NL1013789C2 - Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte verbindingen. - Google Patents

Description

- 1 - PN 3997

WERKWIJZE VOOR DB BEREIDING VAN ΕΝΑΝΤΙOMEER 5 VERRIJKTE VERBINDINGEN

De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van een enantiomeer verrijkte verbinding met 10 formule 1 r3 R-2—i—R4 NH xm (1) I ^NH2

Rl"\l

Rs O

waarin Rj. een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep is, R2, R3 en R4 elk verschillend zijn en R2 en R3 15 staan voor H, een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met één of meer N, 0 of S atomen, of (CH2)n-COR6, waarbij n = 0,1,2 ...6 en R6 = OH, een al dan 20 niet gesubstitueerde alkyl-, aryl-, alkoxy- of aminogroep en R4 = CN, H, een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met 25 één of meer N, O of S atomen, en R5 is H of alkyl met 1-6 C-atomen waarbij een enantiomeer verrijkt fenylglycineamide met formule 2

1 0137 SS

- 2 - I5 /° R,_ t-C <2> K "NH* waarin Ri en R5 bovengenoemde betekenis hebben, met behulp van een verbinding met formule 3 5 R2 - c(0) - R3 (3) waarbij R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben, wordt omgezet in de overeenkomstige Schiffse base of het 10 tautomere enamine en vervolgens de verkregen Schiffse base wordt omgezet in de verbinding met formule 1 met behulp van een alkalicyanide, een reductiemiddel (bijvoorbeeld H2) of een organometaalverbinding, (zoals weergegeven in Fig. 1) .

15 In deze werkwijze wordt een enantiomeer verrijkt fenylglycineamide toegepast als chirale hulpverbinding in diastereoselectieve reactieconcepten. In de literatuur zijn enkele voorbeelden bekend van processen waarin chirale hulpstoffen worden toegepast, 20 bijvoorbeeld enantiomeer verrijkt α-fenylglycinol en enantiomeer verrijkt α-methylbenzylamine.

Een nadeel van de bekende chirale hulpverbindingen is dat ze erg duur en daardoor voor commerciële toepassing minder geschikt zijn, aangezien 25 de chirale hulpverbindingen verbruikt worden.

Aanvraagster heeft nu gevonden dat de fenylglycineamiden met formule (2), bijvoorbeeld f enylglycineamide, p - hydroxy f enylglycineamide of o(-methylfenylglycineamide, bijzonder goed toepasbaar zijn 30 als chirale hulpverbindingen in de bereiding van enantiomeer verrijkte verbindingen in het bijzonder .1 0 i i & 'i - 3 - aminozuren of derivaten daarvan en amines. Dit is des te verrassender aangezien bekend is dat fenylglycineamiden racemisatie-gevoelig zijn.

Een ander groot voordeel van de uitvinding 5 is dat de in de werkwijze volgens de uitvinding gevormde fenylglycineamidederivaten in de meeste gevallen leiden tot kristallijne producten. Dit betekent dat indien verbindingen die niet geheel diastereomeer zuiver zijn via een eenvoudige 10 kristallisatie stap kunnen worden opgezuiverd tot enantiomeer zuivere verbindingen. Dit in tegenstelling tot de nu gebruikelijke chirale hulpstoffen waarbij in veel gevallen oliën worden verkregen die bijvoorbeeld, al dan niet gederivatiseerd, gescheiden worden met 15 chirale chromatografie.

Geschikte verbindingen zijn bijvoorbeeld aldehyden, ketonen, ketozuren, ketoesters, ketoamiden en glyoxylzuur(derivaten), in het bij zonder pivaldehyde, methylisopropylketon, acetofenon, 2 0 i sobutyraldehyde/. pyrodruivenzuur, trimethylpyrodruivenzuur en ethylacetoacetaat.

Enantiomeer verrijkte verbindingen die bijzonder goed bereid kunnen worden met de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld de verbindingen 25 volgens formule 1 met R4 = CN. Gebleken is dat het bovendien mogelijk is één van de beide diastereomeren preferentieel uit te laten kristalliseren, waarbij het andere in oplossing blijft en in situ epimeriseert. Dit betekent dat onafhankelijk van de intrinsieke 30 diastereomere overmaat (verkregen via asymmetrische inductie door de chirale hulpgroep) onder de gekozen 2 >; 'J i; «.·. , i·^, - 4 - omstandigheden, volledige conversie naar het ene diastereomeer kan optreden.

Het verkregen aminonitril kan vervolgens op verschillende, voor aminonitrillen bekende manieren 5 worden omgezet (Fig. 2) naar aminozuren, aminozuur amides en aminozure esters, bijvoorbeeld door zure hydrolyse, basische hydrolyse, enzymatische hydrolyse of door metaal gekatalyseerde hydrolyse. Een geschikte uitvoeringsvorm is bijvoorbeeld behandeling met een 10 sterk zuur bij verhoogde temperatuur tot het overeenkomstige dizuur, hetgeen vervolgens na hydrogenolyse volgens bekende methoden (bijvoorbeeld met behulp van H2 en een Pd/C, Pd(OH)2 katalysator), het overeenkomstige aminozuur oplevert.

15 Het verkregen aminonitril kan ook bijvoorbeeld door behandeling met een sterk zuur worden omgezet tot het overeenkomstige diamide, hetgeen vervolgens na hydrogenolyse van de hulpgroep, het overeenkomstige aminozuuramide oplevert. Het 20 aminozuuramide kan indien gewenst volgens bekende methoden (bijvoorbeeld met een sterk zuur) worden omgezet in het overeenkomstige aminozuur.

Een andere omzetting is bijvoorbeeld de behandeling van het verkregen aminonitril met een sterk 25 zuur in alcoholen (bijvoorbeeld met methanol) tot het overeenkomstige mono- of diester hetgeen vervolgens na hydrogenolyse van de hulpgroep, de overeenkomstige aminozure ester oplevert. De aminozure ester, kan indien gewenst volgens bekende methoden (bijvoorbeeld 30 met een sterk zuur) worden omgezet in het A U ü O ·. 0 » - 5 - overeenkomstige aminozuur.

Andere verbindingen die geschikt bereid kunnen worden met de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld amines via reductie van de Schiffse 5 base gevolgd door hydrogenolyse volgens bekende methoden, bijvoorbeeld met behulp van H2 en een Pd/C of een Pd(OH)2 katalysator (Fig. 3).

Reductie van de Schiffse base kan bijvoorbeeld plaatsvinden met NaBH4, LiAlH4 of derivaten 10 daarvan (bijv alkoxyderivaten zoals NaBH(OAc)3, met hydrogeneringscatalysatoren bijvoorbeeld Pd, Pt of RaNi in combinatie met H2 of onder transferhydrogenerings condities. Gevonden werd dat met name RaNi een geschikte katalysator is voor hydrogeneringsreacties 15 leidend tot hoge diastereoselectiviteiten.

Ook kunnen amines en aminozuurderivaten bijzonder goed gemaakt worden d.m.v. selectieve additie van organometaal reagentia, bijvoorbeeld Zn, Cu of Mg derivaten, aan de Schiffse base. Dit geldt in het 20 bijzonder wanneer wordt uitgegaan van a-methylfenyl-glycineamide als chirale hulpverbinding.

Geschikte organometaalverbindingen zijn bijvoorbeeld verbindingen van de vorm RM, R2M, RMX waarin M bijvoorbeeld staat voor Mg, Zn, B, Cu, Li, of 25 andere bekende metalen voor deze toepassing, R voor een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, aryl-, alkenyl-, of een al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met één of meer N, O, of S atomen in het bijzonder dioxolaan, dithiaan thiopheen, furaan of 3 0 pyrool-groepen.

De verbindingen met formule 1 waarin Rx, R2, 1 U !) V i öii - 6 - R3, R4, Rs, als eerder gedefinieerd zijn, zijn nieuwe verbindingen. De verbindingen worden bij voorkeur verkregen met een diastereoisomere overmaat van 80%, in het bijzonder 90%, meer in het bijzonder 98%. De 5 uitvinding heeft tevens betrekking op dergelijke verbindingen.

Bovendien werd gevonden dat, door het kristallijne gedrag van de tussentijds verkregen fenylglycine amide derivaten, bij niet volledige 10 diastereoselectiviteit, opzuivering door één kristallisatie veelal leidt tot > 99 % diastereomere overmaat.

De verkregen fenylglycine derivaten kunnen door hydrogenolyse met bijvoorbeeld Pd worden omgezet 15 in de overeenkomstige amines.

De in het kader van deze uitvinding genoemde (hetero)alkyl- of alkoxygroepen hebben bij voorkeur 1-20 C-atomen, in het bijzonder 1-5 C-atomen, de alkenylgroepen hebben bij voorkeur 2-20, in het 20 bijzonder 2-9 C-atomen en de (hetero)arylgroepen 2-20, in het bijzonder 3-8 C-atomen. De (hetero)alkyl-, alkoxy-, alkenyl, aryl, heteroaryl- of aminogroepen kunnen desgewenst, enkelvoudig of meervoudig, gesubstitueerd zijn met bijvoorbeeld halogeen, in het 25 bijzonder chloor of broom, een alkyl of arylgroep met bijvoorbeeld 1-10 C-atomen, en/of een alkoxy- of acyloxygroep met bijvoorbeeld 1-10 C-atomen.

De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden zonder evenwel daardoor te 30 worden beperkt.

Ί013789

Voorbeelden

Voorbeeld I

- 7 -

Strecker reactie met aldehyde 5 Additie van KCN aan Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en 2,2-dimethylpropanal.

Aan 7,5 g (50 mmol) (R)-fenylglycine amide gesuspendeerd in 50 ml water werd bij 70°C 3,0 ml (50 mmol) ijsazijn toegevoegd. Vervolgens werd bij 10 dezelfde temperatuur 4,3 g (50 mmol) 2,2- dimethylpropanal en 3,25 g (50 mmol) KCN toegevoegd.

Het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij een temperatuur van 70°C. Na af koelen tot 30°C werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met 10 ml water 15 Verkregen werd 10,4 g (42,5 mmol, 85%) (R, S)-aminonitril als witte vaste stof.

Absolute configuratie werd bepaald na omzetting in (S)-t-leucine (R, S)-aminonitril d.e 98%, bepaald met 1H NMR analyse 20 1H NMR (CDC13) : 0,94 (s, 9H, tBu) , 2,66 (d, 1H, NH) , 2,77 (d, 1H, CHCN), 4,37 (s, 1H, CHPh), 5,36 (breed s, 1H, CONH) 5,90 (breed s, 1H, CONH), 7,16-7,36 (m, 5H, Ar) .

Andere isomeer (R,R) 25 XH NMR (CDCI3) : 1,04 (s, 9H, tBu), 1,79 (d, 1H, NH) , 3,21 (d, 1H, CHCN), 4,37 (s, 1H, CHPh), 6,27 (breed s, 1H, CONH) 6,66 (breed S, 1H, CONH), 7,16-7,36 (m, 5H, Ar) .

i 1 C 7 R 9 - 8 -

Voorbeeld II

Strecker reactie met aldehyde

Additie van KCN aan Schiffse base van (S)-fenylglycine amide en 2,2-dimethylpropanal.

5 Aan 7,5 g (50 mmol) (S)-fenylglycine amide gesuspendeerd in 50 ml water werd bij 70°C 3,0 ml (50 mmol) ijsazijn toegevoegd. Vervolgens werd bij dezelfde temperatuur 4,3 g (50 mmol) 2,2-dimethylpropanal en 3,25 g (50 mmol) KCN toegevoegd. Het mengsel werd 10 gedurende 24 uur geroerd bij een temperatuur van 70°C. Na afkoelen tot 30°C werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met 10 ml water.

Verkregen werd 10,7 g (43,3 mmol, 87,3%) (5.5) -aminonitril als witte vaste stof 15 Absolute configuratie werd bepaald na vergelijking met de omzetting van het (R,S)-aminonitril tot (S)-t-leucine: (5.5) -aminonitril: d.e. 98%, bepaald met 1H NMR analyse 1H NMR (CDC13): 1,05 (s, 9H, tBu), 1,81 (d, 1H, NH), 20 3,19 (d, 1H, CHCN), 4,35 (s, 1H, CHPh), 6,26 (breed s, 1H, CONH) 6,59 (breeds, 1H, CONH), 7,10-7,38 (m, 5H,

Ar) .

Voorbeeld III

25 Strecker reactie met keton

Additie van NaCN aan Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en 3,4-dimethoxyfenylaceton

Aan 18,6 g (100 mmol) (R)-fenylglycine amide.HC1 zout in 15 0 ml MeOH en 25 ml H20, werd bij 20- 1 0 13'8 9 - 9 - 25°C, 16,5 g 30% NaCN in water (100 mmol) en 19,3 g (100 mmol 3,4-dimethoxyfenylaceton toegevoegd. De heldere oplossing werd bij 20-25°C geroerd. Na 82 uur werden de ontstane kristallen afgefiltreerd en gewassen met 3 x 5 15 ml methanol/water (v/v 70:30).

Verkregen werd 21,6 g (61,1 mmol, 61%) aminonitril als witte vaste stof d.e > 98%, bepaald met "‘ή NMR analyse.

1H NMR (CDC13) : 1,48 (s, 3H, CH3) , 2,60 (s, 1H, NH) , 10 2,81 (s, 2H, CH2) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 4,47 (s, 1H, CHPh), 6,05 (breed s, 1H, CONH) , 6,70 (breed s, 1H, CONH), 6,84-6,90 (m, 3H, Ar), 7,26- 7,38 (m, 5H, Ar).

Andere isomeer (alleen de pieken waarmee de 15 diastereomere overmaat bepaald werd, worden gegeven) XH NMR (CDCI3) : 1,18 (s, 3H, CH3) , 3,47 (s, 3H, OCH3) , 3,50 (s, 3H, 0CH3) .

Voorbeeld IV

20 Hydrolyse van het aminonitril van (R)-fenylglycineamide en 2,2-dimethylpropanal, omzetting naar diamide

Aan een oplossing van 9,4 gr (38,4 mmol) aminonitril in 50 ml dichloormethaan werd bij ca - 10°C, 56 ml geconcentreerd H2S04 toegevoegd met een zodanige 25 snelheid dat de temperatuur tussen de -10 en 0°C blijft. Hierna werd het mengsel 16 uur nageroerd bij 20-25°C. Na uitgieten van het mengsel op ijs en neutralisatie met 2 5% NH3/H20, werd geextraheerd met 3 x 2 00 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaat lagen 30 werden gedroogd op MgS04, afgefiltreerd en, na indampen,

i U 1 O t O W

- 10 - werd 9,5 g (36,1 mmol, 94%) (R,S)-diamide verkregen als een witte vaste stof XH NMR (CDC13) : 0,87 (s, 9H, tBu) , 2,46 (breed s, 1H, NH), 2,53 (breed s, 1H, CH), 4,08 (s, 1H, CH), 6,35 5 (breed s, 1H, CONH) 6,40 (breed s, 2H, CONH2) , 6,51 (breed s, 1H, CONH) 7,15-7,40 (m, 5H, Ar).

Voorbeeld V

Hydrolyse van het aminonitril van (R)-fenylglycine 10 amide en 2,2 dimethylpropanal, omzetting naar dizuur.

10,0 gr (40,8 mmol) aminonitril werd onder roeren toegevoegd aan 5 0 ml geconcentreerd H2S04 met een zodanige snelheid dat de temperatuur lager dan 40°C bleef. Het mengsel werd 5 uur nageroerd bij 20-25°C en 15 vervolgens toegedruppeld aan 100 ml water. Vervolgens werd dit reactiemengsel 24 uur geroerd bij 70°C. Na afkoelen tot 25-30°C werd NH3-25% toegevoegd tot pH = 2, waarbij kristallisatie optrad van het amino-dizuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 2 x 5 ml 20 water.

Na drogen werd 8,0 gr (30,2 mmol, 74,1%) (R,S)-amino- dizuur verkregen als lichtgele vaste stof.

1H NMR (D20) : 1,04 (s, 9H, tBu), 3,43 (s, 1H, CH CH3) , 4,84 (s, 1H, CHAr), 7,40-7,51 (m, 5H, Ar) 25

Voorbeeld VI

Hydrogenolyse van het amino-diamide van (R)-fenylglycineamide en 2,2-dimethylpropanal: synthese van (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanamide 30 9,0 g (36,7 mmol) aminodiamide werd ί λ 4 o 7 7 9 5 u F c - ^ ^ - 11 - opgelost in 250 ml 96% ethanol en vervolgens 0,5 g 10% Pd/C toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 uur bij 0,2 MPa H2 en 20-25°C gehydrogeneerd. Na verwijdering van de Pd/C door filtratie over celite, werd de 5 oplossing ingedampt onder verlaagde druk. Het ruwe reactiemengsel werd via kolomchromatografie opgezuiverd (Si02, dichloormethaan/methanol 9:1). Verkregen werd 2,2 g (46%) (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanamide als vaste stof

10 1H NMR (CDC13) : 0,96 (s, 9H, tBu) , 1,48 (breed s, 2H

NH2), 3,07 (s, 1H, CH), 5,49 (breed s, 1H, CONH) 6,50 (breed s, 1H, CONH).

Voorbeeld VII

15 Hydrogenolyse van het amino-dizuur van (R)-fenylglycineamide en 2,2-dimethylpropanal 2,0 gr (7,5 mmol) amino-dizuur werd toegevoegd aan 70,0 ml water, gevolgd door 1 eq HCl gas. Na toevoegen van 0,2 g 5% Pd/C, werd het 20 reactiemengsel 17 uur bij 0,4 MPa H2 en 50°C gehydrogeneerd.

Na filtratie van de katalysator werd het reactiemengsel 3x geëxtraheerd met 50 ml butylacetaat. De waterlaag werd vervolgens opgebracht op een Dowex 50 Wx8 kolom in 25 de NH4+ vorm. De kolom werd nagewassen met 150 ml H20 en vervolgens geëlueerd met ca 200 ml 10% waterig NH3.

Na indampen en drogen werd 0,84 gr (6,4 mmol, 85,5%) (S) -2-amino-3,3-dimethylbutaanzuur ((S)-t-leucine) verkregen als een witte vaste stof 30 XH NMR (D20): 1,06 (s, 9H, tBu), 3,44 (s, 1H, CH) 1 013 7 8 9

Voorbeeld VIII

- 12 -

Hydrolyse van (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanamide: Synthese van (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanzuur ((S)-t-leucine) 5 2,0 g (15,4 mmol) (S)-2-amino-3,3- dimethylbutaanamide werd gedurende 24 uur verwarmd bij 100°C in 500 ml 6N HCl. Na afkoelen tot 20-25°C werd het mengsel opgebracht op een Dowex 50 Wx8 kolom in de NH4+ vorm. De kolom werd nagewassen met 250 ml water en 10 vervolgens geëlueerd met ca 400 ml 10% waterig NH3. Na indampen en drogen werd 1,7 g (86%) (S)-2-amino-3,3 - dimethylbutaanzuur ((S)-t-leucine) verkregen XH NMR (D20) : 1,06 (s, 9H, tBu) , 3,44 (s, 1H, CH)

15 Voorbeeld IX

Synthese van de Schiffse base van (R)-fenylglycineamide en 3,3-dimethyl-2-butanon

Aan 7,5 g (50 mmol) (R)-fenylglycineamide werd achtereenvolgens 10,0 g (100 mmol) 3,3-dimethyl-2-20 butanon, 40 ml tolueen, 50 ml cyclohexaan en 0,1 g (0,53 mmol) p-tolueensulfonzuur toegevoegd. Onder roeren werd het mengsel verwarmd tot reflux (ca 90°C). Het gevormde water werd tijdens de reactie afgevangen door 4A sieves in een soxhlett apparaat. Na ca. 48 uur 25 werd de oplossing ingedampt onder verlaagde druk.

Verkregen werd 11,2 g (48,2 mmol, 97%) Schiffse base als een witte vaste stof die zonder opzuivering als zodanig in de volgende stap werd ingezet.

XH NMR (DMSO-d6) : 1,15 (s, 9H, t-Bu), 1,75 30 (s, 3H, Me), 4,85 (s, 1H, a-H), 7,2-7,4 (m, 5H-arom) 1013789 - 13 -

Voorbeeld.. X

Reductie van Schiffse base van (R)-fenylglycineamide en 3,3-dimethyl-2-butanon met Pt/C en H2 11,2 g (48,2 mmol) Schiffse base van (R) -5 fenylglycine amide en 3,3-dimetylbutanon werd opgelost in 100 ml absolute ethanol en vervolgens 0,2 g 5% Pt/C toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur bij 5 bar H2 en 20°C gehydrogeneerd. Na verwijdering van de Pt/C door filtratie, werd de oplossing ingedampt onder 10 verlaagde druk. De verkregen gele olie werd opgelost in 100 ml ethylacetaat en gewassen met 2 x 20 ml water. Na drogen op MgS04 werd de oplossing opnieuw ingedampt en vervolgens gekristalliseerd uit 90 ml hexaan. De vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met 2 x 10 ml hexaan en 15 gedroogd tot constant gewicht.

Opbrengst: 6,6 g (57% uitgaande van (R) -fenylglycine amide) . 1H NMR gaf slechts een stereoisomeer (R,S) te zien 1 H-NMR (CDC13) : 0,9 (s, 9H, tBu) ; 1,0 (d, 3H, Me), 2,35 20 (q, 1H, CHN), 4,25 (s, 1H, aH), 5,6-5,8 (s, 1H, NH), 7,25-7,40 (m, 5H, ar).

Andere isomeer: 0.8 (s, 9H, tBu), 0,95 (d, 3H, Me), 4,20 (q, 1H, CHN), 4,18 (s, 1H, aH), 7,25-7,40 (m, 5H, ar).

25

Voorbeeld XI

Reductie van Schiffse base van (R)-fenylglycineamide en 3-methyl-2-butanon met RaNi en H2.

4,0 g (18,3 mmol) Schiffse base van (R)-30 fenylglycine amide en 3-methyl-2-butanon werd opgelost 1013789 - 14 - in 50 ml absolute ethanol en hieraan werd toegevoegd 5 g natte RaNi (vooraf gewassen met 3 x 30 ml absolute ethanol). Het mengsel werd vervolgens met 0,1 MPa H2 gehydrogeneerd. De omzetting werd in de tijd gevolgd.

5 Na ca 7 dagen was de conversie nagenoeg compleet. De katalysator werd verwijderd door filtratie en vervolgens ingedampt onder verlaagde druk.

Verkregen werd: 3,8 gr (17,3 mmol, 94,5%) amine als één diastereomeer.

10

Voorbeeld XII

Hydrogenolyse van amino-amides; synthese van (S)-3,3-dimethyl-2-butylamine.HCl 6,6 g (28,2 mmol) amino-amide werd opgelost 15 in 100 ml absolute ethanol en vervolgens werd 0,3 g 10% Pd/C toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20-24 uur bij 0,5 MPa H2 en 50°C gehydrogeneerd. Na afkoelen en filtratie van de Pd/C over Celite, werd 3 ml 37% HCl toegevoegd. De pH van het mengsel was dan ca. 3,5.

20 Vervolgens werd de oplossing ingedampt onder verlaagde druk en de verkregen olie werd opgenomen in 50 ml H20. De waterlaag werd vervolgens geextraheerd met 4 x 25 ml ethylacetaat om phenylacetamide te verwijderen. De waterlaag werd vervolgens ingedampt en restanten water 25 uit het residu verwijderd door 2 x 30 ml absolute ethanol toe te voegen en te distilleren. Het residu werd vervolgens gekristalliseerd uit 50 ml ethylacetaat.

De vaste stof werd gefiltreerd, gewassen 30 met 10 ml ethylacetaat en gedroogd tot constant 1013783 - 15 - gewicht.

Verkregen werd 3,6 g (26,2 mmol, 93,3%) (S)-3,3-dimethyl-2-butylamine.HCl.

De draaiing van het product gaf aan dat de S-isomeer 5 gevormd was.

M.b.v. chirale HPLC werd de enantiomere overmaat bepaald: e.e. (S) = 99% XH NMR (DMSO-dg) : 0,95 (s, 9H, tBu) , 1,15 (d, 3H, Me), 2,95 (q, 1H, CHN) , 8,0 (breed, 3H, NH3 Cl.

10

Voorbeeld XIII

Synthese van Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en isobutyraldehyde

Aan 7,5 g (50 mmol) (R)-fenylglycine amide 15 in 100 ml dichloormethaan werd toegevoegd 5,4 g (50 mmol) isobutyraldehyde en 0,7 g 4A sieves. Het mengsel werd 4 uur bij 20-25°C geroerd. Na filtratie werd de oplossing ingedampt.

Verkregen werd 10,8 g (45,0 mmol, 95%) 20 Schiffse base van (R)-fenylglycineamide en isobutyraldehyde als een witte vaste stof.

XH NMR (CDC13) : 1,06 (m, 6H) , 2,46 (m, 1H) , 4,67 (s, 1H) , 5,68 (bs, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,60 (d, 1Η)α-Η) .

25

Voorbeeld XIV

Allylering van Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en isobutyraldehyde

Aan een mengsel van 4,8 g (20,0 mmol) 30 Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en 1 n 'i' ^ n o i i.:‘ ' ' - 16 - isobutyraldehyde en geactiveerde Zn (2 eq) in 100 ml droge THF werd onder roeren 2,4 g (20 mmol) allylbromide toegevoegd, waarbij een exotherme reactie optrad. Het mengsel werd 1 uur geroerd bij 20-25°C en 5 vervolgens werd 100 ml van een verzadigde oplossing van NaHC03 in water toegevoegd. Hieraan werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd. Na afscheiding van de ethylacetaat laag, werd de waterlaag nogmaals geextraheerd met 100 ml ethylacetaat. Na drogen op 10 MgS04, filtratie en indampen werd 4,3 g (15,4 mmol, 77%) verkregen van het homoallylamine.

1H NMR (CDC13) : 0,72 (d, 3H) , 0,85 (d, 3H) , 1,87 (m, 2H), 2,17 (m,lH), 2,37 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,02 (s (breed, 1H), 15 7,20-7,34 (m, 6H).

XH NMR gaf slechts één stereoisomeer te zien.

1013789

Claims (9)

1 U 1 ^ 1 - 19 - waarin R1 staat voor OH, NH2 of alkoxy.

1. Werkwijze voor de bereiding van een enantiomeer 5 verrijkte verbinding met formule 1 R3 R-2— i —R4 nh o) I .NH2 Rl"\l Rs 0 waarin Ri een al dan niet gesubstitueerde 10 fenylgroep is, R2, R3 en R4 elk verschillend zijn en R2 en R3 staan voor H, een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl-15 of heteroarylgroep met één of meer N, O of S atomen, of (CH2)n-COR6, waarbij n = 0,1,2 ..... 6 en R6 = OH, een al dan niet gesubstitueerde alkyl, aryl, alkoxy, of aminogroep is,

20 R4 = CN, H, een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl-of heteroarylgroep met één of meer N, O of S atomen

25 R5 is H of alkyl met 1-6 C-atomen. waarbij een enantiomeer verrijkt λ -··.· ·· · '· n Q - 18 - fenylglycineamide met formule 2 ΐ /° Ri—C—(T <2> Ah, 'NH2 5 waarin Rx en R5 bovengenoemde betekenis hebben, met behulp van een verbinding met formule 3 R2 - C (O) - R3 (3) 10 waarbij R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben, wordt omgezet in de overeenkomstige Schiffse base en vervolgens de verkregen Schiffse base wordt omgezet in de enantiomeer verrijkte verbinding met formule 1 met behulp van een alkalicyanide, een 15 reductiemiddel of een organometaalverbinding.

2. Werkwijze vervolgens conclusie 1 waarin R4 staat voor CN en waarin het verkregen nitril met formule 1 wordt geïsoleerd via kristallisatie.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 waarbij 20 vervolgens het verkregen enantiomeer verrijkte nitril wordt omgezet in het overeenkomstige zuur, amide of ester en het zo verkregen zuur, amide of ester met behulp van hydrogenolyse wordt omgezet in het overeenkomstige, enantiomeer verrijkte 25 aminozuurderivaat met formule 4 R3 o r2—i-cf , (4) | xRl nh2 „ -M £ / O ^

4. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin R4 is H, waarbij vervolgens de verkregen verbinding met formule 1 met behulp van hydrogenolyse wordt 5 omgezet in een enantiomeer verrijkte verbinding met formule 5 h2n h R/ 'b, <5) 10 waarin R2 en R3 dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 met dien verstande dat ze elk ongelijk zijn aan H.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin R4 staat voor een een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, 15 alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met één of meer N, 0 of S atomen, waarbij vervolgens de verkregen verbinding met formule 1 wordt gehydrogeneerd tot een enantiomeer verrijkte verbinding met formule 6 20 H2N Rj (6) r/ nR3 waarin R2 en R3 dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1, met dien verstande dat ze elk 25 ongelijk zijn aan R4.

6. Verbinding met formule 1 waarin Ri, R2, R3, R4 en Rs als boven beschreven zijn.

7. Verbindingen volgens conclusie 6 met een diastereomere overmaat groter dan 80%. 1 0 13 7 89 - 20 -

8. Verbindingen volgens conclusie 7 met een diastereomere overmaat groter dan 90%.

9. Verbindingen volgens conclusie 8 met een diastereomere overmaat groter dan 98%. 5 1 f > < : · ' q o