DE60036222T2

DE60036222T2 - Verfahren zur herstellung von enantiomeren angereicherten verbindungen

Info

Publication number: DE60036222T2
Application number: DE60036222T
Authority: DE
Inventors: Wilhelmus Hubertus Boesten; Harold Monro Moody; Bernardus Kaptein; Johannes Paulus Seerden; Marcelles Van Der Sluis; Ben Lange De; Quirinus Bernardus Broxterman
Original assignee: DSM IP Assets BV
Current assignee: DSM IP Assets BV
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2008-09-04
Anticipated expiration: 2020-12-05
Also published as: CA2393655A1; HUP0204424A3; ATE371639T1; WO2001042173A3; JP2003516370A; CZ20021976A3; DE60036222D1; ES2290064T3; CN1433397A; EP1235786A2; AU2716001A; US20030097005A1; US6794542B2; EP1235786B1; DK1235786T3; CN1329368C; HUP0204424A2; CA2393655C; WO2001042173A2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer diasteromerenangereicherten Verbindung der Formel 1
worin R₁ für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht,
R₂, R₃ und R₄ jeweils voneinander verschieden sind und R₂ und R₃ für H, eine gegebenenfalls substituierte (Cyclo)alkylgruppe, (Cyclo)alkenylgruppe, Arylgruppe, cyclische oder acyclische Heteroalkylgruppe oder Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen oder (CH₂)_n-COR₆, worin n = 0, 1, 2 ... 6 und R₆ = OH, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Alkoxygruppe oder Aminogruppe, stehen und
R₄ = CN, H oder eine gegebenenfalls substituierte Allylgruppe steht
und R₅ für H oder Alkyl mit 1–6 C-Atomen steht,
bei dem man ein enantiomerenangereichertes Phenylglycinamid der Formel 2
worin R₁ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe einer Verbindung der Formel 3 R₂-C(O)-R₃ (3)worin R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in die entsprechende Schiff-Base oder das tautomere Enamin umwandelt und die erhaltene Schiff-Base danach mit Hilfe einer Cyanidquelle, beispielsweise HCN oder eines Alkalicyanids, eines Reduktionsmittels (beispielsweise H₂) oder einer Allylorganometallverbindung (wie in 1 gezeigt, wobei R für eine gegebenenfalls substituierte Allylgruppe steht) in die diasteromerenangereicherte Verbindung der Formel 1 umwandelt.
Bei diesem Verfahren verwendet man ein enantiomerenangereichertes Phenylglycinamid als chirales Auxiliar in Konzepten auf Basis diastereoselektiver Reaktionen. In der Literatur findet sich eine Reihe von Beispielen für Verfahren, bei denen chirale Auxiliare verwendet werden, beispielsweise enantiomerenangereichertes α-Phenylglycinol oder enantiomerenangereichertes α-Methylbenzylamin.
Ein Nachteil der bekannten chiralen Auxiliare besteht darin, daß sie sehr teuer und somit für die kommerzielle Verwendung weniger gut geeignet sind, da die chiralen Auxiliare bei dem Verfahren verbraucht werden.
Die JP 51 108002 (Chem. Abs. 86:155965t) lehrt ein Verfahren zur Herstellung von enantiomerenangereicheten Aminoverbindungen aus α-Aminosäureestern und Aldehyden zur Bildung von Iminen, die mit Cyaniden zu einem Aminonitrilester reagieren. Durch Hydrolyse der Nitrilgruppe und Abspaltung des Esters erhält man die α-Aminosäure.
Im Zuge eigener Arbeiten wurde nun gefunden, daß Phenylglycinamide der Formel (2), beispielsweise Phenylglycinamid, p-Hydroxyphenylglycin oder α-Methylphenylglycinamid, besonders gut zur Verwendung als chirale Auxiliare bei der Herstellung von enantiomerenangereicherten Verbindungen, insbesondere α-Aminosäuren, β-Aminosäuren oder Derivaten davon und Aminen (z. B. wie in den 2, 3 und 4 gezeigt), geeignet sind. Dies ist umso überraschender, als Phenylglycinamide bekanntlich racemisierungsanfällig sind. Phenylglycinamide, beispielsweise Phenylglycinamid oder α-Methylphenylglycinamid, sind in großem Maßstab erhältlich.
Ein weiterer großer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildeten Phenylglycinamidderivate in den meisten Fällen zu kristallinen Produkten führen. Das bedeutet, daß Verbindungen, die nicht ganz diastereomerenrein sind, durch Reinigung über einen einfachen Kristallisationsschritt diastereomerenrein gemacht werden können. Dies steht im Kontrast zu den bisher üblicherweise verwendeten chiralen Auxiliaren. Diese ergeben oft Öle und entziehen sich daher einer Diastereomerenanreicherung durch Kristallisation. Daher werden diese Öle (gegebenenfalls derivatisiert) beispielsweise mittels z. B. (chiraler) Chromatographie getrennt.
Beispiele für geeignete Verbindungen der Formel (3) sind Aldehyde, Ketone, Ketosäuren, Ketoester, Ketoamide und Glyoxylsäure (oder Derivate davon), insbesondere Pivaldehyd, Methylisopropylketon, Acetophenon, Isobutyraldehyd, Brenztraubensäure, Trimethylbrenztraubensäure und Acetessigsäureethylester.
Beispiele für diastereomerenangereicherte Verbindungen, die besonders gut nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind Verbindungen der Formel 1 mit R₄ = CN. Es wurde auch gefunden, daß eines der beiden Diastereomere bevorzugt kristallisieren kann, während das andere in Lösung bleibt und in situ epimerisiert. Das bedeutet, daß unter den gewählten Bedingungen unabhängig von dem intrinsischen Diastereomerenüberschuß eine vollständige Umwandlung in ein Diastereomer auftreten kann (den intrinsischen Diastereomerenüberschuß erhält man durch asymmetrische Induktion durch das chirale Auxiliar unter homogenen Bedingungen).
Das erhaltene Aminonitril kann danach auf eine der verschiedenen für Aminonitrile bekannten Arten (2) in Aminosäuren, Aminosäureamide und Aminosäureester umgewandelt werden, beispielsweise durch saure Hydrolyse, basische Hydrolyse, enzymatische Hydrolyse oder metallkatalysierte Hydrolyse. Eine geeignete Ausführungsform ist beispielsweise die Behandlung mit einer starken Säure bei erhöhter Temperatur zur Bildung der entsprechenden Disäure, die danach nach Hydrolyse nach einer bekannten Methode (beispielsweise mit H₂ und einem Pd/C- oder Pd(OH)₂-Katalysator) die entsprechende Aminosäure ergibt.
Das erhaltene Aminonitril kann auch, beispielsweise durch Behandlung mit einer starken Säure, in das entsprechende Diamid umgewandelt werden, welches danach nach Hydrogenolyse der Auxiliargruppe das entsprechende Aminosäureamid ergibt. Gewünschtenfalls kann das Aminosäureamid auf bekannte Art und Weise (beispielsweise mit einer starken Säure) in die entsprechende Aminosäure umgewandelt werden.
Eine andere Umwandlung umfaßt beispielsweise die Behandlung des erhaltenen Aminonitrils mit einer starken Säure in Alkoholen (beispielsweise mit Methanol) zur Bildung des entsprechenden Monoesters oder Diesters, welcher danach nach Hydrogenolyse der Auxiliargruppe den entsprechenden Aminosäureester ergibt. Gewünschtenfalls kann der Aminosäureester auf bekannte Art und Weise (beispielsweise mit einer starken Säure) in die entsprechende Aminosäure umgewandelt werden.
Andere Verbindungen, die besonders gut nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind beispielsweise enantiomerenangereicherte Amine. Diese Amine können beispielsweise durch Reduktion der Schiff-Base und nachfolgende Hydrogenolyse nach einer bekannten Methode, beispielsweise mit Hilfe von 112 und einem Pd/C- oder Pd(OH)₂-Katalysator, hergestellt werden (3).
Die Reduktion der Schiff-Base kann beispielsweise mit Hilfe von NaBH₄, LiAlH₄ oder Derivaten davon (z. B. Alkoxyderivaten wie NaBH(OAc)₃), mit Hydrierkatalysatoren, beispielsweise Pd, Pt oder Raney-Nickel, in Kombination mit H₂ oder unter Transferhydrierungsbedingungen bewerkstelligt werden. Es wurde gefunden, daß insbesondere Raney-Nickel und Pd geeignete Katalysatoren für Hydrierungsreaktionen sind, die zu hohen Diastereoselektivitäten führen.
Außerdem können Amine und β-Aminosäurederivate (z. B. wie in den 3 und 4 gezeigt) auch besonders gut durch selektive Addition von Allylorganometallverbindungen an die Schiff-Base hergestellt werden. Als besonders gut geeignete Allylorganometallverbindungen erwiesen sich beispielsweise Zn oder Mg-Derivate, vorzugsweise Zn-Derivate. Nach der Addition einer gegebenenfalls substituierten Allylorganometallverbindung an die Schiff-Base kann die Allylverbindung beispielsweise in eine β-Aminosäure oder ein Derivat davon umgewandelt werden. Eine geeignete Ausführungsform ist beispielsweise die Umwandlung der Doppelbindung nach bekannten oxidativen Methoden, beispielsweise durch katalytische Oxidation, stöchiometrische Oxidationsmittel oder Ozonolyse, gefolgt von oxidativer Behandlung und nachfolgender Hydrogenolyse zur entsprechenden β-Aminosäure (4) bzw. zum entsprechenden β-Aminoqsäureester.
Besonders gut geeignet erschien die Umwandlung der Doppelbindung mittels Ozonolyse in Gegenwart einer Base, beispielsweise NaOH, und eines Alkohols, beispielsweise Methanol, zu einem β-Aminosäureesterderivat nach einer Methode gemäß J. Org. Chem., 1993, 58, 3675–3680, und die nachfolgende Hydrogenolyse zu dem entsprechenden β-Aminosäureester.
Des weiteren wurde gefunden, daß die erhaltene Allylverbindung in ein 3-Aminoalkoholderivat umgewandelt werden kann, beispielsweise durch Ozonolyse und nachfolgende reduktive Aufarbeitung, beispielsweise mit NaBH₄. Danach kann der 3-Aminoalkohol durch Hydrogenolyse freigesetzt werden.
Amine sind durch Reduktion der gegebenenfalls substituierten Allylgruppe und nachfolgende Hydrogenolyse erhältlich (3, worin R für eine gegebenenfalls substituierte Allylgruppe steht und R₄ ¹ für die hydrierte Form von R steht).
Die Verbindungen der Formel 1, worin R₁, R₂, R₃, R₄ und R₅ die oben angegebene Bedeutung besitzen, und die Verbindungen der Formel 1, worin R₁, R₂, R₃ und R₅ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R₄ für C(R₇R₈)-CO₂R₁₀ oder C(R₇R₈)-CHR₉OH, worin R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten und R₁₀ eine Alkylgruppe bedeutet, steht, sind neu. Die Verbindungen haben vorzugsweise einen Diastereomerenüberschuß > 80%, insbesondere > 90%, speziell > 98%. Die Erfindung betrifft auch derartige Verbindungen. Der Begriff Diastereomerenüberschuß bezieht sich auf die in Formel (1) mit einem Sternchen versehenen chiralen Zentren.
Außerdem wurde gefunden, daß wegen des kristallinen Verhaltens der als Zwischenprodukte erhaltenen Phenylglycinamidderivate im Fall unvollständiger Diastereoselektivität eine Reinigung mittels einer einzigen Kristallisation häufig zu einem Diasteroeomerenüberschuß > 98% führt.
Die erhaltenen Phenylglycinderivate können mittels Hydrogenolyse mit H₂, beispielsweise unter Verwendung eines Pd-Katalysators, in die entsprechenden Amine umgewandelt werden.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten (Hetero)alkylgruppen oder Alkoxygruppen weisen vorzugsweise 1–20 C-Atome und insbesondere 1–5 C-Atome auf; die (Cyclo)alkenylgruppen weisen vorzugsweise 2–20 C-Atome und insbesondere 2–9 C-Atome auf und die (Hetero)arylgruppen 2–20 C-Atome und insbesondere 3–8 C-Atome. Gewünschtenfalls können die (Hetero)alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-, Aryl-, Allyl-, Heteroaryl- oder Aminogruppen ein- oder mehrfach mit beispielsweise Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, einer Hydroxygruppe, einer Alkyl- oder (Hetero)arylgruppe mit beispielsweise 1–10 C-Atomen und/oder einer Alkoxygruppe oder Acyloxygruppe mit beispielsweise 1–10 C-Atomen substituiert sein.
Die Erfindung wird nun anhand der Beispiele erläutert, jedoch ohne sie darauf zu beschränken.
BEISPIELE
Beispiel I
Strecker-Reaktion mit Aldehyd.
Addition von KCN an die Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und 2,2-Dimethylpropanal zur Bildung von (R,S)-Aminonitril.
Eine Suspension von 7,5 g (50 mmol) (R)-Phenylglycinamid in 50 ml Wasser wurde bei 70°C mit 3,0 ml (50 mmol) Eisessig versetzt. Dann wurden bei der gleichen Temperatur 4,3 g (50 mmol) 2,2-Dimethylpropanal und 3,25 g (50 mmol) KCN zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei einer Temperatur von 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf 30°C wurde der Niederschlag abfiltriert und mit 10 ml Wasser gewaschen.
Dabei wurden 10,4 g (42,5 mmol, 85%) (R,S)-Aminonitril in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Die absolute Konfiguration wurde nach Umwandlung in (S)-t-Leucin bestimmt. (R,S)-Aminonitril d.e. 98%, bestimmt durch ¹H-NNR-Analyse.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,94 (s, 9H, tBu), 2,66 (d, 1H, NH), 2,77 (d, 1H, CHCN), 4,37 (s, 1H, CHPh), 5,36 (breites s, 1H, CONH), 5,90 (breites s, 1H, CONH), 7,16-7,36 (m, 5H, Ar).
Beispiel II
Strecker-Reaktion mit Aldehyd.
Addition von KCN an die Schiff-Base von (S)-Phenylglycinamid und 2,2-Dimethylpropanal zur Bildung von (S,R)-Aminonitril.
Eine Suspension von 7,5 g (50 mmol) (S)-Phenylglycinamid in 50 ml Wasser wurde bei 70°C mit 3,0 ml (50 mmol) Eisessig versetzt. Dann wurden bei der gleichen Temperatur 4,3 g (50 mmol) 2,2-Dimethylpropanal und 3,25 g (50 mmol) KCN zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei einer Temperatur von 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf 30°C wurde der Niederschlag abfiltriert und mit 10 ml Wasser gewaschen.
Dabei wurden 10,7 g (43,3 mmol, 87,3%) (S,R)-Aminonitril in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
Die absolute Konfiguration wurde nach Vergleich mit der Umwandlung des (S,R-Aminonitrils) in (R)-t-Leucin bestimmt.
(R,S)-Aminonitril d.e. 98%, bestimmt durch ¹H-NMR-Analyse.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,94 (s, 9H, tBu), 2,56 (d, 1H, NH), 2,79 (d, 1H, CHCN), 4,35 (s, 1H, CHPh), 5,34 (breites s, 1H, CONH), 5,90 (breites s, 1H, CONH), 7,10-7,38 (m, 5H, Ar).
Beispiel III
Strecker-Reaktion mit Keton.
Addition von KCN an die Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und 3,4-Dimethoxyphenylaceton.
18,6 g (100 mmol) (R)-Phenylglycinamid·HCl-Salz wurde in 150 ml MeOH und 25 ml H₂O bei 20–25°C mit 16,5 g (100 mmol) 30%igem NaCN in Wasser und 19,3 g (100 mmol) 3,4-Dimethoxyphenylaceton versetzt. Die klare Lösung wurde bei 20–25°C gerührt. Nach 82 Stunden wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und mit 3 × 15 ml Methanol/Wasser (v/v 70:30) gewaschen.
Dabei wurden 21,6 g (61,1 mmol, 61%) Aminonitril in Form eines weißen Feststoffs erhalten; d.e. > 98%, bestimmt durch ¹H-NMR-Analyse.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,48 (s, 3H, CH₃), 2,60 (s, 1H, NH), 2,81 (s, 2H, CH₂), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 4,47 (s, 1H, CHPh), 6,05 (breites s, 1H, CONH), 6,70 (breites s, 1H, CONH), 6,84-6,90 (m, 3H, Ar), 7,26-7,38 (m, 5H, Ar).
Beispiel IV
Hydrolyse des Aminonitrils von (R)-Phenylglycinamid und 2,2-Dimethylpropanal, Umwandlung in Diamid.
Eine Lösung von 9,4 g (38,4 mmol) Aminonitril in 50 ml Dichlormethan wurde bei ungefähr –10°C so schnell mit 56 ml konzentrierter H₂SO₄ versetzt, daß die Temperatur zwischen –10 und 0°C blieb. Dann wurde die Mischung 16 Stunden bei 20–25°C gerührt, auf Eis gegossen, mit 25%igem wäßrigem NH₃ neutralisiert und mit 3 × 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterschichten wurden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach Eindampfen wurden 9,5 g (R,S)-Diamid (36,1 mmol, 94%) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,87 (s, 9H, tBu), 2,46 (breites s, 1H, NH), 2,53 (breites s, 1H, CH), 4,08 (s, 1H, CH), 6,35 (breites s, 1H, CONH), 6,40 (breites s, 2H, CONH₂), 6,51 (breites s, 1H, CONH), 7,15-7,40 (m, 5H, Ar).
Beispiel V
Hydrogenolyse des Aminodiamids von (R)-Phenylglycinamid und 2,2-Dimethylpropanal: Synthese von (S)-2-Amino-3,3,-dimethylbutanamid.
9,0 g (36,7 mmol) Aminodiamid wurden in 250 ml 96%igem Ethanol gelöst, wonach 0,5 g 10% Pd/C zugegeben wurden. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 0,2 MPa H₂ und 20–25°C hydriert. Nach Abfiltrieren des Pd/C über Celite wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Die rohe Reaktionsmischung wurde mittels Säulenchromatographie (SiO₂, Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt. Nach Abdampfen von organischen Lösungsmitteln wurden 2,2 g (46%) (S)-2-Amino-3,3-dimethylbutanamid in Form eines Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,96 (s, 9H, tBu), 1,48 (breites s, 2H, NH₂), 3,07 (s, 1H, CH), 5,49 (breites s, 1H, CONH), 6,50 (breites s, 1H, CONH).
Beispiel VI
Hydrolyse von (S)-2-Amino-3,3-dimethylbutanamid: Synthese von (S)-2-Amino-3,3-dimethylbutansäure ((S)-t-Leucin).
2,0 g (15,4 mmol) (S)-2-Amino-3,3-dimethylbutanamid wurden in 500 ml 6N HCl 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf 20–25°C wurde die Mischung auf eine Dowex-50-Wx8-Säule in der NH₄ ⁺-Form aufgegeben. Die Säule wurde mit 250 ml Wasser gewaschen und dann mit ungefähr 400 ml 10%igem wäßrigem NH₃ eluiert. Nach Eindampfen und Trocknen wurden 1,7 g (86%) (S)-2-Amino-3,3-dimethylbutansäure ((S)-t-Leucin) erhalten.
¹H-NMR (D₂O): 1,06 (s, 9H, tBu), 3,44 (s, 1H, CH).
Beispiel VII
Synthese der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und 3,3-Dimethyl-2-butanon.
7,5 g (50 mmol) (R)-Phenylglycinamid wurden nacheinander mit 10,0 g (100 mmol) 3,3-Dimethyl-2-butanon, 40 ml Toluol, 50 ml Cyclohexan und 0,1 g (0,53 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren zum Rückfluß (ungefähr 90q°C) erhitzt. Das gebildete Wasser wurde während der Umsetzung durch 4Å-Molsieb in einer Soxhlet-Apparatur aufgefangen. Nach ungefähr 48 Stunden wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei wurden 11,2 g (48,2 mmol, 97%) der Schiff-Base in Form eines weißen Feststoffs erhalten, der ohne weitere Reinigung als solcher im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
¹H-NMR (MDSO-d₆): 1,15 (s, 9H, tBu), 1,75 (s, 3H, Me), 4,85 (s, 1H, α-H), 7,2-7,4 (m, 5H, arom.).
Beispiel VIII
Reduktion der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und 3,3-Dimethyl-2-butanon mit Pt/C und H₂.
11,2 g (48,2 mmol) der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und 3,3-Dimethyl-2-butanon wurden in 100 ml absolutem Ethanol gelöst, wonach 0,2 g 5% Pt/C zugegeben wurden. Die Mischung wurde 5 Stunden bei 5 bar H₂ und 20°C hydriert. Nach Abfiltrieren des Pt/C wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und mit 2 × 20 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSO₄ wurde die Lösung eingedampft und dann aus 90 ml Hexan kristallisiert. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 2 × 10 ml Hexan gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Ausbeute: 6,6 g (57%, bezogen auf (R)-Phenylglycinamid). Gemäß ¹H-NMR lag nur ein Stereoisomer (R,S) vor.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,9 (s, 9H, tBu); 1,0 (d, 3H, Me), 2,35 (q, 1H, CHN), 4,25 (s, 1H, αH), 5,6-5,8 (s, 1H, NH), 7,25-7,40 (m, 5H, ar).
Beispiel IX
Reduktion der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und 3,3-Dimethyl-2-butanon mit Raney-Ni und H₂.
4,0 g (17,2 mmol) der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und 3,3-Dimethyl-2-butanon wurden in 50 ml absolutem Ethanol gelöst, wonach 5 g feuchtes Raney-Ni (vorher mit 3 × 30 ml absolutem Ethanol gewaschen) zugegeben wurden. Dann wurde die Mischung mit 0,1 MPa H₂ hydriert. Der zeitliche Verlauf der Umwandlung wurde verfolgt. Die Umwandlung war nach ungefähr 7 Tagen praktisch vollständig. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende Öl wurde aus Hexan kristallisiert, was das Amin in Form eines einzigen Diastereomers ergab.
Ausbeute: 2,6 g (64%, bezogen auf (R)-Phenylglycinamid). ¹H-NMR: identisch mit Beispiel VIII.
Beispiel X
Hydrogenolyse des in Beispiel VIII erhaltenen Aminoamids; Synthese von (S)-3,3-Dimethyl-2-butylamin·HCl
6,6 g (28,2 mmol) Aminoamid wurden in 100 ml absolutem Ethanol gelöst, wonach 0,3 g 10% Pd/C zugegeben wurden. Die Mischung wurde 20–24 Stunden bei 0,5 MPa H₂ und 50°C hydriert. Nach Abkühlen und Abfiltrieren des Pd/C über Celite wurden 3 ml 37%ige HCl zugegeben. Zu diesem Zeitpunkt betrug der pH-Wert der Mischung ungefähr 3,5. Dann wurde die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und das erhaltene Öl mit 50 ml H₂O vereinigt. Danach wurde die Wasserschicht zur Entfernung von Phenylacetamid mit 4 × 25 ml Essigsäureethylester gewaschen. Als nächstes wurde die Wasserschicht eingedampft und Restwasser durch Zugabe von 2 × 30 ml absolutem Ethanol und nachfolgende Destillation entfernt. Dann wurde der Rückstand- aus 50 ml Essigsäureethylester kristallisiert.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 10 ml Essigsäureethylester gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Dabei wurden 3,6 g (26,2 mmol, 93,3%) (S)-3,3-Dimethyl-2-butylamin·HCl erhalten. Aus der Drehung des Produkts ging hervor, daß sich das S-Isomer gebildet hatte.
Der Enantiomerenüberschuß wurde durch chirale HPLC bestimmt: e.e. (S) = 99%.
¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,95 (s, 9H, tBu), 1,15 (d, 3H, Me), 2,95 (q, 1H, CHN), 8,0 (breites s, 3H, NH₃Cl).
Beispiel XI
Synthese der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und Isobutyraldehyd
7,5 g (50 mmol) (R)-Phenylglycinamid wurden in 100 ml Dichlormethan mit 5,4 g (50 mmol) Isobutyraldehyd und 0,7 g 4Å-Molsieb versetzt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 20–25°C gerührt. Nach Filtration wurde die Lösung eingedampft.
Dabei wurden 10,8 g (45,0 mmol, 95%) der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und Isobutyraldehyd in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 1,05 (m, 6H), 2,46 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 5,68 (breites s, 1H), 6,90 (bs, 1H), 7,21-7,37 (m, 5H), 7,60 (d, 1H, α-H).
Beispiel XII
Allylierung der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und Isobutyraldehyd
Eine Mischung aus 4,8 g (20,0 mmol) der Schiff-Base von (R)-Phenylglycinamid und Isobutyraldehyd und aktiviertem Zn (2 Äq.) in 100 ml trockenem THF wurde unter Rühren mit 2,4 g (20 mmol) Allylbromid versetzt, wobei eine exotherme Reaktion auftrat. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 20–25°C gerührt und dann mit 100 ml einer gesättigten Lösung von NaHCO₃ in Wasser gefolgt von 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Die Essigsäureethylesterschicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht erneut mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Nach Trocknen mit MgSO₄, Filtration und Eindampfen wurden 4,3 g des Homoallylamins (15,4 mmol, 77%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,72 (d, 3H), 0,85 (d, 3H), 1,87 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 4,25 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,02 (breites s, 1H), 7,20-7,34 (m, 6H).
Gemäß ¹H-NMR lag nur ein Stereoisomer vor: (R,R).
Beispiel XIII
Hydrierung von (R)-Phenylglycinamid-(R)-isopropylhomoallylamin
Wie in Beispiel XII erhaltenes Homoallylamin (3,7 g, 15,0 mmol) wurde in MeOH (100 ml) gelöst. Dann wurden nacheinander Wasser (10 ml), Essigsäure (2,5 ml) und Pd (10%)/C (0,6 Gramm) zugegeben. Die Mischung wurde unter druckbeaufschlagtem H₂ (30 psi) 18 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Abdampfen des MeOH unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit 10%iger wäßriger NaOH bis pH = 10 basisch gestellt. Die Wasserphase wurde mit CH₂Cl₂ (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Nach Abdampfen des CH₂Cl₂ wurde der Rückstand mit Pentan versetzt. Nach Abfiltrieren von Phenylacetamid wurde das Pentan abgedampft, was 2-Methyl-3-(R)-aminohexan in Form eines farblosen Öls (1,1 g, 64%) ergab.
Der Enantiomerenüberschuß wurde durch chirale HPLC bestimmt: e.e. (R) > 98%.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 0,74-0,84 (m, 8H), 0,85-1,40 (m, 8H), 2,38-2,44 (m, 1H).
Beispiel XIV
Oxidative Ozonolyse von (R)-Phenylglycinamid-(R)-isopropylhomoallylamin
Wie in Beispiel XII erhaltenes Homoallylamin (3,14 g, 12,8 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2,5 M methanolischer NaOH-Lösung (26 ml) wurde die Mischung auf –78°C abgekühlt und 3 Stunden lang Ozon durch die Reaktionsmischung geleitet. Die Lösung wird leuchtend orange. Nach Zugabe einer Mischung von Wasser und Diethylether wurde die Mischung auf Raumtemperatur kommen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die Wasserschicht mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein gelbes Öl (Rohausbeute: 2,7 g) erhalten. Das Reinprodukt (1,0 g, 31%) wurde nach Reinigung mittels Säulenchromatographie (Siliciumdioxid/Essigsäureethylester) in Form eines blaßgelben Öls erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,75 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 2,10-2,23 (m, 2H), 2,41-2,51 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,34 (s, 1H), 7,25-7,37 (m, 5H).
Beispiel XV
Ozonolyse und nachfolgende Reduktion von (R)-Phenylglycinamid-(R)-isopropylhomoallylamin
Eine Lösung von 1,49 g (6,0 mmol) des wie in Beispiel 12 beschrieben erhaltenen Homoallylamins in Dichlormethan (90 ml) und Methanol (30 ml) wurde auf –78°C abgekühlt und mit Ozon behandelt. Der Fortschritt der Reaktion wurde mittels DC (Heptan/Essigsäureethylester 1/1) verfolgt. Nach neun Minuten konnte kein Ausgangsstoff mehr nachgewiesen werden. Die Mischung wurde mit Stickstoff gespült und sofort mit 0,55 g NaBH₄ versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit 150 ml Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase mit Dichlormethan (2 × 100 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc) gereinigt, was den Aminoalkohol in Form eines farblosen Feststoffs (700 mg, 47%) ergab.
¹H-NMR (CDCl₃): 0,75 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer diasteromerenangereicherten Verbindung der Formel 1
worin R₁ für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, R₂, R₃ und R₄ jeweils voneinander verschieden sind und R₂ und R₃ für H, eine gegebenenfalls substituierte (Cyclo)alkylgruppe, Alkenylgruppe, Arylgruppe, cyclische oder acyclische Heteroalkylgruppe oder Heteroarylgruppe mit einem oder mehreren N-, O- oder S-Atomen oder (CH₂)_n-COR₆, worin n = 0, 1, 2 ... 6 und R₆ = OH, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, Arylgruppe, Alkoxygruppe oder Aminogruppe, stehen und R₄ = CN, H oder eine gegebenenfalls substituierte Allylgruppe steht und R₅ für H oder Alkyl mit 1–6 C-Atomen steht, bei dem man ein enantiomerenangereichertes Phenylglycinamid der Formel 2
worin R₁ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe einer Verbindung der Formel 3 R₂-C(O)-R₃ (3)worin R₂ und R₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in die entsprechende Schiff-Base umwandelt und die erhaltene Schiff-Base danach mit Hilfe einer Cyanidquelle, eines Reduktionsmittels oder einer Allylorganometallverbindung in die diasteromerenangereicherte Verbindung der Formel 1 umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R₄ für CN steht und man das erhaltene Nitril der Formel 1 mittels Kristallisation isoliert.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R₄ für CN steht und man die Nitrilgruppe der diasteromerenangereicherten Verbindung der Formel 1 danach in die entsprechende Säure, das entsprechende Amid oder den entsprechenden Ester umwandelt und die so erhaltene Säure, das so erhaltene Amid bzw. den so erhaltenen Ester durch Hydrogenolyse in das entsprechende enantiomerenangereicherte Aminosäurederivat der Formel 4
worin R₁₀ für OH, NH₂ oder Alkoxy steht, umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R₄ für H steht und man die diasteromerenangereicherte Verbindung der Formel 1 danach durch Hydrogenolyse in eine enantiomerenangereicherte Verbindung der Formel 5
worin R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, außer daß sie jeweils nicht für H stehen, umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R₄ für eine gegebenenfalls substituierte Allylgruppe steht und man die diasteromerenangereicherte Verbindung der Formel 1 danach zu einer enantiomerenangereicherten Verbindung der Formel 6
worin R₄ ¹ für die hydrierte Form der gegebenenfalls substituierten Allylgruppe steht und R₂ und R₃ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, außer daß sie jeweils nicht mit R₄ ¹ identisch sind, hydriert.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R₄ für eine gegebenenfalls substituierte Allylgruppe steht und man die diasteromerenangereicherte Verbindung der Formel 1 danach einer Oxidation unterwirft, bei der die
in eine -CO₂R-Gruppe, worin R für H oder eine Alkylgruppe steht, umgewandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R₄ für eine gegebenenfalls substituierte Allylgruppe steht und man die erhaltene enantiomerenangereicherte Verbindung der Formel 1 danach einer Oxidation gefolgt von einer Reduktion unterwirft, bei der
umgewandelt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 5–7, bei dem R₄ für Allyl steht.
Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1, worin R₁, R₂, R₃ und R₅ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₄ für C(R₇R₈)-CHR₉OH oder C(R₇R₈)-CO₂R₁₀, worin R₇, R₈ und R₉ jeweils unabhängig voneinander eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten und R₁₀ eine Alkylgruppe bedeutet, steht.
Verbindung nach Anspruch 9 mit einem Diastereomerenüberschuß von mehr als 80%.
Verbindung nach Anspruch 10 mit einem Diastereomerenüberschuß von mehr als 90%.
Verbindung nach Anspruch 11 mit einem Diastereomerenüberschuß von mehr als 98%.