JP3486170B2

JP3486170B2 - （２ｓ，２′ｒ，３′ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシルシクロプロピル）−グリシンの製造方法

Info

Publication number: JP3486170B2
Application number: JP2000536686A
Authority: JP
Inventors: アダム，ゲオ; ユーグニン−ヴィルショー，フィリップ・ニコラ; ヴィッヒマン，ユルゲン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1998-03-19
Filing date: 1999-03-18
Publication date: 2004-01-13
Anticipated expiration: 2019-03-18
Also published as: AU749579B2; DE69917615T2; EP1064255B1; EP1064255A1; WO1999047489A1; CA2323203A1; JP2002506846A; US6020525A; DE69917615D1; AU3414999A; ATE267799T1

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、以下の式の（２Ｓ，２′Ｒ，
３′Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシルシクロプロピ
ル）−グリシン（ＤＣＧ−１／４）および³Ｈ−ＤＣＧ
−１／４の製造方法に関する。

【０００２】

【化１４】

【０００３】式中、Ｒ₂は、水素またはトリチウムであ
る。

【０００４】ＤＣＧ−１／４は、第II群ｍＧｌｕＲ（代
謝共役型グルタミン酸受容体）の機能を研究するための
薬理学的ツールとして使用することができる。³Ｈ−Ｄ
ＣＧ−１／４は、放射性リガンド結合検定を設定し、脳
内の第II群ｍＧｌｕＲの分布を研究するのに有用であ
る。ｍＧｌｕＲは、哺乳動物の中枢神経系でシナプス刺
激を媒介する興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体である。

【０００５】Sladeczeckら(Nature, 317, p. 245 (198
5))およびNicolettiら(Jour, Neuro.Chem., 46, p. 40
(1986)）によって最初のｍＧｌｕＲが独力で発見された
のち、このクラスの多数が発現クローニング研究によっ
て開示された。現在、８種のｍＧｌｕＲ（およびいくつ
かのスプライス変種）が単離され、配列相同性、シグナ
ルトランスダクションおよび薬理学的性質にしたがって
三つの群に細分されている。第一の群は、ホスホリパー
ゼＣの活性化によってＩＰ₃／Ｃａ²⁺シグナルトランス
ダクションにカップリングされているｍＧｌｕＲ１およ
びｍＧｌｕＲ５を含むが、第II群の構成員ｍＧｌｕＲ２
およびｍＧｌｕＲ３ならびに第III群の構成員ｍＧｌｕ
Ｒ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８
は、アデニレートシクラーゼにネガティブにリンクして
いる。Ｌグルタミン酸の立体構造的に制限された類似体
（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキ
シルシクロプロピル）−グリシン（ＤＣＧ−１／４）
は、有効な第II群ｍＧｌｕＲ作用薬であり、また、ＮＭ
ＤＡ受容体サイトでも作用薬として活性であることか
ら、特に興味深い化合物であることがわかった。

【０００６】文献（Ohfuneらの国際特許出願ＷＯ９３−
０８１５８、OhfuneらのBioorg. Med. Chem. Lett. 199
3, 3, 15およびOhfuneらのJ. Med. Chem. 1996, 39, 40
7)に記載されているＤＣＧ−１／４の合成は、非常に長
く（３０工程を超える）、効率がよくない（化合物をmg
レベルの量でしか製造できない）。しかも、記載されて
いる手法を使用しても放射性標識化合物の合成は不可能
である。

【０００７】本発明では、ＤＣＧ−１／４を、（−）−
ファイスト酸から出発して８工程で、またはｒａｃ−tr
ans−２，３−ジカルボメトキシ−１−ホルミル−シク
ロプロパンから出発して３工程で合成するための短く効
率的な方法が記載される。本明細書は、ｇレベルの量で
のＤＣＧ−１／４の合成および分子の１′位置へのトリ
チウムの導入を可能にする。

【０００８】本発明の目的は、式Ｉの化合物の製造方法
およびＲ₂がトリチウムである式Ｉの化合物そのもので
あって、かかる製造方法は、ａ）式

【０００９】

【化１５】

【００１０】のファイスト酸（１Ｓ，２Ｓ）−３−メチ
レン−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸を臭素化
して、式

【００１１】

【化１６】

【００１２】の（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−３−ブロ
モメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸を得
る工程と、ｂ）式IIIの化合物を基にして、式IV

【００１３】

【化１７】

【００１４】のラクトン（１ＲＳ，５Ｒ，６Ｒ）−１−
ブロモ−４−オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−６−カルボン酸を形成する工程と、ｃ）ラクトン環を開環させ、得られた化合物をエステル
化して、式

【００１５】

【化１８】

【００１６】（式中、Ｒ₁は低級アルキルである）の化
合物を得る工程と、ｄ）式Ｖの化合物を酸化させて、式

【００１７】

【化１９】

【００１８】（式中、Ｒ₁は前記のとおりである）の
（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジカルボアルキ
ルオキシ−３−ホルミル−シクロプロパンを得る工程
と、ｅ）式VIの化合物を脱ハロゲン化して、式

【００１９】

【化２０】

【００２０】（式中、Ｒ₁は前記のとおりであり、Ｒ₂は
水素である）の（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメト
キシ−３−ホルミル−シクロプロパンを得、所望によ
り、シクロプロピル環の１′位置にトリチウムを導入し
て、Ｒ₂がトリチウムである式VIIの３−〔³Ｈ〕−（１
Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメトキシ−３−ホルミル
−シクロプロパンを得る工程と、ｆ）式VIIの化合物または化合物（ＲＳ）−trans−２，
３−ジカルボメトキシ−１−ホルミル−シクロプロパン
を（Ｒ）−α−フェニルグリシノールおよびシアン化物
と反応させて、式

【００２１】

【化２１】

【００２２】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記のとおりであ
る）の（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−
ヒドロキシ−１−フェニル−エチル〕−２−（２′，
３′−ジカルボメトキシシクロプロピル）−グリシノニ
トリルを得る工程と、ｇ）指示基を切り離し、エステル基およびニトリル基を
加水分解して、式Ｉの化合物を得る工程と、を含む方法
である。

【００２３】以下、上記工程をさらに詳細に説明する。

【００２４】手順Ａこの手順では、（−）−ファイスト酸から出発する５工
程での式VIIのエナンチオマー的に純粋な化合物の合成
を説明する。

【００２５】（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジ
カルボメトキシ−３−ホルミル−シクロプロパン（VI）
から出発して、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメト
キシ−３−ホルミル−シクロプロパン（VII−１）およ
び³Ｈ−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメトキシ−
３−ホルミル−シクロプロパン（VII−２）を調製する
ことが可能である。

【００２６】標準的な方法を使用する（１Ｓ，２Ｓ）−
３−メチレン−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸
（II）のハロゲン化、好ましくは臭素化〔ａ）F. Feis
t. Chem. Ber. 1893, 26, 747;市販もされている。b)変
形手法がA. T. Blomquist, D.T. Longone, J. Am. Che
m. Soc. 1959, 81, 2012に記載されている。c)光学的分
割:W. von E. Doering, H. D. Roth, Tetrahedron 197
0, 26.2825)〕を実施して（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ
−３−ブロモメチル−シクロプロパン−１，２−ジカル
ボン酸（III）を得たのち、これを水中で加熱して（１
ＲＳ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ブロモ−４−オキサ−ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カルボン酸（IV）を得
る。ラクトンの開環およびエステル化を、アルコール中
で酸、好ましくはＭｅＯＨ中で硫酸を使用して実行して
（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジカルボメトキ
シ−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン（Ｖ）を得
たのち、これを、標準的な方法、好ましくはＰＣＣ（ク
ロロクロム酸ピリジニウム）を使用して酸化させて（１
Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジカルボメトキシ−
３−ホルミル−シクロプロパン（VI）を得る。

【００２７】脱ハロゲン化は、標準的な方法の使用によ
って、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２
−ジカルボメトキシ−３−ホルミル−シクロプロパン
（VI）を、酢酸中、亜鉛で処理する、またはジエチルエ
ーテルもしくは他のエーテル類中、水素化トリブチルス
ズで処理することによって達成して、（１Ｒ，２Ｒ）−
１，２−ジカルボメトキシ−３−ホルミル−シクロプロ
パン（VII−１）を得ることができる。

【００２８】これらの方法、好ましくはトリブチルスズ
トリチドとの反応〔H. Andresら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ
９１１５，８５８〕は、³Ｈ−（１Ｒ，２Ｒ）−１，
２−ジカルボメトキシ−３−ホルミル−シクロプロパン
（VII−２）の調製に使用することができる。

【００２９】（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメトキ
シ−３−ホルミル−シクロプロパン（VII−１）および³
Ｈ−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメトキシ−３−
ホルミル−シクロプロパン（VII−２）のさらなる反応
を手順Ｂにしたがって実施して、（２Ｓ，２′Ｒ，３′
Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシルシクロプロピル）
−グリシン（Ｉ−１）（ＤＣＧ−１／４）および³Ｈ−
（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキ
シルシクロプロピル）−グリシン（Ｉ−２）〔³Ｈ−Ｄ
ＣＧ−１／４〕を得る。

【００３０】手順Ｂこの合成は、文献〔Nordlanderら、J. Org. Chem. 39(19
74)3814〕に記載されているプロトコルにしたがって、
ジメチルスルホニウム−３−カルボキサリリドをフマル
酸ジメチルに加え、形成したシクロプロピル誘導体を四
酸化オスミウム／メタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理する
ことによって調製される（ＲＳ）−trans−２，３−ジ
カルボメトキシ−１−ホルミル−シクロプロパン（VII
−３）から出発する。

【００３１】合成の主要工程は、ラセミアルデヒドと光
学活性α−アミノアルコール類、好ましくはα−フェニ
ルグリシノールとの縮合によって形成されるシッフ塩基
へのシアン化物イオンの求核付加を含むジアステレオ選
択的なシュトレッカー反応である。アルデヒドをアルコ
ール類、好ましくはメタノール中、室温で２時間（Ｒ）
−α−フェニルグリシノールと反応させたのち、シッフ
塩基をシアン化物、好ましくはシアン化トリメチルシリ
ルによって室温で１２時間処理して、４種のα−アミノ
ニトリル類の混合物を２種の大きな成分および２種の小
さな成分として約８：２の比で得た。

【００３２】混合物を広範なカラムクロマトグラフィー
に付したのち、結晶化させて、（２Ｓ，２′Ｒ，３′
Ｒ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−
エチル〕−２−（２′，３′−ジカルボ−メトキシシク
ロプロピル）グリシノニトリル（VIII）を得た。

【００３３】指示基（directing group）の開裂を標準
的な手法、好ましくは、四酢酸スズを用いる酸化開裂、
酸性加水分解（６ＮＨＣｌ）およびDowex 50WX4での
イオン交換クロマトグラフィーによって実施して、（２
Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシル
シクロプロピル）−グリシン（Ｉ）（ＤＣＧ−１／４）
を得ることができる。

【００３４】以下の反応式は、式Ｉの化合物の製造工程
を詳細に説明する。

【００３５】

【化２２】

【００３６】手順Ａ（１Ｓ，２Ｓ）−３−メチレン−シクロプロパン−１，
２−ジカルボン酸〔（−）−ファイスト酸〕（II）から
出発ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−３−ブロモメチル−
シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸ジエチルエーテル（２５０ml）中（１Ｓ，２Ｓ）−３−
メチレン−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸
〔（−）−ファイスト酸〕（４．０ｇ、２８．２mmol）
の冷却し（０度）攪拌した溶液に臭素（２ml）を加え、
攪拌を室温で１６時間継続した。ろ過し、溶媒を蒸発さ
せ、粗生成物をジクロロメタン／ヘキサンから結晶化さ
せて、（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−３−ブロモメチル
−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（５．４５
ｇ、６４％）をうす褐色の固体として得た。

【００３７】融点 233℃ (分解);〔α〕²⁰D = +80°(c
= 0.25 MeOH中); ¹H NMR (DMSO-d₆):d 2.58 (d, J=6.5
Hz, 1H), 2.63 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.07 (d, J=11 Hz,
1H),4.17 (d, J=11 Hz, 1H). MS (FAB) m/z 299, 30
1, 303〔M-H⁺〕.

【００３８】ｂ）（１ＲＳ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ブロモ
−４−オキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−
カルボン酸水（１００ml）中（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−３−ブ
ロモメチル−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸
（５．４ｇ、１７．９mmol）の溶液を環流条件で４時間
沸騰させた。ろ過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ヘキサン９：
１）に付して、固体２．７５ｇを得た。さらにジクロロ
メタン／ヘキサンから結晶化させて、（１ＲＳ，５Ｒ，
６Ｒ）−１−ブロモ−４−オキサ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−６−カルボン酸（２．４１ｇ、６１％）
を淡黄色の固体として得た。

【００３９】融点 196-198℃;〔α〕²⁰D = -36°(c =
0.25 MeOH中): ¹H NMR (DMSO-d₆): d 2.64 (d, J=3 Hz,
1H), 2.93 (d, J=3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=10 Hz, 1H),
4.71 (d, J=10 Hz, 1H). MS (EI) m/z 220, 222
〔M⁺〕, 202, 204 (48)〔M⁺ -H₂O〕,123（100）, 〔M⁺
-H₂O, -Br〕, 97 (98)

【００４０】ｃ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２
−ジカルボメトキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロプ
ロパンメタノール（２５ml）中（１ＲＳ，５Ｒ，６Ｒ）−１−
ブロモ−４−オキサ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−６−カルボン酸（２．４１ｇ、１０．９mmol）の攪拌
溶液に硫酸（濃縮、２．５ml）を加え、攪拌を２時間継
続した。反応混合物を氷／水（１００ml）に注加し、酢
酸エチル１００mlずつで２回抽出した。合わせた有機層
を水（５０ml）で洗浄し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液
５０mlずつで２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）蒸発
させて、（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジカル
ボメトキシ−３−ヒドロキシメチル−シクロプロパン
（２．８５ｇ、９７％）を淡黄色の油状物として得た。

【００４１】〔α〕²⁰D = +98.4°(c = 0.25 MeOH中);
¹H NMR (CDCl₃): d 2.66 (dd, J=6, 8Hz, 1H), 2.70
(d, J=6.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.77
(s, 3H),3.80 (s, 3H), 3.99 (dd, J=8, 12.5 Hz, 1H),
4.16 (dd, J=6, 12.5 Hz, 1H).MS (EI) m/z 267, 269
〔M+H⁺〕, 249, 251 (3) 〔M⁺ -OH〕, 235, 237 (14)
〔M⁺ -OMe〕, 207, 209 (94), 175, 177 (82), 169 (8
3), 155 (46), 113 (100), 59 (76)

【００４２】ｄ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２
−ジカルボメトキシ−３−ホルミル−シクロプロパンジクロロメタン（１２０ml）中（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブ
ロモ−１，２−ジカルボメトキシ−３−ヒドロキシメチ
ル−シクロプロパン（２．８ｇ、１０．５mmol）の攪拌
溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（３．３５ｇ、１
５．７mmol）を加え、攪拌を１６時間継続した。ジエチ
ルエーテル（１２０ml）を反応混合物に注加したのち、
ワットマングラスマイクロファイバフィルタを使用して
それをろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン１：１）に付
して、（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジカルボ
メトキシ−３−ホルミル−シクロプロパン（１．９３
ｇ、６９％）を白色固体として得た。

【００４３】融点 52℃;〔α〕²⁰D = +108°(c = 0.25
in MeOH中); ¹H NMR (CDCl₃): d 3.16(d, J=6.5 Hz, 1
H), 3.27 (d, J=6.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.83 (s,
3H),9.26 (s, 1H). MS (EI) m/z 265, 267〔M+H⁺〕,
233, 235 (24)〔M⁺ -OMe〕, 204, 206 (24), 176, 178
(44), 153 (100), 125 (95), 59 (69)

【００４４】ｅ）（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメ
トキシ−３−ホルミル−シクロプロパン（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジカルボメトキ
シ−３−ホルミル−シクロプロパン（４２８mg、１．６
mmol）、亜鉛粉末（２３０mg、３．５mmol）および酢酸
（２ml）の混合物を室温で４時間攪拌した。ろ過し、蒸
発させ、カラムクロマトグラフィーを実施して、（１
Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメトキシ−３−ホルミル
−シクロプロパン（２６５mg、８８％）を無色の油状物
として得た。

【００４５】〔α〕²⁰D = -48°(c = 1 MeOH中); ¹H NM
R (CDCl₃): d 2.53 (ddd, J=5, 6.8 Hz), 2.71 (dd, J=
6, 6.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J=6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6
H), 9.42(d, J=5 Hz, 1H); MS (FAB) m/e 187〔M+H⁺〕.

【００４６】ｆ）（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−Ｎ−
〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル〕−
２−（２′，３′−ジカルボメトキシ−シクロプロピ
ル）−グリシノニトリルメタノール（１５ml）中（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカ
ルボメトキシ−３−ホルミル−シクロプロパン（２５６
mg、１．３８mmol）の溶液に（Ｒ）−α−フェニルグリ
シノール（１８９mg、１．３８mmol）を加え、得られた
溶液を室温で５時間攪拌した。０℃に冷却したのち、Ｔ
ＭＳＣＮ（０．３４ml、２．７５mmol）を加え、得られ
た混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させて
黄色の油状物を得たのち、これをカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル／ヘキサン１：１）によって精製し
て、（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−１−フェニル−エチル〕−２−（２′，３′
−ジカルボメトキシ−シクロプロピル）−グリシノニト
リル（３８７mg、８４％）を無色の油状物として得た。

【００４７】手順Ｂ（ＲＳ）−trans−２，３−ジカルボメトキシ−１−ホ
ルミル−シクロプロパン（VII−３）から出発ａ）（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒ
ドロキシ−１−フェニル−エチル〕−２−（２′，３′
−ジカルボメトキシシクロプロピル）−グリシノニトリ
ルメタノール（１１０ml）中（ＲＳ）−trans−２，３−
ジカルボメトキシ−１−ホルミル−シクロプロパン
（３．１１ｇ、１６．７mmol）の溶液に（Ｒ）−α−フ
ェニルグリシノール（２．２９ｇ、１６．７mmol）を加
え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。０℃に冷却
したのち、ＴＭＳＣＮ（４．２ml、３３．４mmol）を加
え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を
蒸発させて黄色の油状物を得たのち、それを以下のとお
り精製した。

【００４８】（１）カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ヘキサン２：１）を実施して、無色の油状物１．
３２ｇ（２４％）、淡黄色の油状物（混合物）２．１５
ｇ（３９％）および無色の油状物１．５１ｇ（２７％）
を得た。（２）混合物（２．１５ｇ）のカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル／ヘキサン２：１）を実施し
て、無色の油状物０．９８ｇおよび無色の油状物１．０
８ｇを得た。ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化さ
せることによって混合物をさらに分別して、（２Ｓ，
２′Ｒ，３′Ｒ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１
−フェニル−エチル〕−２−（２′，３′−ジカルボ−
メトキシシクロプロピル）−グリシノニトリル（１．４
３ｇ、２６％）を淡黄色の油状物として得た。

【００４９】IR (KBr)υ 1070 (OH), 1190 (エステル),
1720 (エステル), 2227 (CN). MS (FAB) m/z 333 (M+
H⁺). 〔α〕²⁰D = -90.4°(c = 0.25 in MeOH). NMR
(CDCl₃): d 1.61 (br, 1H), 1.89 (br, 1H), 2.19 (m,
2H), 2.42 (dd, J=8.5, 9 Hz,1H), 3.61 (m, 1H), 3.64
(s, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (dd, J=
4.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J=4, 8 Hz, 1H), 7.36 (m, 5
H)

【００５０】ｂ）（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−
（２，３−ジカルボキシルシクロプロピル）−グリシン
（ＤＣＧ−１／４）無水メタノール−ジクロロメタン（３６ml、１：１）中
（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロ
キシ−１−フェニル−エチル〕−２−（２′，３′−ジ
カルボメトキシ−シクロプロピル）−グリシノニトリル
（１．４３ｇ、４．３０mmol）の冷却し（０℃）攪拌し
た溶液に酢酸鉛（IV）（２．１０ｇ、４．７３mmol）を
加えた。１５分後、水（３６ml）を加え、得られた混合
物をCeliteでろ過した。溶媒を蒸発させたのち、残渣を
６ＮＨＣｌ（１００ml）中で１２時間環流させた。反
応混合物をジクロロメタンで２回（各３０ml）洗浄し、
乾燥状態まで蒸発させた。残渣をイオン交換樹脂クロマ
トグラフィー（Dowex 50WX4）に付して、（２Ｓ，２′
Ｒ，３′Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシルシクロプ
ロピル）−グリシン（０．５５ｇ、５４％）を白色の吸
湿性泡状物（ジアンモニウム塩）として得た。

【００５１】融点 171-173℃ (分解). 〔α〕²⁰D = -4
3.6°(c = 0.25 in H₂O). NMR (D₂O): d 1.93 (ddd, J
=6, 9.5, 10 Hz, 1H), 2.07 (dd, J=5.5, 6 Hz), 2.17
(dd, J=5.5, 9.5 Hz), 4.03 (d, J=10 Hz). MS (FAB)
m/z 204 (M+H⁺)。

【００５２】（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−ジ
カルボメトキシ−３−ホルミル−シクロプロパン（VI）
から出発する³Ｈ−（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２−
（２，３−ジカルボキシルシクロプロピル）−グリシン
（³Ｈ−ＤＣＧ−１／４）（Ｉ−２）の合成ａ）³Ｈ−（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジカルボメトキシ
−３−ホルミル−シクロプロパン Andresらの方法〔H. Andresら、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９
１１５，８５８〕にしたがって、１．３９Ｍｎ−ブ
チルリチウム（０．３４７mmol）２５０μlから出発し
て、リチウムトリエチルボラントリチド０．７８mlの溶
液を調製した。

【００５３】トリ−ｎ−ブチルスズクロリド０．９４ml
を加え、溶液を１５分間攪拌した。反応混合物を凍結乾
燥させ、乾燥窒素で真空を解除し、トリチウム化装置か
ら二つ口フラスコを取り外した。残渣をｎ−ヘプタン２
ml中に懸濁させ、懸濁液を０．５ｇシリカゲルカートリ
ッジ（Chromabond, Machery Nagel、＃７３００７３）
に塗布した。カートリッジをｎ−ヘプタンのアリコート
１mlずつで３回すすいだ。ｎ−ヘプタン溶出液の全³Ｈ
放射能は５．０３Ciであった。溶出液を凍結乾燥させ、
純粋なトリ−ｎ−ブチルスズトリチドの残渣をアルゴン
下でシクロヘキサン−テトラヒドロフラン（１：１）１
mlに溶解した。（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−１，２−
ジカルボメトキシ−３−ホルミルシクロプロパン４８mg
（０．１８１mmol）および２，２′−アゾビスイソブチ
ロニトリル（ＡＩＢＮ）１．２mgを加え、反応混合物を
５０℃で１８時間攪拌した。次に、フッ化カリウム飽和
溶液１mlを加え、攪拌を室温で１時間継続した。ジエチ
ルエーテルと氷／水とに分離させ、有機層を塩化ナトリ
ウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
て、全³Ｈ放射能４．８４Ciの粗生成物を得た。９ｇのL
ichroprepSi60 １５〜２５μm（Merch ＃１．０９３
３６）上、ｎ−ヘキサン−ジエチルエーテル１：１でカ
ラムクロマトグラフィーを実施して、２．１８Ci²⁾の生
成物を得た。ＴＬＣによる放射化学的純度は９６％であ
った。クロマトグラフィー中の³Ｈ放射能の損失は、お
そらく、わずかに酸性のシリカゲルによって触媒される
水素交換によるものであった。したがって、この合成段
階でクロマトグラフィーを省くことが推奨される。

【００５４】ｂ）³Ｈ−（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−Ｎ
−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチル〕
−２−（２′，３′−ジカルボメトキシ−シクロプロピ
ル）−グリシノニトリル乾燥メタノール０．４５ml中３−〔³Ｈ〕−（１Ｒ，２
Ｒ）−１，２−ジカルボメトキシ−３−ホルミル−シク
ロプロパン１．３CiおよびＤ−フェニルグリシノール
６．８mg（０．０５mmol）を室温で６時間攪拌した。シ
アン化トリメチルシリル１２μl（０．０９６mmol）を
０℃で加え、攪拌を室温で１５時間継続した。７ｇのLi
chroprep Si60 １５．２５μm上、ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル１：１でカラムクロマトグラフィーを実施して、
³Ｈ放射能４５６mCiの生成物（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）
−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチ
ル〕−２−（１′−〔³Ｈ〕，２′，３′−ジカルボメ
トキシ−シクロプロピル）−グリシノニトリルを得た。

【００５５】ｃ）³Ｈ−（２Ｓ，２′Ｒ，３′Ｒ）−２
−（２，３−ジカルボキシルシクロプロピル）−グリシ
ン（ＤＣＧ−１／４）ジクロロメタン−メタノール（１：１）０．５ml中１
（全³Ｈ放射能２２０mCi）４．２mg（０．０１２６mmo
l）の溶液に四酢酸鉛６．７mg（０．０１５mmol）をア
ルゴン下０℃で加え、混合物をこの温度で１５分間攪拌
した。溶媒を蒸発させ、６Ｎ塩酸１．５mlを加え、反応
混合物を１００℃で１５時間攪拌した。粗生成物をジク
ロロメタンと水とに分離させ、水相を凍結乾燥させた。
残渣を水５mlに溶解し、この溶液を小さなカチオン交換
カラム（５×５０mm、０．６ｇ Dowex 50Wx4 Ｈ⁺形
態）に塗布した。水１５mlですすいだのち、２Ｎ水酸化
アンモニウム溶液２０mlでＤＣＧ−１／４を溶離させ
た。このサンプル３５mCiをＨＰＬＣ精製して、生成物
１４．２mCiを得た。ＨＰＬＣ条件：カラム：LiChrocar
tSuperspher RP-18e ５μm ４×２５０mm Merck ＃１６
８５８、移動相：２０mMオルトリン酸、流量：０．５ml
／分、２０５nmでＵＶ検出。オルトリン酸を排除するた
め、³Ｈ−ＤＣＧ−１／４の溶液をSP-Sephadexカチオン
交換カラム（Ｈ⁺形態、１０×１００mm）に塗布した。
水のアリコート１０mlずつで２回洗浄したのち、画分収
集装置を使用して２Ｎ水酸化アンモニウム溶液で³Ｈ−
ＤＣＧ−１／４を溶離させた。生成物の全³Ｈ放射能は
１１．７mCiであった。ＴＬＣ（シリカゲル６０、ｎ−
ブタノール−酢酸−水３：１：１）による放射化学的純
度は９８．３％であった。ＨＰＬＣで測定した比放射能
は１７．５Ci/mmolであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 67/31 Ｃ０７Ｃ 67/31 67/317 67/317 69/757 69/757 229/46 229/46 253/08 253/08 255/31 255/31 Ｃ０７Ｄ 307/93 Ｃ０７Ｄ 307/93 (72)発明者ユーグニン−ヴィルショー，フィリップ・ニコラスイス国、ツェーハー−4410 リースタル、ズィッヒテルンシュトラーセ 41 (72)発明者ヴィッヒマン，ユルゲンドイツ国、デー−79585 シュタイネン、イム・ヴォルフィシュビュール 32 (56)参考文献特表平６−504553（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 227/16 C07C 51/09 C07C 51/363 C07C 61/06 C07C 67/02 C07C 67/31 C07C 67/317 C07C 69/757 C07C 229/46 C07C 253/08 C07C 255/31 C07D 307/93

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】（式中、Ｒ₂は水素またはトリチウムである）の化合物の製造方法であって、ａ）式II 【化２】のファイスト酸（１Ｓ，２Ｓ）−３−メチレン−シクロ
プロパン−１，２−ジカルボン酸を臭素化して、式III 【化３】の（１Ｒ，２Ｒ）−３−ブロモ−３−ブロモメチル−シ
クロプロパン−１，２−ジカルボン酸を得る工程と、ｂ）式IIIの化合物を基にして、式IV 【化４】のラクトン（１ＲＳ，５Ｒ，６Ｒ）−１−ブロモ−４−
オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−６−カルボ
ン酸を形成する工程と、ｃ）ラクトン環を開環させ、得られた化合物をエステル
化して、式Ｖ【化５】（式中、Ｒ₁は低級アルキルである）の化合物を得る工程と、ｄ）式Ｖの化合物を酸化させて、式VI 【化６】（式中、Ｒ₁は前記のとおりである）の化合物を得る工程と、ｅ）式VIの化合物を脱ハロゲン化して、式VII 【化７】（式中、Ｒ₁は前記のとおりであり、Ｒ₂は水素である）の化合物を得、所望により、シクロプロピル環の１′位
置にトリチウムを導入して、Ｒ₂がトリチウムである式V
IIの化合物を得る工程と、ｆ）式VIIの化合物または化合物（ＲＳ）−trans−２，
３−ジカルボメトキシ−１−ホルミル−シクロプロパン
を（Ｒ）−α−フェニルグリシノールおよびシアン化物
と反応させて、式VIII 【化８】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記のとおりである）の化合物を得る工程と、ｇ）指示基を切り離し、エステル基およびニトリル基を
加水分解して、式Ｉの化合物を得る工程と、を含む方法。
【請求項２】工程ａ）の臭素化をジエチルエーテル
中、室温で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項３】工程ｂ）において、ラクトン環を沸騰水
中、還流条件下で調製する、請求項１記載の方法。
【請求項４】工程ｃ）をアルコール中、酸を使用して
実施する、請求項１記載の方法。
【請求項５】酸が硫酸であり、アルコールがメタノー
ル又はエタノールである、請求項４記載の方法。
【請求項６】工程ｄ）の酸化をクロロクロム酸ピリジ
ニウム（ＰＣＣ）を使用して実施する、請求項１記載の
方法。
【請求項７】工程ｅ）の脱ハロゲン化を、酢酸中、亜
鉛を使用して、またはジエチルエーテル中、水素化トリ
ブチルスズを使用して実施する、請求項１記載の方法。
【請求項８】工程ｅ）において、リチウムトリエチル
ボラントリチドの添加によってトリチウムを導入する、
請求項７記載の方法。
【請求項９】工程ｆ）の反応をメタノール中、室温で
実施する、請求項１記載の方法。
【請求項１０】シアン化物がシアン化トリメチルシリ
ルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】式VIIIのα−アミノ−ニトリル化合物
４種を得る、請求項９記載の方法。
【請求項１２】工程ｇ）において、酸化開裂、酸性加
水分解またはイオン交換クロマトグラフィーによって保
護基を切り離す、請求項１記載の方法。
【請求項１３】式【化９】（式中、Ｒ₂は水素またはトリチウムである）の化合物の製造方法であって、ｅ）式【化１０】の化合物を脱ハロゲン化して、式【化１１】（式中、Ｒ₁は前記のとおりであり、Ｒ₂は水素である）の化合物を得、所望により、シクロプロピル環の１′位
置にトリチウムを導入して、Ｒ₂がトリチウムである式V
IIの化合物を得る工程と、ｆ）式VIIの化合物または化合物（ＲＳ）−trans−２，
３−ジカルボメトキシ−１−ホルミル−シクロプロパン
を（Ｒ）−α−フェニルグリシノールおよびシアン化物
と反応させて、式【化１２】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記のとおりである）の化合物を得る工程と、ｇ）指示基を切り離し、エステル基およびニトリル基を
加水分解して、式Ｉの化合物を得る工程と、を含む方法。
【請求項１４】式【化１３】（式中、Ｒ₂はトリチウムである）の化合物。