NL1014365C1 - Werkwijze voor de bereiding van enantiomeer verrijkte verbindingen. - Google Patents

Description

- 1 -

WERKWIJZE VOOR DE BEREIDING VAN ΕΝΑΝΤΙOMEER VERRIJKTE VERBINDINGEN

5 De uitvinding betreft een werkwijze voor de bereiding van een enantiomeer verrijkte verbinding met formule 1

F

R2- C-R4 NH (1) T ^NH2

Rl \"1 R5 O

waarin Ri een al dan niet gesubstitueerde fenylgroep 10 is, R2; R3 en R4 elk verschillend zijn en R2 en R3 staan voor H, een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met 15 één of meer N, O of S atomen, of (CH2)n-COR6, waarbij n = 0,1,2 ...6 en Rs = OH, een al dan niet gesubstitueerde alkyl-, aryl-, alkoxy- of aminogroep en R4 = CN, H, een al dan niet gesubstitueerde 20 (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met één of meer N, O of S atomen of een CH2-COOR7 groep waarbij R7 een al' dan niet gesubstitueerde alkylgroep is met 1-6 C-25 atomen, en Rs is H of alkyl met 1-6 C-atomen 1014365 - 2 - waarbij een enantiomeer verrijkt fenylglycineamide met formule 2

T

Ri—C—C, <2> nh2 NH2 5 waarin Ri en R5 bovengenoemde betekenis hebben, met behulp van een verbinding met formule 3 R2 - C(0) - R3 (3) 10 waarbij R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben, wordt omgezet in de overeenkomstige Schiffse base of het tautomere enamine en vervolgens de verkregen Schiffse base wordt omgezet in de verbinding met formule 1 met 15 behulp van een alkalicyanide, een reductiemiddel (bijvoorbeeld H2) of een organometaalverbinding, (zoals weergegeven in Fig. 1).

In deze werkwijze wordt een enantiomeer verrijkt fenylglycineamide toegepast als chirale 20 hulpverbinding in diastereoselectieve reactieconcepten. In de literatuur zijn enkele voorbeelden bekend van processen waarin chirale hulpstoffen worden toegepast, bijvoorbeeld enantiomeer verrijkt a-fenylglycinol en enantiomeer verrijkt α-methylbenzylamine.

25 Een nadeel van de bekende chirale hulpverbindingen is dat ze erg duur en daardoor voor commerciële toepassing minder geschikt zijn, aangezien de chirale hulpverbindingen verbruikt worden.

Aanvraagster heeft nu gevonden dat de 30 fenylglycineamiden met formule (2), bijvoorbeeld '1 014 36 5 - 3 - fenylglycineamide, p-hydroxyfenylglycineamide of a-methylfenylglycineamide, bijzonder goed toepasbaar zijn als chirale hulpverbindingen in de bereiding van enantiomeer verrijkte verbindingen in het bijzonder 5 a-aminozuren of β-aminozuren, of derivaten daarvan en amines. Dit is des te verrassender aangezien bekend is dat a-H bevattende fenylglycineamiden racemisatie-gevoelig zijn.

Een ander groot voordeel van de uitvinding 10 is dat de in de werkwijze volgens de uitvinding gevormde fenylglycineamidederivaten in de meeste gevallen leiden tot kristallijne producten. Dit betekent dat verbindingen die niet geheel diastereomeer zuiver zijn via een eenvoudige kristallisatie stap 15 kunnen worden opgezuiverd tot enantiomeer zuivere verbindingen. Dit in tegenstelling tot 'de nu gebruikelijke chirale hulpstoffen waarbij in veel gevallen oliën worden verkregen die bijvoorbeeld, al dan niet gederivatiseerd, gescheiden worden met 20 (chirale) chromatografie.

Geschikte verbindingen zijn bijvoorbeeld aldehyden, ketonen, ketozuren, ketoesters, ketoamiden en glyoxylzuur(derivaten), in het bijzonder pivaldehyde, methylisopropylketon, acetofenon, 25 isobutyraldehyde, pyrodruivenzuur, trimethylpyrodruivenzuur en ethylacetoacetaat.

Enantiomeer verrijkte verbindingen die bijzonder goed bereid kunnen worden met de werkwijze volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld de verbindingen 3 0 volgens formule 1 met R4 = CN. Gebleken is dat het bovendien mogelijk is één van dé' beide diastereomeren preferentieel uit te laten kristalliseren, waarbij het 1014365 - 4 - andere in oplossing blijft en in situ epimeriseert. Dit betekent dat onafhankelijk van de intrinsieke diastereomere overmaat (verkregen via asymmetrische inductie door de chirale hulpgroep) onder de gekozen 5 omstandigheden, volledige conversie naar het ene diastereomeer kan optreden.

Het verkregen aminonitril kan vervolgens op verschillende, voor aminonitrillen bekende manieren worden omgezet (Fig. 2) naar aminozuren, aminozuur 10 amides en aminozure esters, bijvoorbeeld door zure hydrolyse, basische hydrolyse, enzymatische hydrolyse of door metaal gekatalyseerde hydrolyse. Een geschikte uitvoeringsvorm is bijvoorbeeld behandeling met een sterk zuur bij verhoogde temperatuur tot het 15 overeenkomstige dizuur, hetgeen vervolgens na hydrogenolyse volgens bekende methoden (bijvoorbeeld met behulp van H2 en een Pd/C of Pd(OH)2 katalysator), het overeenkomstige aminozuur oplevert.

Het verkregen aminonitril kan ook 20 bijvoorbeeld door behandeling met een sterk zuur worden omgezet tot het overeenkomstige diamide, hetgeen vervolgens na hydrogenolyse van de hulpgroep, het overeenkomstige aminozuuramide oplevert. Het aminozuuramide kan indien gewenst volgens bekende 25 methoden (bijvoorbeeld met een sterk zuur) worden omgezet in het overeenkomstige aminozuur.

Een andere omzetting is bijvoorbeeld de behandeling van het verkregen aminonitril met een sterk zuur in alcoholen (bijvoorbeeld met methanol) tot het 30 overeenkomstige mono- of diester hetgeen vervolgens na hydrogenolyse van de hulpgroep, de overeenkomstige aminozure ester oplevert. De aminozure ester, kan indien gewenst volgens bekende methoden (bijvoorbeeld '1 014 36 5 - 5 - met een sterk zuur) worden omgezet in het overeenkomstige aminozuur.

Andere verbindingen die geschikt bereid kunnen worden met de werkwijze volgens de uitvinding 5 zijn bijvoorbeeld amines via reductie van de Schiffse base gevolgd door hydrogenolyse volgens bekende methoden, bijvoorbeeld met behulp van H2 en een Pd/C of een Pd(OH)2 katalysator (Fig. 3).

Reductie van de Schiffse base kan 10 bijvoorbeeld plaatsvinden met NaBH4, LiAlH4 of derivaten daarvan (bijv alkoxyderivaten zoals ISTaBH (OAc) 3) , met hydrogeneringscatalysatoren bijvoorbeeld Pd, Pt of RaNi in combinatie met H2 of onder transferhydrogenerings condities. Gevonden werd dat met name RaNi een 15 geschikte katalysator is voor hydrogeneringsreacties leidend tot hoge diastereoselectiviteiten.

Ook kunnen amines en aminozuurderivaten bijzonder goed gemaakt worden d.m.v. selectieve additie van organometaal reagentia, bijvoorbeeld Zn, Cu of Mg 20 derivaten, aan de Schiffse base. Dit geldt in het bijzonder wanneer wordt uitgegaan van α-methylfenyl-glycineamide als chirale hulpverbinding.

Geschikte organometaalverbindingen zijn bijvoorbeeld verbindingen van de vorm RM, R2M, RMX 25 waarin M bijvoorbeeld staat voor Mg, Zn, B, Cu, Li, of andere bekende metalen voor deze toepassing, R voor een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, aryl-, alkenyl-, of een al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met één of meer N, 0, of S atomen of 3 0 een CH2-COOR7 groep waarbij R7 een al dan niet gesubstitueerde alkylgroep is mat "1-6 C-atomen, in het bijzonder dioxolaan, dithiaan, thiopheen, furaan of pyrool-groepen.

1014365 - 6 -

Bijzonder geschikte organometaalverbindingen, bleken bijvoorbeeld Zn of Mg alkenyl derivaten. Na additie van een allyl organometaalverbinding aan de Schiffse base, kan de verkregen alkenyl verbinding 5 vervolgens bijvoorbeeld worden omgezet naar een β-aminozuur. Een geschikte uitvoeringsvorm is bijvoorbeeld omzetting van de dubbele binding volgens bekende oxidatieve methoden, bijvoorbeeld met behulp van katalysatische oxidatie, stoechiometrische oxidantia of 10 via ozonolyse, gevolgd door oxidatieve opwerking en vervolgens hydrogenolyse tot het overeenkomstige β-aminozuur (fig. 4) .

De verbindingen met formule 1 waarin R1; R2, R3, R4, R5, als eerder gedefinieerd zijn, zijn nieuwe 15 verbindingen. De verbindingen worden bij voorkeur verkregen met een diastereoisomere overmaat van 80%, in het bijzonder 90%, meer in het bijzonder 98%.

De uitvinding heeft tevens betrekking op dergelijke verbindingen.

20 Bovendien werd gevonden dat, door het kristallijne gedrag van de tussentijds verkregen fenylglycine amide derivaten, bij niet volledige diastereoselectiviteit, opzuivering door één kristallisatie veelal leidt tot > 99 % diastereomere 25 overmaat.

De verkregen fenylglycine derivaten kunnen door hydrogenolyse met bijvoorbeeld Pd worden omgezet in de overeenkomstige amines.

De in het kader van deze uitvinding 30 genoemde (hetero)alkyl- of alkoxygroepen hebben bij voorkeur 1-20 C-atomen, in het Mjzonder 1-5 C-atomen, de alkenylgroepen hebben bij voorkeur 2-20, in het bijzonder 2-9 C-atomen en de (hetero)arylgroepen 2-20, ,1014 36 5 - 7 - in het bijzonder 3-8 C-atomen. De (hetero)alkyl-, alkoxy-, alkenyl, aryl, heteroaryl- of aminogroepen kunnen desgewenst, enkelvoudig of meervoudig, gesubstitueerd zijn met bijvoorbeeld halogeen, in het 5 bijzonder chloor of broom, een alkyl of arylgroep met bijvoorbeeld 1-10 C-atomen, en/of een alkoxy- of acyloxygroep met bijvoorbeeld 1-10 C-atomen.

De uitvinding zal nu worden toegelicht aan de hand van de voorbeelden zonder evenwel daardoor te 10 worden beperkt.

Voorbeelden

Voorbeeld I

15 Strecker reactie met aldehyde

Additie van KCN aan Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en 2,2-dimethylpropanal.

Aan 7,5 g (50 mmol) (R)-fenylglycine amide gesuspendeerd in 50 ml water werd bij 70°C 3,0 ml 20 (50 mmol) ijsazijn toegevoegd. Vervolgens werd bij dezelfde temperatuur 4,3 g (50 mmol) 2,2-dimethylpropanal en 3,25 g (50 mmol) KCN toegevoegd.

Het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij een temperatuur van 70°C. Na afkoelen tot 30°C werd de vaste 25 stof afgefiltreerd en gewassen met 10 ml water

Verkregen werd 10,4 g (42,5 mmol, 85%) (R,S)-aminonitril als witte vaste stof.

Absolute configuratie werd bepaald na omzetting in (S)-t-leucine 30 (R,S)-aminonitril d.e 98%, bepaald met 1H NMR analyse 1H NMR (CDCla) : 0,94 (s, 9H, tBu)·, 2,66 (d, 1H, NH) , 2,77 (d, 1H, CHCN), 4,37 (s, 1H, CHPh), 5,36 (breed s, 1H, CONH) 5,90 (breed s, 1H, CONH), 7,16-7,36 (m, 5H, 1014365 - 8 -

Ar) .

Andere isomeer (R,R) XH NMR (CDC13) : 1,04 (s, 9H, tBu) , 1,79 (d, 1H, NH) , 3,21 (d, 1H, CHCN), 4,37 (s, 1H, CHPh), 6,27 (breed s, 5 1H, CONH) 6,66 (breed s, 1H, CONH), 7,16-7,36 (m, 5H,

Ar) .

Voorbeeld II

Strecker reactie met aldehyde 10 Additie van KCN aan Schiffse base van (S)-fenylglycine amide en 2,2-dimethylpropanal.

Aan 7,5 g (50 mmol) (S)-fenylglycine amide gesuspendeerd in 50 ml water werd bij 70°C 3,0 ml (50 mmol) ijsazijn toegevoegd. Vervolgens werd bij dezelfde 15 temperatuur 4,3 g (50 mmol) 2,2-dimethylpropanal en 3,25 g (50 mmol) KCN toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 24 uur geroerd bij een temperatuur van 70°C. Na afkoelen tot 30°C werd de vaste stof afgefiltreerd en gewassen met 10 ml water.

20 Verkregen werd 10,7 g (43,3 mmol, 87,3%) (S,S)-aminonitril als witte vaste stof

Absolute configuratie werd bepaald na vergelijking met de omzetting van het (R,S)-aminonitril tot (S)-t-leucine: 25 (S,S)-aminonitril: d.e. 98%, bepaald met NMR analyse ΧΗ NMR (CDCI3): 1,05 (s, 9H, tBu), 1,81 (d, 1H, NH), 3,19 (d, 1H, CHCN), 4,35 (s, 1H, CHPh), 6,26 (breed s, 1H, CONH) 6,59 (breed s, 1H, CONH), 7,10-7,38 (m, 5H, Ar) .

3 0 1014365 - 9 -

Voorbeeld III

Strecker reactie met keton

Additie van NaCN aan Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en 3,4-dimethoxyfenylaceton 5 Aan 18,6 g (100 mmol) (R)-fenylglycine amide.HC1 zout in 150 ml MeOH en 25 ml H20, werd bij 20-25°C, 16,5 g 30% NaCN in water (100 mmol) en 19,3 g (100 mmol 3,4-dimethoxyfenylaceton toegevoegd. De heldere oplossing werd bij 20-25°C geroerd. Na 82 uur werden de 10 ontstane kristallen afgefiltreerd en gewassen met 3 x 15 ml methanol/water (v/v 70:30) .

Verkregen werd 21,6 g (61,1 mmol, 61%) aminonitril als witte vaste stof d.e > 98%, bepaald met 1H NMR analyse.

15 1H NMR (CDC13) : 1,48 (s, 3H, CH3) , 2,60 (s, 1H, NH) , 2,81 (S, 2H, CH2) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3), 4,47 (s, 1H, CHPh), 6,05 (breed s, 1H, CONH), 6,70 (breeds, 1H, CONH), 6,84-6,90 (m, 3H, Ar), 7,26- 7,38 (m, 5H, Ar).

20 Andere isomeer (alleen de pieken waarmee de diastereomere overmaat bepaald werd, worden gegeven) 1H NMR (CDCI3) : 1,18 (s, 3H, CH3) , 3,47 (s, 3H, OCH3) , 3,50 (s, 3H, OCH3) .

25 Voorbeeld IV

Hydrolyse van het aminonitril van (R)-fenylglycineamide en 2,2-dimethylpropanal, omzetting naar diamide

Aan een oplossing van 9,4 gr (38,4 mmol) aminonitril in 50 ml dichloormethaan werd bij ca - 10°C, 30 56 ml geconcentreerd H2S04 toegevoegd met een zodanige snelheid dat de temperatuur tussen de -10 en 0°C blijft. Hierna werd het mengsel 16 uur nageroerd bij 20-25°C. Na 1014365 - 10 - uitgieten van het mengsel op ijs en neutralisatie met 2 5% NH3/H20, werd geextraheerd met 3 x 200 ml ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaat lagen werden gedroogd op MgS04, afgefiltreerd en, na indampen, 5 werd 9,5 g (36,1 mmol, 94%) (R,S)-diamide verkregen als een witte vaste stof ΧΗ NMR (CDC13) : 0,87 (s, 9H, tBu) , 2,46 (breeds, 1H, NH), 2,53 (breed s, 1H, CH), 4,08 (s, 1H, CH), 6,35 (breed s, 1H, CONH) 6,40 (breed s, 2H, C0NH2) , 6,51 10 (breed s, 1H, CONH) 7,15-7,40 (m, 5H, Ar).

Voorbeeld V

Hydrolyse van het aminonitril van (R) -fenylglycine amide en 2,2 dimethylpropanal, omzetting naar dizuur.

15 10,0 gr (40,8 mmol) aminonitril werd onder roeren toegevoegd aan 50 ml geconcentreerd H2S04 met een zodanige snelheid dat de temperatuur lager dan 40°C bleef. Het mengsel werd 5 uur nageroerd bij 20-25°C en vervolgens toegedruppeld aan 100 ml water. Vervolgens 20 werd dit reactiemengsel 24 uur geroerd bij 70°C. Na afkoelen tot 25-30°C werd NH3-25% toegevoegd tot pH = 2, waarbij kristallisatie optrad van het amino-dizuur. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen met 2 x 5 ml water.

25 Na drogen werd 8,0 gr (30,2 mmol, 74,1%) (R,S)-amino- dizuur verkregen als lichtgele vaste stof.

XH NMR (D20) : 1,04 (s, 9H, tBu), 3,43 (s, 1H, CH CH3) , 4,84 (s, 1H, CHAr), 7,40-7,51 (m, 5H, Ar) 1014365 - 11 -

Voorbeeld VI

Hydrogenolyse van het amino-diamide van (R)-fenylglycineamide en 2,2-dimethylpropanal: synthese van (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanamide 5 9,0 g (36,7 mmol) aminodiamide werd opgelost in 250 ml 96% ethanol en vervolgens 0,5 g 10% Pd/C toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20 uur bij 0,2 MPa H2 en 20-2 5°C gehydrogeneerd. Na verwijdering van de Pd/C door filtratie over celite, werd de 10 oplossing ingedampt onder verlaagde druk. Het ruwe reactiemengsel werd via kolomchromatografie opgezuiverd (Si02, dichloormethaan/methanol 9:1). Verkregen werd 2,2 g (46%) (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanamide als vaste stof 15 XU NMR (CDC13) : 0,96 (s, 9H, tBu) , 1,48 (breed s, 2H NH2), 3,07 (s, 1H, CH), 5,49 (breed s, 1H, CONH) 6,50 (breed s, 1H, CONH).

Voorbeeld VII

20 Hydrogenolyse van het amino-dizuur van (R)-fenylglycineamide en 2,2-dimethylpropanal 2,0 gr (7,5 mmol) amino-dizuur werd toegevoegd aan 70,0 ml water, gevolgd door 1 eq HCl gas. Na toevoegen van 0,2 g 5% Pd/C, werd het 25 reactiemengsel 17 uur bij 0,4 MPa H2 en 50°C gehydrogeneerd.

Na filtratie van de katalysator werd het reactiemengsel 3x geëxtraheerd met 50 ml butylacetaat. De waterlaag werd vervolgens opgebracht op een Dowex 50 Wx8 kolom in 30 de NH4+ vorm. De kolom werd nagewassen met 150 ml H20 en vervolgens geëlueerd met ca 200 ml 10% waterig NH3.

Na indampen en drogen werd 0,84 gr (6,4 mmol, 85,5%) (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanzuur ((S)-1-leucine) 1014385 - 12 - verkregen als een witte vaste stof 1H NMR (D20) : 1,06 (s, 9H, tBu) , 3,44 (s, 1H, CH)

Voorbeeld VIII

5 Hydrolyse van (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanamide:

Synthese van (S)-2-amino-3,3-dimethylbutaanzuur ((S)-1-leucine) 2,0 g (15,4 mmol) (S)-2-amino-3,3 -dimethylbutaanamide werd gedurende 24 uur verwarmd bij 10 . 100°C in 500 ml 6N HC1. Na afkoelen tot 20-25°C werd het mengsel opgebracht op een Dowex 50 Wx8 kolom in de NH4+ vorm. De kolom werd nagewassen met 250 ml water en vervolgens geëlueerd met ca 400 ml 10% waterig NH3. Na indampen en drogen werd 1,7 g (86%) (S)-2-amino-3,3 - 15 dimethylbutaanzuur ((S)-t-leucine) verkregen 1H NMR (D20) : 1,06 (s, 9H, tBu), 3,44 (s, 1H, CH)

Voorbeeld IX

Synthese van de Schiffse base van (R)-fenylglycineamide 20 en 3,3-dimethyl-2-butanon

Aan 7,5 g (50 mmol) (R)-fenylglycineamide werd achtereenvolgens 10,0 g (100 mmol) 3,3-dimethyl-2-butanon, 40 ml tolueen, 50 ml cyclohexaan en 0,1 g (0,53 mmol) p-tolueensulfonzuur toegevoegd. Onder 25 roeren werd het mengsel verwarmd tot reflux (ca 90°C) . Het gevormde water werd tijdens de reactie afgevangen door 4A sieves in een soxhlett apparaat. Na ca. 48 uur werd de oplossing ingedampt onder verlaagde druk. Verkregen werd 11,2 g (48,2 mmol, 97%) Schiffse base 30 als een witte vaste stof die zonder opzuivering als zodanig in de volgende stap werd ingezet.

1H NMR (DMS0-d6) : 1,15 (s, 9H, t-Bu) , 1,75 1 o 14 3 S 5 - 13 - (s, 3H, Me), 4,85 (s, 1H, α-H), 7,2-7,4 (m, 5H-arom)

Voorbeeld X

Reductie van Schiffse base van (R)-fenylglycineamide en 5 3,3-dimethyl-2-butanon met Pt/C en H2 11,2 g (48,2 mmol) Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en 3,3-dimetylbutanon werd opgelost in 100 ml absolute ethanol en vervolgens 0,2 g 5% Pt/C toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 5 uur bij 5 bar 10 H2 en 20°C gehydrogeneerd. Na verwijdering van de Pt/C door filtratie, werd de oplossing ingedampt onder verlaagde druk. De verkregen gele olie werd opgelost in 100 ml ethylacetaat en gewassen met 2 x 20 ml water. Na drogen op MgS04 werd de oplossing opnieuw ingedampt en 15 vervolgens gekristalliseerd uit 90 ml hexaan. De vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met 2 x 10 ml hexaan en gedroogd tot constant gewicht.

Opbrengst: 6,6 g (57% uitgaande van (R)-fenylglycine amide) . 1H NMR gaf slechts een 20 stereoisomeer (R,S) te zien 1 H-NMR (CDC13) : 0,9 (s, 9H, tBu) ; 1,0 (d, 3H, Me), 2,35 (q, 1H, CHN), 4,25 (s, 1H, <XH) , 5,6-5,8 (s, 1H, NH) , 7,25-7,40 (m, 5H, ar).

Andere isomeer: 0.8 (s, 9H, tBu), 0,95 (d, 25 3H, Me), 4,20 (q, 1H, CHN), 4,18 (s, 1H, aH), 7,25- 7,40 (m, 5H, ar).

Voorbeeld XI

Reductie van Schiffse base van (R)-fenylglycineamide en 30 3-methyl-2-butanon met RaNi en H2 .

4,0 g (18,3 mmol) Scniffse base van (R)-fenylglycine amide en 3-methyl-2-butanon werd opgelost 1014365 - 14 - in 50 ml absolute ethanol en hieraan werd toegevoegd 5 g natte RaNi (vooraf gewassen met 3 x 30 ml absolute ethanol). Het mengsel werd vervolgens met 0,1 MPa H2 gehydrogeneerd. De omzetting werd in de tijd gevolgd.

5 Na ca 7 dagen was de conversie nagenoeg compleet. De katalysator werd verwijderd door filtratie en vervolgens ingedampt onder verlaagde druk.

Verkregen werd: 3,8 gr (17,3 mmol, 94,5%) amine als één diastereomeer.

10

Voorbeeld XII

Hydrogenolyse van amino-amides; synthese van (S)-3,3-dimethyl-2-butylamine.HCl 6,6 g (28,2 mmol) amino-amide werd opgelost 15 in 100 ml absolute ethanol en vervolgens werd 0,3 g 10% Pd/C toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 20-24 uur bij 0,5 MPa H2 en 50°C gehydrogeneerd. Na afkoelen en filtratie van de Pd/C over Celite, werd 3 ml 37% HCl toegevoegd. De pH van het mengsel was dan ca. 3,5.

20 Vervolgens werd de oplossing ingedampt onder verlaagde druk en de verkregen olie werd opgenomen in 50 ml H20. De waterlaag werd vervolgens geextraheerd met 4 x 25 ml ethylacetaat om phenylacetamide te verwijderen. De waterlaag werd vervolgens ingedampt en restanten water 25 uit het residu verwijderd door 2 x 30 ml absolute ethanol toe te voegen en te distilleren. Het residu werd vervolgens gekristalliseerd uit 50 ml ethylacetaat.

De vaste stof werd gefiltreerd, gewassen 30 met 10 ml ethylacetaat en gedroogd tot constant gewicht.

Verkregen werd 3,6 g (26,2 mmol, 93,3%) (S)-3,3-dimethyl-2-butylamine.HCl.

1 014365 - 15 -

De draaiing van het product gaf aan dat de S-isomeer gevormd was.

M.b.v. chirale HPLC werd de enantiomere overmaat bepaald: e.e. (S) = 99% 5 1H NMR (DMSO-dg) : 0,95 (s, 9H, tBu) , 1,15 (d, 3H, Me), 2,95 (q, 1H, CHN), 8,0 (breed, 3H, NH3 Cl.

Voorbeeld XIII

Synthese van Schiffse base van (R)-fenylglycine amide 10 en isobutyraldehyde

Aan 7,5 g (50 mmol) (R)-fenylglycine amide in 100 ml dichloormethaan werd toegevoegd 5,4 g (50 mmol) isobutyraldehyde en 0,7 g 4A sieves. Het mengsel werd 4 uur bij 20-25°C geroerd. Na filtratie werd de 15 oplossing ingedampt.

Verkregen werd 10,8 g (45,0 mmol, 95%) Schiffse base van (R)-fenylglycineamide en isobutyraldehyde als een witte vaste stof.

1H NMR (CDC13) : 1,06 (m, 6H) , 2,46 (m,1H) , 4,67 (s, 1H), 20 5,68 (bs, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,60 (d, 1Η)α-Η).

Voorbeeld XIV

Allylering van Schiffse base van (R)-fenylglycine amide 25 en isobutyraldehyde

Aan een mengsel van 4,8 g (20,0 mmol) Schiffse base van (R)-fenylglycine amide en isobutyraldehyde en geactiveerde Zn (2 eq) in 100 ml droge THF werd onder roeren 2,4 g (20 mmol) 30 allylbromide toegevoegd, waarbij een exotherme reactie optrad. Het mengsel werd 1 uur gferoerd bij 20-25°C en vervolgens werd 100 ml van een verzadigde oplossing van 1014365 - 16 -

NaHC03 in water toegevoegd. Hieraan werd 100 ml ethylacetaat toegevoegd. Na afscheiding van de ethylacetaat laag, werd de waterlaag nogmaals geextraheerd met 100 ml ethylacetaat. Na drogen op 5 MgS04, filtratie en indampen werd 4,3 g (15,4 mmol, 77%) verkregen van het homoallylamine.

lH NMR (CDC13) : 0,72 (d, 3H) , 0,85 (d, 3H) , 1,87 (m, 2H), 2,17 (m,1H), 2,37 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,03 (s, 1H) , 5,07 (d, 1H) , 5,76 (m, 1H) , 6,02 (s (breed, 1H) , 10 7,20-7,34 (m, 6H).

^ NMR gaf slechts één stereoisomeer te zien.

1014365

Claims (16)

1. Werkwijze voor de bereiding van een enantiomeer 5 verrijkte verbinding met formule 1 R3 R2- c -R4 NH 0) T /NH2 Rl \"1 R5 O waarin Ri een al dan niet gesubstitueerde 10 fenylgroep is, R2, R3 en R4 elk verschillend zijn en R2 en R3 staan voor H, een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl-15 of heteroarylgroep met één of meer N, O of S atomen, of (CH2)n-COR6, waarbij n = 0,1,2 ..... 6 en R6 = OH, een al dan niet gesubstitueerde alkyl, aryl, alkoxy, of ami nog roep is,

20 R4 = CN, H, een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl-of heteroarylgroep met één of meer N, 0 of S atomen atomen of een CH2-COOR7 groep 25 waarbij R7 een al dan niet gesubstitueerde alkylgroep is met 1-6 C-atomen. J y 1 4 O 0 0 - 18 - R5 is H of alkyl met 1-6 C-atomen, waarbij een enantiomeer verrijkt fenylglycineamide met formule 2 T Ri—C—(2 > NH2 NH> 5 waarin Rx en Rs bovengenoemde betekenis hebben, met behulp van een verbinding met formule 3

10 R2 - C(O) - R3 (3) waarbij R2 en R3 bovengenoemde betekenis hebben, wordt omgezet in de overeenkomstige Schiffse base en vervolgens de verkregen Schiffse base wordt 15 omgezet in de enantiomeer verrijkte verbinding met formule 1 met behulp van een alkalicyanide, een reductiemiddel of een organometaalverbinding.

2. Werkwijze vervolgens conclusie 1 waarin R4 staat voor CN en waarin het nitril met formule 1 wordt 20 verkregen via kristallisatie.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2 waarbij vervolgens het verkregen enantiomeer verrijkte nitril wordt omgezet in het overeenkomstige zuur, amide of ester en het zo verkregen zuur, amide of 25 ester met behulp van hydrogenolyse wordt omgezet in het overeenkomstige, enantiomeer verrijkte aminozuurderivaat met formule 4 1 014 365 - 19 - f3 R2-C-C^r8 (4) nh2 waarin R8 staat voor OH, NH2 of alkoxy.

4. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin R4 is H, 5 waarbij vervolgens de verkregen verbinding met formule 1 met behulp van hydrogenolyse wordt omgezet in een enantiomeer verrijkte verbinding met formule 5 /'“'n (5) 10 * waarin R2 en R3 dezelfde betekenis hebben als in conclusie 1 met dien verstande dat ze elk ongelijk zijn aan H.

5. Werkwijze volgens conclusie 1 waarin R4 staat voor een een al dan niet gesubstitueerde (cyclo)alkyl-, alkenyl-, aryl-, al dan niet cyclische heteroalkyl- of heteroarylgroep met één of meer N, O of S atomen atomen of een CH2-COOR7 groep waarbij 20 R7 een al dan niet gesubstitueerde alkylgroep is met 1-6 C-atomen, waarbij vervolgens de verkregen verbinding met formule 1 wordt gehydrogeneerd tot een enantiomeer verrijkte verbinding met formule 6 HV . « 25 * * waarin R2 en R3 dezelfde betekenis hebben als in 10U365 * - 20 - conclusie 1, met dien verstande dat ze elk ongelijk zijn aan R4.

6. Werkwijze volgens conclusie 1 waarbij R4 staat voor een alkenylgroep met formule (CH2)m - CH = CH2 met 5 m = 1 - 10, waarbij vervolgens de verkregen enantiomeer verrijkte verbinding met formule 1 wordt onderworpen aan een oxidatie waarbij de (CH^m - CH = CH2 groep wordt omgezet in een (CH2)m - COOH groep.

7. Werkwijze volgens conclusie 6 waarbij R4 staat voor allyl.

8. Werkwijze volgens conclusie 6 of 7 waarbij de verkregen verbinding volgens formule 1 met R4 = (CH2)m - COOH met m = 1-10 vervolgens via 15 hydrogenolyse wordt omgezet in het overeenkomstige aminozuur met formule 6 waarbij R4 = (CH2)m - COOH met m = 1-10.

9. Verbinding met formule 1 waarin Ri, R2, R3/ R4 en Rs als boven beschreven zijn.

10. Verbindingen met formule 1 waarin R4 = (CH2)m - COOH met m = 1-10.

11. Verbindingen volgens conclusie 9 of 10 met een diastereomere overmaat groter dan 80%.

12. Verbindingen volgens conclusie 11 met een 25 diastereomere overmaat groter dan 90%.

13. Verbindingen volgens conclusie 12 met een diastereomere overmaat groter dan 98%.

1. H : 5 5