [a]D 17:- 240. l(c=l.1, CHC13) ； H1 -腿 (CDC13, 300 MHz) δ 5.99(s, 2H), 4.75 (dt, J=10.8, 4.4Hz, 2H), 2.03 (br. d, J=11.9 Hz, 2H), 1.87, 1.84(qd, J=6.9, 2.6 Hz, total 6H), 1.77-1.63 (m, 4H), 1.63-1.34 (m, 6 H)， 1.18-0.91 (ra, 16H)， 0.78, 0.77 (d, J二 6.9 Hz, total 6H) ； IR(CHC13)： 1945,
1685 cm一】 ； FAB-MS m/z 405[M+H]+ ； HRMS 405.3005： C2SH4104[M+H]^ 405.3013 例 6 アレン- 1,3-ジカルボン酸誘導体とピロール誘導体とのディールス ·アルタ" 一反応
アレン化合物としてアレン- 1， 3-ジカルボン酸メチルエステルを用いて， 種々の 条件でピロ一ル誘導体とのディ一ルス-アルダー反応を行った.
方法 1 ：窒素気流下， ァレン- 1， 3 -ジカルボン酸メチルエステル 620mg(l.53讓 ol) の乾燥塩化メチレン溶液 （25ml) に- 78°Cで A1C13を 224mg(1.68mmol)加え， 30分攪 拌後 N-ブトキシカルボ二ルビロールを- 78°Cで 13時間攪拌した. 反応終了後， 反応 液を水に注ぎク口口ホルムで抽出し， N S04で乾燥， 濾過後溶媒を留去して得られ た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （AcOEt::へキサン = 1:4) で精製し 681mgのメチル 3- (2 -メ トキシ- 2—ォキソェチリデン） -7- ( t -ブトキシカルボ二 ル)- 7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプト- 5-ェン- 2-カルボキシラートを得た. 収率は 73 %であった.
方法 2 ： 窒素気流下， アレン- 1， 3-ジカルボン酸メチルエステル 100mg(0.64議 ol) の乾燥塩化メチレン溶液 10mlに N-ブトキシカルボ二ルビロールを 1.10g (6.40 讓 ol) 滴下し， 90°Cで加熱しながら 24時間攪拌した. 反応終了後， 溶媒を留去し て得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （AcOEt:へキサン = 1:4) で 精製し 184mgのメチル 3- (2-メ トキシ- 2—ォキソェチリデン） - 7 -（ t -ブトキシカル ボニル )-7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプト- 5-ェン- 2-カルボキシラートを得た. 収率 は 89%であった.
黄色油状； H1-腿 R(CDC13， 300 MHz) δ ： 6.24- 6.30 (m, 2H), 6.07 (d, J=l.7Hz， 1 H),5.1-4.98 (m, 2H)， 3.99(s, 1H), 3.68(s, 3H), 3.67(s, 3H)， 1.41(s， 9H), ； I R(CHC13) :3032, 3013, 2934, 1711, 1369, 1231， 1167 cm"1 ； FAB-MS m/z 324 [M+ H]+； HRMS 324.1447： C】6H2206N[M+H]+ 324.1459
条件を変えて行った実験結果を下記表 3に示す.
実験番号 1 4については， 方法 1で行レ Vレイス酸はレ、ずれも 1.2当量用いた. 実験番号 5 7についてはトルエン中 90°Cでカロ熱還流する方法 2を用いた. いず れの場合も過剰量のピロールを用いた方が収率は良くなるが， ルイス酸を用いた 方が選択率は向上する. 表 3 番号 ：'パ 'フィル当量 ルイス酸 溶媒 溫度 C) 収率 (％)
1 2 AlCls ί¾ -78-→0 30
2 2 AlCls ¾し丄2 -78 41
3 2 Sc(CF3S03)3 -78 47
Figure imgf000023_0001
5 1 トルエン 90 43
6 2 トルエン 90 68
7 10 トルエン 90 89
例 7 [IS, 2RQR, 2S, 5R),3Z(1R, 2S, 5R)， 4R] - 5-メチル- 2 -（1 -メチルェチル）シクロ へキシル 3-[2 - [[5-メチル - 2- (1 -メチルェチル）シク口へキシル]ォキシ ]-2-ォキ ソェチリデン ]-7 - (t-ブトキシカルボ二ル)- 7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプト- 5-ェン -2-カルボキシラートの合成
例 5で合成した光学活性アレン酸メンチルエステルの R体 880mg(2.20腿 ol)を用 いて， 例 6に示した A1C13を用いるディールス 'アルダー反応による合成例 （方法 1) に準じて 9時間攪拌し， 式 （10) に示した光学活性な化合物 (IV) [1S,2R(1R 2S 5R),3Z(1R, 2S, 5R)， 4R]- 5 -メチル- 2 -（1-メチルェチル）シク口へキシノレ 3 - [2 - [[5-メチル- 2- (1-メチルェチル）シク口へキシル]ォキシ ]-2 -ォキソェチリデン] - 7 _(t-ブトキシカルボニル) -7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプト- 5_ェン- 2-カルボキシラ ート （R= (-) -メンチル基） を 1.08g得た. 収率は 86%であった.
無色結晶； mp:140- 142.7°C；
Figure imgf000023_0002
CHC13) ； H1-囊 (CDC13 300 MHz) 6 ： 6.42-6.30 (m, 2H), 6.04 (d, J=l.7 Hz, 1H), 5.02— 4.80 (m, 2H), 4.61 (ddd, J=10.8， 10.8, 4.3 Hz, 1H), 4.55 (dt, J=10.8, 4.4 Hz, 1H)， 4.06 (s, 1 H), 2.05-1.84 (m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.68-0.69 (m, 34H) ； IR(CHC13) :2958, 293 0, 1705, 1369, 1175 cm"1 ； FAB-MS m/z 572[M+H]+ ； HR S 572.3951： C14H5406N[M+ H]+ 572.3955
例 8 孤立ォレフィンの還元；ェキソ-メチル -2 - (2 -メ トキシ- 2—ォキソェチリデ ン）- 7- (t-ブトキシカルボ:ニル)- 7-ァザビンクロ [2.2.1ト \プタン- 3-カルボキシラ 一ト及びェンド -メチル- 2- -(2 -メ トキシ -2-ーォキソェチリデン） -7- (t-ブトキシカ ルボニル） -7-ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボキシラートの合成
例 6で合成した化合物， メチル- 2-(2-メ トキシ- 2—ォキソェチリデン） - 7-(t -ブ トキシカルボ二ル）- 7-ァザビシクロ [2.2.1 ]ヘプト- 5-ェン- 3-カルボキシラートを 4.90g (15.2mmol)のメタノール溶液 15mlにウィルキンソン錯体 [ (C6H5) 3P] 3RhClを 140 rag(0.15墮 ol)を加えて， 水素気流下に 10気圧で 15時間攪拌した. 反応終了後金属 Rhをセライ ト濾過で除去し， 濾液を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロ マトグラフィ一 （AcOEt:へキサン = 1:5) で精製し， ェキソ体 2.69g (収率 55%) ， エンド体 2.24g (収率 45%) を得た.
ェキソ体：淡黄色油状； H1- NMR(CDC13， 300 MHz) δ ： 6.00 (s, 1H), 4.82-4.49 (m, 2H)， 3.69(s， 1H), 3.67(s, 6H), 2· 05—1.95 (m, 2H)， 1.60— 1.45 (m， 2H)， 1.43(s, 9H) ； IR(CHC13) :3030, 3013, 2983, 1734, 1699, 1367， 1229, 1163 cm"1 ； FAB-MS m/z 326[M+H]'； HRMS 326.1604： C16H2406N[M+H]+ 326.1618
エンド体：淡黄色油状； H1- NMR(CDC13, 300 MHz) δ ： 5.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4. 59 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J=4.4 Hz, 1H)， 1.81-1.58 (m, 3H), 1.43(s， 9 H) ； IR(CHC13) :3030, 3013， 2953, 1701, 1367, 1231, 1163 cm^1 ； FAB-MS m/z 32 6[M+H]+ ； HRMS 326.1604： C16H2406N[M+H]+ 326.1618
9_ [IS, 2ROR, 2S, 5R) , 3Z(1R, 2S， 5R) , 4R]- 5 -メチル- 2- (1 -メチルェチル）シクロ へキシル 3- [2- [[5-メチル- 2- (1-メチルェチル）シク口へキシル]ォキシ] -2 -ォキ ソモチリ ン]二 7— トキシカルボ二ル)- 7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2-力 ルポキシラートの合成
例 7で得た光学活性な化合物， [IS, 2R(1R, 2S, 5R),3Z(1R, 2S, 5R)， 4R] - 5 -メチル- 2 - α -メチルェチノレ）シクロへキシル 3 - [2- [[5-メチル- 2 -（1-メチルェチル）シク口 へキシル]ォキシ ]-2-ォキソェチリデン] -7- (t-ブトキシカルボ二ル)- 7-ァザビシ クロ [2.2· 1]ヘプト -5-ェン- 2-カルボキシラートを 578mg (1.01腿 ol)の齚酸ェチル 溶液 15mlに 10%Pd- C 10mgを加えて水素気流下に 10気圧で 5時間攪拌した. 反応終 了後， 金属 Pdをセライ ト濾過で除去し濾液を留去して得られた粗生成物を PTLC (Ac OEt：へキサン = 1:10)で精製し， 573mgの目的物を得た. 収率は 99%であった. 白色粉末； mp:152.0- 152.6°C； [a]D 17:- 75. l(c=1.2, CHC13) ； Hし腿 (CDC13, 300 MHz) δ ： 5.88 (d, J=2.6 Hz, 1H)， 4.63 (tt, J=10.6, 4.2 Hz, 2H)， 4.54— 4.50(ra， 2H), 4.00- 3.99 (m， 1H)， 2.15 - 1.49 (m， 10H), 1.43(s, 9H)， 1.41-0.87 (m, 24H), 0.77, 0.72 (d, J=6.9 Hz, total 6H) ; IR(CHC13) :2959， 2872， 1701， 1369, 116 1 cm"1； FAB-MS m/z 572[M+H]+； HRMS 574.4106： C34H5606N[M+H]+ 574.4135
例 1 0 7 -（t-ブトキシカルボ二ル)- 3-メ トキシカルボニル- 7-ァザビシク口 [2.2. 1]ヘプタン- 2-オンの合成
例 8で得た化合物のエンド体， エンド-メチル -2- (2-メ トキシ- 2—ォキソェチリ デン） -7- (t-ブトキシカルボ二ル)- 7 -ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 3-カルボキシ ラート 90mg(0.28mraol)の塩化メチレン溶液 15mlに- 78°Cでオゾンガスを通し， 反応 液が青色になったのを確認した後 1.5時間オゾンガスを通じた. 次レ、で酸素と窒素 を通して過剰のオゾンガスを除去した後， Me2Sを 86mg(1.38腿 ol)滴下して， 室温 で 14時間攪拌した. 反応終了後， 溶媒を除去して得られた粗生成物をシリカゲル クロマトグラフィー （AcOEt：へキサン = 1:2) で精製し， 56· Omgの目的物質をェ キソ体：ェンド体 =1 ： 1のジァステレオマ一混合物として得た. 収率は 74%であ つた.
無色油状； HLNMR(CDC13， 300 MHz) δ ： 4.85 (d, J=4.9 Hz， 0.5H),4.74 (dd, J=5. 1, 4.1 Hz, 0.5H)， 4.37 (d, J二 4.3 Hz， 0.5H) , 4.33 (d, J=5.1 Hz, 0.5H),3.76 (s, 3x0.5H) , 3.74 (s, 3x0.5H), 3.46(d, J二 5.1 Hz， 0.5H), 3.01(s, 0.5H)， 2.09-2.0 0(m, 2H)， 1.73-1.64 (m, 2H), 1.64(s, 9H) ; IR(CHC13) :2984, 2959， 1778， 1734, 1701, 1369, 1159, 1103 cm—1； FAB-MS m/z 270[M+H]+； HRMS 270.1342： C13H2005N [M+H]+ 270.1349
例 1 1 [IS, 2R(1R, 2S, 5R),3Z(1R, 2S, 5R)， 4R] - 5-メチル- 2- (1-メチルェチル) 口へキシル 7- (t-ブトキシカルボニル) -3-ォキソ -7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタ ン- 2-カルボキシラートの合成
例 9で得た光学活性な化合物， [IS, 2R(1R, 2S, 5R),3Z(1R, 2S， 5R)， 4R]- 5-メチル- 2 -（1 -メチルェチル）シク口へキシル 3- [2 - [[5 -メチル- 2- (1-メチルェチル）シクロ へキシル]ォキシ ]-2-ォキソェチリデン] -7_(t-ブトキシカルボ二ル)- 7-ァザビシ ク口 [2.2.1]ヘプタン- 2 -カルボキシラート 100mg(0.170mmol)の塩ィ匕メチレン溶液 2 Oralに - 78°Cでォゾンガスを通し， 反応溶液が青色になったのを確認した後 30分間 オゾンガスを通した. 次いで， 02と N2を通して過剰のオゾンを除去した後， Ph3Pを 137rag (0.520ramol) を加えて， 室温で 12時間攪拌した. 反応終了後， 溶媒を留去 して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー （AcOEt:へキサン = 1:5) で精製し， 目的物質をェキソ体：エンド体二 1 ： 1のジァステレオマー混合物と して得た.
淡黄色油状； [a]D 16: -70.9 (c=0.92, CHC13) ； Hし腿 (CDC13, 300 MHz) δ ： 4.85- 4.84 (m, 0.5H)， 4.77—4.68 (m, 2x0.5H)， 4.38—437 (m, 0.5H)， 4.31 (d, J=5.6 Hz, 0.5H)， 3.43(d, J=5.2 Hz, 0.5H)， 2.97 (s, 0.5H)， 2.05— 1.88 (m, 6H), 1.73—1.63 (ra, 5H), 1.52-1.43 (m, 1.5H), 1.46(s, 9H)， 1.26— 0.88 (m, 7H)， 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H) ； IR(CHC13) :2959, 1778, 1717, 1701, 1369, 1221, 1161 cm— 1 ; FAB— MS ra/z 394 [M+H -； HRMS 394.2594： C22H3605N[M+H]+ 394.2607
例 12 7- (t-ブトキシカルボ-ル)- 7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2-オンの合 處
例 10で得たジァステレオマー混合物， 7- (t-ブトキシカルボ二ル）- 3-メ トキシ カルボニル -7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2-オン 180mg(0.970mmol)に 10%HC1 を 3ml加え， 100でで3.5時間加熱還流した. 反応終了後溶媒を留去し残った水はェ タノールと共に共沸留去した. 得られた粗生成物を， 乾燥塩ィ匕メチレン 10mlで溶 解し， Et3X169ml(1.68画 ol)と（Boc)20を 292mg(l.34mraol)加え， 室温で 12時間攪拌 した. 反応終了後反応液を飽和食塩水に注ぎクロロホルム抽出を行い Na2S04で乾燥， 濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲノレクロマトグラフィー (AcOEt： へキサン == 1： 3)で精製し 7- (t-ブトキシカルボニル) -7 -ァザビシク口 [2.2.1]ヘプ タン- 2-オンを 91. Omg得た. 収率は 64%であった. 無色油状 （放置していると固体化） ；即： 60-62 °C； H1-賺 (CDC13， 300 MHz) δ ： 4.55 (t, J=4.5 Hz, 1H),4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.09—1.51 (m, 5H), 1.53(s, 9H) ; IR(CHC13) : 1760, 1690 cm—1； FAB-MS m/z 212[M+H]+； HRM S 212.1287: C„H1803靡 +H]+ 212.1297
例 1 3 (1R, 4S)- 7- (t-ブトキシカルボ二ル)- 7-ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2- オンの合成
例 1 1で得た光学活性な化合物， [IS, 2R(1R， 2S， 5R),3Z(1R, 2S, 5R), 4R]- 5-メチ ル- 2-ひ-メチルェチル）シク口へキシル 7- (t-ブトキシカルボ二ル）- 3-ォキソ - 7- ァザビシク口 [2.2.1]ヘプタン- 2-カルボキシラート 100mg(0.250醒 ol)に 10%HC1水 溶液を 3ml加え， 100°Cで 3.5時間加熱還流した. 反応終了後溶媒を除去し， 残った 水はエタノールと共沸留去した. 得られた粗生成物を乾燥塩化メチレン 10mlで溶 解し， 61:；^を771111(0,7601111)と（80(：)20を11111^(0.5111111101)加ぇ， 室温で 12時間攪拌 した. 反応終了後， 反応液を飽和食塩^ ¾に注ぎクロ口ホルムで抽出して， Na2S04 で乾燥， 濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ — （AcOEt:へキサン = 1:4) で精製し， 目的物質を 29mg得た. 収率は 55%であった. 無色油状 (放置していると固体化） ； mp: 60-62°C； [ ct ]D 17:- 74.5(c=l.0, CHC13) ； H1-讓 R(CDC13， 300 MHz) δ ： 4.55 (t, J=4.5 Hz, 1H),4.24 (d, 1=4.9 Hz, 1H)， 2. 50-2.43 (m, 1H), 2.09- 1.51(m， 5H), 1.53(s， 9H) ； IR(CHC13)： 1760, 1690 cm"1； FAB-MS m/z 212[M+H]+ ； HRMS 212.1287: CHH1803N[M+H]+ 212.1297

Claims

請 求 の 範 囲
1. 光学活性アルコールのアセトンジカルボン酸エステル誘導体を， 塩基性物 質及び脱水剤の存在下に反応させアレン- 1， 3-ジカルポン酸ェステル誘導体のジァ ステレオマー混合物を得た後， 該ジァステレオマー混合物の不斉変換反応により R体又は S体の光学活性ァレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体を得る第一工程 と， 該光学活性アレン - 1, 3 -ジカルボン酸エステノレ誘導体をジエノフィノレとディー ルス-アルダ一反応させることにより 7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプテン誘導体を得 た後， 該 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプテン誘導体を還元して 7 -ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン誘導体を得る第二工程と， 該 7-ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン誘導体か ら光学活性ハロピリジル-ァザシク口ペンタン誘導体を得る第三工程よりなるハロ ピリジル-ァザシク口ペンタン誘導体の合成方法.
2. 光学活性アルコールのアセトンジカルボン酸エステル誘導体が， 下記式 ( 1 ) で示され，
Figure imgf000028_0001
(但し， R]， R2は，光学活性アルコール由来の基であり， R3， R4は各々水素原子， アル キル基又はァリール基からなる群から選ばれる一つであって，互いに同じであって も異なっていてもよい. ）
光学活性アレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体が， 下記式 （2 ) で示される R体又は S体であり，
Figure imgf000028_0002
(但し， Ri， R2は，光学活性アルコール由来の基であり， R3， R4は各々水素原子， アル キル基又はァリール基からなる群から選ばれる一つであって，互いに同じであって も異なっていてもよレ、. )
光学活性 7-ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプテン誘導体が下記式 （3 ) 又はその鏡像体 である式 （4 ) で示され，
Figure imgf000029_0001
(但し， R1, R2は,光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基で ある. ）
Figure imgf000029_0002
(但し， R1, R2は,光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基で ある. ）
光学活性 7-ァザビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン誘導体が下記式 （ 5 ) 又はその鏡像体 である式 （6 ) で表されるケトエステル体，
Figure imgf000029_0003
(伹し， は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である. ）
Figure imgf000029_0004
(但し， は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である. ） 又は式 （7 ) で示されるケトン体であり， '
( 7 )
Figure imgf000029_0005
(但し， R5はァミノ基の保護基である. ）
ハロピリジル-ァザシクロペンタン誘導体が， 下記式 （8 ) で示される， 請求項 1記載のハロピリジル-ァザシク口ペンタン誘導体の合成方法.
Figure imgf000030_0001
(但し， Xは Cl, F，Br， Iから選ばれるハロゲン原子又はそれらの放射性同位体であ る. ）
3. 光学活性アルコールが， メントール又はその誘導体或いはビナフトール又 はその誘導体から選ばれる一つである請求項 1又は 2記載のハロピリジル-ァザシ クロペンタン誘導体の合成方法.
4. 脱水剤が 2-クロロー 1， 3-ジメチルイミダゾリゥムクロライド又は 2 -クロ口- 1, 3-ジメチルイミダゾリニゥムへキサフルォロホスフエ一トである請求項 1から 3のいずれか一項に記載のハロピリジル-ァザシク口ペンタン誘導体の合成方法.
5. 塩基性物質が第 3級ァミンである請求項 1から 4のいずれかに記載のハ口 ピリジル-ァザシクロペンタン誘導体の合成方法.
6. ァセトンジカルボン酸と光学活性アルコールとの塩基性物質及び脱水剤の 存在下におけるエステル化或いはアセトンジカルボン酸エステル （但し， エステ ル基は低級アルキル又はフェニル基） と光学活性アルコ一ルとの塩基性物質の存 在下におけるエステル交換を行って， 光学活性ァセトンジカルボン酸エステル誘 導体を得た後， 該光学活性アセトンジカルボン酸エステル誘導体を塩基性物質及 び脱水剤の存在下に反応させてァレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体のジァス テレオマ一混合物を得， 次いで塩基性物質の存在下に冷却， 結晶化を行うことに より， R-ァレン- 1， 3-ジカルボン酸エステル誘導体又は S-アレン- 1, 3-ジカルボン 酸エステル誘導体を得ることを特徴とする光学活性ァレン - 1， 3 -ジカルボン酸エス テル誘導体の合成方法.
7. 光学活性アルコールが， メントール又はその誘導体， ビナフトール又はそ の誘導体から選ばれる一つである請求項 6記載の光学活 ¾1ァレン- 1， 3 -ジカルボン 酸エステル誘導体の合成方法.
8. 脱水剤が 2 -クロ口一 1， 3—ジメチルイミダゾリゥムクロライド又は 2-クロ口 —1， 3-ジメチルイミダゾリニゥムへキサフルォロホスフエ一トである請求項 6又 は 7記載の光学活' (·生アレン- 1， 3-ジカルボン酸エステル誘導体の合成方法.
9. 塩基性物質が第 3級ァミンである請求項 6から 8のいずれかに記載の光学 活性ァレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体の合成方法.
10. 光学活性ァレン- 1, 3-ジカルボン酸エステル誘導体とジエノフィルとのディ 一ルス-アルダー反応により式 （3 ) 又はその鏡像体である式 （4 ) で示される 7 - ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプテン誘導体を得， その孤立ォレフィンを選択的に還元し た後オゾン分解により式 （5 ) 又はその鏡像体である式 （6 ) で示される 7-ァザ ビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン誘導体のケトエステル体を得ることを特徴とする 7-ァザ ビシク口 [2. 2. 1]ヘプタン -2-オン誘導体の合成方法.
Figure imgf000031_0001
(但し， R!, R2は,光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基で ある. ）
Figure imgf000031_0002
(但し, R1, R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基であ る. ）
Figure imgf000031_0003
(但し， R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である. ）
Figure imgf000032_0001
(但し， R2は光学活性アルコール由来の基であり， R5はァミノ基の保護基である. ） 11. 請求項 10記載の式 （5) 又はその鏡像体である式 （6) で示される 7 -ァ ザビシク口 [2.2.1]ヘプタンのケトエステル誘導体をさらに加水分解， 脱炭酸を行 うことを特徴とする式 (7) で示される 7 -ァザビシクロ [2.2.1]ヘプタン - 2 -オン の合成方法.
Figure imgf000032_0002
(但し， R5はァミノ基の保護基である. ）
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DE69322225T2 (de) * 1992-09-22 1999-05-12 Idemitsu Kosan Co. Ltd., Tokio/Tokyo Polymerisationskatalysatore und Verfahren zur Herstellung von Polymeren

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASO MARIKO et al., "Preparation of Optically Active (R)-and (S)-Allene-1,3-Dicarboxylates and their Asymmetric Cycloaddition Reactions with Cyclopentadiene", TETRAHEDRON LETTERS, 1992, Vol. 33, No. 39, pp. 5787-5790. *
FLETCHER STEPHAN R. et al., "Total Synthesis and Determination of the Absolute Configuration of Epibatidine", J. ORG. CHEM., 1994, Vol. 59, pp. 1771-1778. *
IKEDA IZUMI et al., "Structure and Asymmetric Diels-Alder Reactions of Optically Active Allene-1,3-Dicarboxylates", J. ORG. CHEM., 1996, Vol. 61, No. 6, pp. 2031-2037. *
PAVRI NEVILLE P. et al., "A New (4+2)Cycloaddition Atrategy for the Synthesis of N-Acyl-7-Azabicyclo(2.2.1)Heptan-2-Ones: A Formal Synthesis of (+-)-Epibatidine", TETRAHEDRON LETTERS, 1997, Vol. 38, No. 46, pp. 7993-7996. *
ZHANG CHUNMING et al., "A Short and Efficient Total Synthesis of (+-)-Epibatidine", J. ORG. CHEM., 1996, Vol. 61, No. 20, pp. 7189-7191. *

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