JPS598267B2 - コウガクカツセイアルフア − アミノサンノ セイゾウホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 Ｊ〕 発明の背景 本発明は光学活性のα−アミノ酸の製造方法に関するも
のである。

近年、不斉合成による光学活性α−アミノ酸の合成法が
いろいろ研究されている。

特に抗生物質の重要な製造用原料の一つであるＤ配位の
α−アミノ酸の有利な製造方法が要望されており、その
不斉収率を上げるべく種々の不斉合成による光学活性α
−アミノ酸合成がなされている。アルデヒドから不斉試
薬を用いてアミノニトリル体となし、それを加水分解し
、更に水素化分解することによりα−アミノ酸を合成す
る方法が、例えばＭ．Ｓ．Ｐａｔｅｌ，．Ｍ．ＷＯｒ＄
１ｅｙ，．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．、先旦 １８８１（
１９７０） Ｊ．Ｃ．Ｆｉａｎｄ，．Ａ．ＨＯｒｅａｕ
，．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ′０ｎ．Ｌｅｔｔ．、１９７２
．２５６５Ｋ．Ｈａｒａｄａ，．Ｔ．０ｋａｗａｒａ，
．Ｊ．・０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１旦 ７０７（１９７３
）Ｋ．Ｈａｒａｄａ．Ｔ．Ｏｋａｗａｌ′Ａ，．Ｋ．Ｍ
ａｔｓｕｍＯｔＯ．、ＢｕｌｌＣｈｅｍ．ＳＯｃ．Ｊａ
ＩｌＢｎ，．Ｕｌ７ｌ（１９７３）に記載されている。

これら公知の方法では、下式に示すように不斉試薬に活
性アミン類を使用しシアン化水素を用いてアミノニトリ
ル体を生成後、加水分解してからアミノ基を古い不斉中
心から新たな不斉中心へ移すため、不斉試薬のアミンの
ベンジル炭素の活性を利用して、加水素化分解のような
還元的方法によりＣ−Ｎ結合を切断している。フエネチ
ルアミン（〈○〉−ＣＨ−ＣＨ３）、α−（１−ナフチ
ル）一エチルアミン（し○↓○］ ）またはフ
エニルグリシン（〈○〉←ＣＨ−ＣＯＯＨ）のようにア
ミノ基がベンジル炭素に置換しているものでなければな
らない。

一方フエニルグリシンのようにアミノ基がベンジル炭素
に置換している光学活性α−アミノ酸の合成を５目的と
して、ベンズアルデヒドを原料として公知の還元方法を
遂行しようと思うと、上式の５の部分のＣ−Ｎ結合の選
択的切断が起らず、式の４の部分も切断されてしまい、
目的とするフエニルグリシンのようなアミノ基がベンジ
ル炭素に置換している光学活性α−アミノ酸は得られな
い。

更に、これら公知の方法の光学活性α−アミノ酸の生成
収率及び不斉収率は未だ満足すべきもの本発明の概要上
記公知方法の欠点を補い、生成収率及び不斉収率を向上
させるべく、鋭意研究を重ねた結果、近年安価にかつ大
量に入手可能となつた光学活性α−アミノ酸エステルを
不斉試薬に用い、その脱炭酸を利用することによりＣ−
Ｎ結合を選択的に切断することを見出し本発明に到達し
た。

即ち、本発明はアルデヒドと光学活性α−アミノ酸エス
テルと青酸又は青酸塩とを反応させ、下記一般式で示さ
れるＮ一置換α−アミノ酸エステル（所謂アミノニトリ
ル体）となし、（式中Ｒ３、Ｒ１及びＲ２は置換もしく
は非置換アルキル又はアリール基を表わす。

以下の式についても同じ。）更に、これを加水分解して
エステル基をカルボキシル基に変換して、下記一般式で
示されるニトリル置換α−アミノ酸あるいはアミ ド置換α アミノ酸となし となし、次にこれを脱炭酸することにより、一アミノ酸
のＣ−Ｎ結合部分を選択的に切跨下記一般式で示される
α−アミノニトリルあるいはα−アミノ酸アミド となし、 更にこれを加水分解することを特イ ′ ノ る光学活性α−アミノ酸の製造方法である。

本発明の方法は、所謂アミノニトリル体と称されるＮ一
置換α−アミノ酸エステルを生成させ、これを加水分解
して、不斉試薬として用いた光学活性α−アミノ酸エス
テルのエステル基をカルボキシル基に変換し、遊離とな
つたカルボキシル基の脱炭酸を利用して該α−アミノ酸
のＣ−Ｎ結合を選択的に切断することにより、アミノ基
を古い不斉中心から新しい不斉中心へ移行しているので
、アミノ基がベンジル炭素に置換している光学活性α−
アミノ酸の合成も可能である。更に、入手容易なＬ一配
位のα−アミノ酸エステルを不斉試薬として用いると意
外にも収率良く、Ｄ一配位のα−アミノ酸が得られるこ
とがわかつた。

勿論Ｄ一配位のα−アミノ酸エステルを不斉試薬として
用いるとＬ一配位のα−アミノ酸が得られる。従つて本
発明は、抗生物質として有効なアンピンリン、セフアロ
グリシンあるいはセフアレキシン等の製造用原料として
重要なＤ配位のフエニルグリシンを効率良く合成する方
法としても画期的なものであるといわねばならない。

また、不斉試薬としての光学活性α−アミノ酸エステル
としては種々のものが使用できるので、工業的にも非常
に価値あるものである。皿発明の具体的説明 本発明の反応は次式のように進行するものと考えられる
。

（式中Ｒ３、Ｒ１およびＲ２は置換もしくは非置換アル
キル基又はアリール基を表わす。

）〔１〕 Ｎ一置換−α−アミノ酸エステル（所謂アミ
ノニトリル体（）の製造本工程ではアルデヒドとα−ア
ミノ酸エステルと青酸もしくは青酸塩とから、一般式（
）で表わされるＮ一置換−α−アミノ酸エステルを製造
することを目的とする。

本発明で使用される前記の一般式（１）で表わされるア
ルデヒドは特に限定するものでなく、目的とする光学活
性α−アミノ酸に対応する種種のアルデヒド類を用いる
事ができる。

又これらのアルデヒドは、反応に関与しない置換基があ
つても差支えない。従つて、一般式（１）で示されるア
ルデヒドのＲ１としてはアルキル基、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシ
ル等、アリール基としてはフエニル、トルイル、キシリ
ル、ナフチル基等であり、置換アルキル基及び置換アリ
ール基とは上述のアルキル基及びアリール基にハイドロ
キシ基、メルカプト基、アルコキシ基、アルキルチオ基
、アシルアミノ基、ニトロ基、アリール基あるいはこれ
らの基が置換したアリール基等が置換したものであり、
例えばアセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ブチ
ルアルデヒド、イソブチルアルデヒド、イソバレルアル
デヒド、メチルメルカプトプロピオンアルデヒド、ベン
ズアルデヒド、ベンジルアルデヒド、ｐ−ハイドロキシ
ベンジルアルデヒド、ナフチルアルデヒド、サリチルア
ルデヒド、アニスアルデヒド等が挙げられる。本発明に
於ては、不斉試薬として用いられる光学活性α−アミノ
酸エステルを使用することが極めて重要であり、以後の
脱炭酸によるＣ−Ｎ結合の選択的切断工程を行なうため
に必須不可欠である。

従つて、本発明で使用される光学活性α−アミノ酸エス
テル（）は、Ｌ一配位、Ｄ一配位の何れのアミノ酸も使
用出来るが、アミノニトリル体（）を合成し易いもの、
又脱炭酸工程で容易に脱炭酸が行なわれ、その結果光学
活性α−アミノ酸のＣ−Ｎ結合が選択的に容易に切断さ
れる為に、加水分解工程でエステル基を容易にカルボキ
シル基に変換できるものが好ましい。即ち、本発明で使
用される光学活性α−アミノ酸エステルのα−アミノ酸
としては、α−アミノ酸エステルになつた場合、アルデ
ヒドと青酸あるいは青酸塩と反応してアミノニトリル体
を作り得るものであればよい。

従つて反応に関与しない官能基を持つものであつても差
支えない。従つて、一般式（）で示される光学活性α−
アミノ酸エステルのＲ２としては、アルキル基、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシ
ル、ドデシル等、アリール基としてはフエニル、トルイ
ル、キシリル、ナフチル基等であり、置換アルキル基及
び置換アリール基とは上述のアルキル基及びアリール基
にハイドロキシ基、メルカプト基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、アシルアミノ基、ニトロ基、アリール基あ
るいはこれらの基が置換したアリール基等が置換したも
のであり、例えばアラニン、セリン、システイン、アミ
ノ酪酸、バリン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン
、Ｆ−ロイシン、フエニルアラニン、チロシン等の中性
アミノ酸、あるいはアスパラギン酸、グルタミン酸等の
酸性アミノ酸、あるＸ，杜リジン、アルギニン等の塩基
性アミノ酸が挙げられる。

このうち塩基性アミノ酸はα−アミノ酸エステルになつ
た場合、アルデヒドと青酸あるいは青酸塩と反応してア
ミノニトリル体をつくり得る程度の塩基性を示すα−ア
ミノ酸であれば何れも使用出来、先述のリジン、オルニ
チン等を用いる時はｗ位のアミノ基をベンゾイル等で保
護しておけばよい。

特に好ましいα−アミノ酸は、アラニン、セリン、シス
テイン、アミノ酪酸、バリン、メチオニン、ロイシン、
イソロイシン、Ｖ−ロイシン、フエニルアラニン等であ
る。本発明で使用される光学活性α−アミノ酸エステル
のエステル基は、加水分解で容易にカルボキシル基に変
換できるもの、即ち、加水分解の工稼１）でニトリルが
全くそのままであるか加水分解されてもカルボン酸迄行
かず、アミドで止まる程度の加水分解で容易にカルボキ
シル基に変換できるようなエステル基であることが好ま
しい。

一般式（）で示される光学活性α−アミノ酸エステルの
Ｒ３としては例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、Ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等のアルキルエス
テル基が挙げられるが、特に第二級、第三級アルコール
のエステルが好ましく、例えばＴｅｒｔ−ブチルエステ
ルは加水分解によるカルボキシル基への変換が容易であ
るので、ニトリルが加水分解によリアミドになることは
あるが、更にカルボン酸へまで分解される必配がなく、
最も好ましいものである。

以上の種々の条件を満足した光学活性α−アミノ酸エス
テルとしては、バリン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステル、バ
リンイソプロピルエステル、Ｗ−ロイシン−Ｔｅｒｔ−
ブチルエステル、Ｗ−ロイシンシクロヘキシルエステル
、ロイシンＴｅｒｔ−ブチルエステル、フエニルアラニ
ン一Ｔｅｒｔ−ブチルエステル、フエニルアラニンイソ
ブチルエステル、グルタミン酸一ジ一Ｔｅｒｔブチルエ
ステル、アスパラギン酸−ジ一Ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル、チロシン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステル、イソロイシ
ン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステル、アラニン−Ｔｅｒｔ−
ブチルエステル、セリン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
システイン一Ｔｅｒｔ−ブチルエステル、メチオニン−
Ｔｅｒｔーブチルエステル等がある。

これらの光学活性α−アミノ酸エステルのＬ一配位のも
のを不斉試薬として用いると有効な光学活性−Ｄ配位一
α−アミノ酸が得られるが、特にＬ−バリン−Ｔｅｒｔ
−ブチルエステル及びＬ−Ｗ−ロイシン−Ｔｅｒｔ−ブ
チルエステルを用いた場合に、際立つて高いＤ配位一α
−アミノ酸の光学収率が得られることがわかつた。また
、アルデヒド（１）のＲ１と不斉試薬の光学活性α−ア
ミノ酸エステル（）のＲ２が同じものを使用すれば、副
生の化合物（）はアルデヒド（１）として再使用出来、
効率良く、光学活性α−アミノ酸を合成することが出来
る。

本発明で使用される青酸塩としてはシアン化カリウム、
シアン化ナｒリウムまたはシアン化銅等が挙げられる。
アミノニトリル体（）の製造方法としては、通常（，Ａ
）アルデヒドとα−アミノ酸エステルと液体青酸もしく
は青酸塩の三者を同時に反応させる方法、（Ｂ）まずア
ルデヒドとα−アミノ酸エステルからシツフ塩基を合成
し、これに青酸もしくは青酸塩を付加する方法、あるい
は（０アルデヒドと青酸もしくは青酸塩からシアンヒド
リンをつくり、これにα−アミノ酸エステルを反応させ
る方法等があるが、本発明ではこれら通常の方法いずれ
もとりうる。

また、その反応条件も通常のアミノニトリル体の製造に
おける一般的条件を適用すればよい。即Ａの場合は反応
温度をＯ〜５０℃に冷却して行う。

（８）の場合はアルデヒドとα−アミノ酸エステルの混
合物を、モレキユラーシーブス３Ａあるいは、無水硫酸
マグネシウム等通常用いられる脱水剤の存在下でＯ〜１
５０℃、好ま 二しくは１０〜３０゜Ｃに保つて反応を
行い、更に得られたシツプ塩基と液体青酸もしくは青酸
塩を−７８〜０℃で反応させアミノニトリル体（）を合
成する。また（Ｃ）の場合はＯ〜１２０℃の反応温度で
シアンヒドリンを得、同温度で更にシアンヒドリンとα
−アミノ酸エステルとからアミノニトリル体を合成する
。この反応は通常水溶液あるいは有機溶媒あるいはそれ
らの混合溶媒を用いて行う。

本反応で使用される有機溶媒としては、極性 ５プロト
ン溶媒であるアルコール類（例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等）、極性非プロトン溶媒であ
るニトリル類（例えばアセトニトリル）、エーテル類（
例えばジエチルエーテル、ジグリコールジメチルエーテ
ル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、アミド
類（例えばジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホ
ルアミド）、ニトロ化合物類（例えばニトロメタン、ニ
トロベンゼン）、非極性溶媒である炭化水素類（例えば
ｎ−ヘキサン）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロ
ホルム、メチレンクロリド、四塩化炭素等）が使用でき
る。

本発明者等が検討したところ、これらを溶媒とした場合
、光学活性α−アミノ酸の反応収率には殆んど差異がな
いがｎ−ヘキサンを用いた場合に最も高い不斉収率が得
られた。

又、生成したアミノニトリル体（）はそのまま次の加水
分解工程及び脱炭酸によるＣ−Ｎ結合切断工程に供して
も良いが、ここで光学分割しておけば光学純度を著しく
向上することができる。

ね 加水分解（１） この工程では不斉試薬として用いた光学活性α−アミノ
酸エステルに起因する、Ｎ−置換α−アミノ酸エステル
（）のエステル基を加水分解によりカルボキシル基に変
換して、前記一般式（）あるいは（）で表わされる、ニ
トリル置換α−アミノ酸あるいはアミド置換α−アミノ
酸を製造することを目的とする。

この際、Ｎ一置換の部分の存在するニトリル基又はアミ
ド基までも加水分解をうけてカルボキシル基へ変換して
しまうと、次工程の脱炭酸によるＣ一Ｎ結合の切断が選
択的に行われず、本発明の目的を達成することは出来な
い。従つて、本工程の加水分解はエステル基をカルボン
酸に変換するがニトリル基又はアミド基はカルボキシル
基に迄変換せず、そのままか或はニトリル基の場合はア
ミド基で停止する程度のものでなければならない。本加
水分解工程で使用される酸としては、塩酸、硫酸、臭素
酸等の無機酸あるいはトリフルオロ酢酸、臭化水素一酢
酸等の有機酸を用いることができるが、後処理等を考慮
すると、塩酸を使用するのが便利である。

又、本加水分解を円滑に進行させる為には溶媒を使用す
ることが好ましく、溶媒としてはＮ一置換α−アミノ酸
エステル（）を溶解し、かつ水と混和可能なものでなけ
ればならない。使用される溶媒は、環状エーテル類、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン；ハロゲン化酢酸
類、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸と臭化水素酸との混
合物：ジエチレングリコールジアルキルエーテル類、例
えば、ジエチレングリコールジメチルエーテル等であり
、特にジオキサンを溶媒とし酸として塩酸を使用した場
合は、後処理で塩酸をジオキサンと共に容易に留去する
ことができるので好ましい。使用する酸と溶媒との割合
は、例えば濃塩酸とジオキサンの場合、容積比（濃塩酸
／ジオキサン）として２．０−０．２、特に１．５〜０
．５が好ましい。

反応圧、温度は特に限定するものでなく、常圧、室温で
反応を行えば容易にニトリルまたはアミド置換α−アミ
ノ酸（または）の酸塩が得られる。

以上、Ｎ一置換α−アミノ酸（α−アミノニトリル体）
（）の第二級、第三級アルコールのエステル基を酸で加
水分解するのが最も便利であるが、場合によりアルカリ
で加水分解してもよい。

（３）脱炭酸によるＣ−Ｎ結合の切断 本発明の最も重要な工程であり、理論的には前工程で得
られたニトリル置換α−アミノ酸あるいはアミド置換α
−アミノ酸の遊離のカルボキシル基の脱炭酸により、不
斉試薬として使用した光学活性α−アミノ酸のＣ−Ｎ結
合を選択的に切断し光学活性α−アミノニトリル（）あ
るいは光学活性α−アミノ酸アミド（）を製造すること
を目的とするものである。

脱炭酸の方法としては、酸化的脱炭酸と加熱による脱炭
酸があるが、ここでは前者の実用的な酸化的脱炭酸を詳
しく説明する。本工程で使用される酸化剤は、通常のア
ミノ酸の酸化的脱炭酸に使用できるものであれば全て使
用できる。

その具体的な酸化剤を例示すると、例えば次亜塩素酸ナ
トリウム、次亜塩素酸Ｔｅｒｔ−ブチル、次亜塩素酸メ
チル、次亜塩素酸エチル、コハク酸イミドクロリド、コ
，、ク酸イミドプロミド、コハク酸イミドヨード、ヨー
ド一四酢酸鉛、臭素一酸化銀、臭素一酸化水銀、塩化リ
チウム一四酢酸鉛、四酢酸鉛、二酸化マンガン、過マン
ガン酸カリ、クロラミンＴ等が挙げられる。これらのう
ち特にＰＨ７〜９で、ハロゲンの付加を利用して酸化的
に脱炭酸を行うのが有利である。即ち、アルカリ物質の
存在下、ハロゲン含有酸化剤を反応させると容易に酸化
的脱炭酸が起り、反応は円滑に進行する。使用されるア
ルカリ物質は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等である。市販の次亜塩素酸ナトリウムを使用する場
合は、アルカリ溶液となつているので改めてアルカリ物
質を加える必要はない。上記酸化剤の使用量はニトリル
置換α−アミノ酸（）あるいはアミド置換α−アミノ酸
（Ｖ）に対してやや過剰が好ましい。

即ち、酸化剤／ニトリル置換α−アミノ酸（）あるいは
アミド置換α−アミノ酸（）は１〜１．５当量、特に１
〜１．３当量が好ましい。上記アルカリ物質の使用量は
、アルカリ物質／ニトリル置換α−アミノ酸（）あるい
はアミド置換αアミノ酸（）として１〜５当量、特に２
．０〜３．０当量が好ましい。

本反応は、光により酸化剤が分解されるので遮光して、
低温で行つた方が良い。

反応温度は−１０〜３０℃、特にＯ〜１５℃が好ましい
。

反応終了後は過剰な酸化剤を適当な試薬で分解してから
有機溶媒による抽出法で光学活性αアミノニトリル（）
あるいは光学活性α−アミノ酸アミド（）を分離し次の
工程に供する。

聾 加水分解（２） 前工程で得られたα−アミノニトリル（）あるいはα−
アミノ酸アミド（）を加水分解し、目的の光学活性α−
アミノ酸とするものであり、その加水分解方法はニトリ
ルあるいはアミドからカルボン酸を得る通常の方法を行
えばよく、反応条件も一般的な条件を適用すれば良い。

即ち、ニトリルあるいはアミドのカルボン酸への加水分
解は、酸または塩基の存在下で水中、またはアルコール
性媒質中で、還流して行う。

酸としては、例えば塩酸、臭化水素のようなハロゲン化
水素酸、または例えば硫酸または硝酸のような酸素酸を
使用する。塩基としては、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのようなアルカリ水酸化物を使用する。（Ｖ
実施例 以下に実施例を掲げて、本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例になんら制約されるものではな
い。

〔不斉試薬の調製〕

Ｌ−バリン、ロイシン、フエニルアラニンの谷Ｔｅｒｔ
−ブチルエステルＲ．Ｗ．ＲＯｅｓｋｅ，．Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙｌｌ９５９ｌｌ２ｌに記載
の如くジオキサン中、硫酸を触媒として各アミノ酸をイ
ソブチレンと反応させることにより容易に製造されるも
のである。

以下に沸点を記す。Ｌ−Ｗ−ロイシン−Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルＦ．ＫｎＯＯｐａｎｄＧ．Ｌａｎｄ．ｍａｎ
ｎ，．Ｚ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ．Ｃｈｅｍ．、８９１５７
（１９１４）に従い、ピナコロンを出発原料とし、過マ
ンガン酸カリウムで酸化してβ一トリメチルピルピン酸
とし、更にヒドロキシルアミンでオキシム体とした後、
５０％酢酸中亜鉛末で還元することにより得られるＤＬ
−Ｗ−ロイシン（収率５０〜５５％）をＨ．Ｐｒａｃｅ
ｊｕｓａｎｄＳ．Ｗｉｎｔｅｒ．Ｂｅｒ．、９７３１７
３（１９６４）に記載されている方法で分割し、常法に
よりイソブチレンと反応させることにより製造される。

（ハ）−ジベンゾイル酒石酸一水和物による光学分割で
得られるＬ−Ｗ−ロイシンは〔α〕−６．９４で（Ｃ３
．ｌ９、水）であるので、その光学純度は６８．０％で
ある。〔ジアゾ化水素の調製〕 ０ｒｇ．Ｓｙｍ．、ＣＯｌｌ．ＶＯｌｌ３される。

〔ハロゲン化剤の調製〕

次亜塩素酸−Ｔｒｅｔ−ブチル ０ｒｇ．Ｓｙｍ．、ＣＯｌｌ．ＶＯｌ４ｌｌ４に従い製
造 ２５に従い製造 した。

コハク酸イミドクロリド、コハク酸イミドプロミド、次
亜塩素酸ナトリウム溶液市販のものを使用する。

太施例 １ 不斉試薬にＬ−バリン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用
いる光学活性フエニルグリシンの製造１〕 α−アミノ
ニトリル体（）の製造（１）シツフ塩基を中間体とする
製造方法（イ）シツフ塩基の製造 ベンズアルデヒド５．３０７（０．０５モル）とＬ−バ
リン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．６５ｙ（０．０５
モル）をモレキユラーシーブス３Ａ１３７を含むメタノ
ール８０ｍ１に溶解し、室温にて一夜放置する。

濾過後、濾液及び洗液を減圧濃縮するとＭｐ６４〜６６
℃のシツフ塩基１２．９Ｖ（収率９９％）が得られる。

（ロ） α−アミノニトリル体（）の製造シツフ塩基１
０．５７（０．０４モル）をｎ一ヘキサン３００ｍｅに
溶解し、−２３℃にて撹拌下液体シアン化水素９．５０
ｍ１（０．２４１モル）を加え、密栓して５時間攪拌す
る。

過剰のシアン化水素及びｎ−ヘキサンを減圧留去すると
（ＮａＯＨのトラツプ使用）Ｍｐ５７〜５９℃のα−ア
ミノニトリル１１．８７（収率１０２％）が得られる。

（２）アルデヒド、青酸及びα−アミノ酸を同時に反応
させる製造方法ベンツアルデヒド５，３ｔ，．Ｌ−バリ
ン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステル８．６５ｔ１液体青酸９
．５０ｄ又はシアン化ソーダ４．９ｙを酢酸液中−１０
−０℃で数時間反応を行い低温（４０〜５０℃）、減圧
下酢酸を留去し、水を加えてエーテルで抽出を行うとα
−アミノニトリル体が得られる。

リ アミド置換アミノ酸・塩酸塩（Ｖ）の製造再結晶後
のα−アミノニトリル（Ｎｍｒ上、単一異性体）５．７
７Ｖ（０．０２モル）をジオキサン６０１１１１に溶か
し、濃塩酸６０ｍ１を加え室温にて一夜攪拌する。

塩酸及びジオキサンを減圧留去後、エーテル２００ｍ１
及び水１００ｍ１を加えエーテル可溶物を除く。水層を
減圧濃縮するとＭ．ｐ．ｌ８４〜１８７℃のアミド置換
アミノ酸・塩酸塩５．５６７（収率９７％）が得られる
。〔Ｊフエニルグリシン（）の製造（ａ）次亜塩素酸Ｔ
ｅｒｔ−ブチルを使用した場合（２）で得られたアミド
置換アミノ酸・塩酸塩８６０１ｎ９（０．００３モル）
を炭酸水素ナトリウム６３０〜（０．００７５モル）と
共に水４０ｍ１に溶かし、アルミ箔にて遮光後、水冷攪
拌下次亜塩素酸Ｔｅｒｔ−ブチル３９１ＴＩ１９（０．
００３６モル）を加え、そのまま７時間攪拌する。

チオ硫酸ナトリウムにて過剰のハロゲン化剤を殺し、Ｐ
Ｈを７にした後、反応液を減圧濃縮し、５％塩酸２０ｍ
１を加えエーテル８０ｍ１にて抽出する。次に水層をア
ルカリ性とし酢酸エチル１００ｍ１にて２回抽出する。
飽和食塩水で洗つた後、酢酸エチルを減圧濃縮して得ら
れるフエニルグリシンアミドを含む淡黄色固体を５Ｎ−
ＨＣｌ２５ｍｌ中で４時間還流する。反応液を減圧濃縮
して得られるフエニルグリシン塩酸塩を水溶液となし
ＣＩＲ−１２０（２５ｍ１）のカラムに注ぎ、樹脂に吸
着させ水洗後３％安水にて流出し、流出液を減圧濃縮す
るとＭｐ２５ｌ〜２５３℃（昇華）のフエニルグリシン
２６２Ｔｆ１９（収率５７．６％ 全反応収率３９．０
％）が得られる。ＪＩＲ．．ＮＭＲ共に標準品に一致す
る。〔α〕２５−１４６．３品（ＣＯ．８ｌ３、２Ｎ一
Ｄ ゛ ゜１塩酸） 光学純度９５．３％ 配位Ｄ （ｂ） コハクサンイミドクロリドを使用した場合 Ｊ
次亜塩素酸Ｔｅｒｔ−ブチルの代りにコハク酸イミドク
ロリド４８０ηを用いた以外は（ａ）と同様に操作して
Ｍｐ２５ｌ〜２５３℃（昇華）のＤ−フエニルグリシン
２１６ワ（収率＊４７，５％ 全反応収率３２．２％）
を得た。

〔α〕２５−１４５．４３（ＣＯ．８Ｏ４、２Ｎ一Ｄ
゛ ゝ塩酸） 光学純度９４．７％ （ｃ） コハクサンィミドプロミドを使用した場合次亜
塩素酸Ｔｅｒｔ−ブチルの代りにコハク酸イミドプロミ
ド６４１ＴＴ１９を用いた以外項ａ）と同様に操作した
。

Ｍｐ２５ｌ〜２５３℃（昇華）のＤ−フエニルグリシン
１２４ｍ９（収率２７．３％ 全反応収率１８，５％）
が得られる。

〔α〕２５−１４４．６ら（ＣＯ．７９ｌ、２Ｎ一Ｄ゜
゜ゝ塩酸） 光学純度９４．２％ （４次亜塩素酸ナトリウム溶液を使用した場合次亜塩素
酸Ｔｅｒｔ−ブチルと炭酸水素ナトリウムの代りに次亜
塩素酸ナトリウム溶液４．２６ｙ（６％の活性塩素を含
む）を用いた以外は（ａ）と同様に操作した。

Ｍｐ２５ｌ〜２５３℃（昇華）のＤ−フエニルグリシン
１３０η（収率２８．６％ 全反応収率１９．４％）が
得られる。

〔α〕２５−１４３．８ら（ＣＯ．８ｌＯｌ２ＮＤ゜゜
ゝ塩酸） 光学純度９３．７％ （施例 ２〜５ バリン、Ｌ−ロイシン、フエニルアラニン、ｖロイシン
の各Ｔｅｒｔ−ブチルエステルを不斉試？に用い、又シ
アン化水素付加の際メタノールを史用した以外は実施例
１と同様の方法で酸化的脱（酸反応には次亜塩素酸Ｔｅ
ｒｔ−ブチルを使用しＣＤ−フエニルグリシンを製造し
た。

結果は表１に示した。

表１から明らかなように、いずれのＬ−α−アミノ酸を
不斉試薬に用いてもＤ配位のフエニルグリシンが得られ
るが、バリン、Ｗ−ロイシンを用いると際立つて高い光
学収率が得られる。

特に後者の場合、実際に使用したのは光学純度６８％の
ものであるが、光学純度１００％のものを使用すれば光
学収率９５％でＤ配位のフエニルグリシンが得られるこ
とになる。実施例 ６〜１１ Ｌ−バリン不斉試薬に用いシアン化水素付加の貨階で、
各種溶媒を使用した以外は実施例１と同采のシツフ塩基
を中間体とする方法で、酸化的脱延酸反応に次亜塩素酸
Ｔｅｒｔ−ブチルを使用してｅ施した。

結果を表２に記す。

表２７））ら、極性プロトン溶媒、極性非プロトン溶媒
、非極性溶媒、いずれを用いても得られるフエニルグリ
シンの配位はＤであるが、非極性溶媒を用いる場合に高
い光学収率が得られる。

ｎ−ヘキサン中でシアン化水素を付加することにより、
最も高い光学収率が得られている。実施例 １２ フエニルアラニンの製造 〔１〕 アミノニトリル体（）の製造（シツフ塩基を中
間体とする方法）（イ） シツフ塩基の製造 フエニルアセトアルデヒド２．４０７（０、０２モル）
とＬ−バリン−Ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４０ｒ（
０．０２モル）をモリキユラーシーブス３Ａ５．０ｙを
含むメタノール４５ｍ１に溶解し、窒素気流下室温にて
一夜放置する。

濾過後、濾液及び洗液を減圧濃縮するとシツフ塩基５．
５１７（収率１００％）が黄色油状物として得られる。
（ロ） α−アミノニトリル体（）の製造（ａ）メタノ
ールを溶媒とする場合 シツフ塩基２．２０７（０．００８モル）をメタノール
６０ｍ１に溶解し、−２３℃にて攪拌下液体シアン化水
素５．０ｍ１（０．１２７モル）を加え密栓して４時間
、更に５℃にて一夜攪拌する。

過剰のシアン化水素及びメタノールを減圧留去すると（
ＮａＯＨのトラツプ使用）、α−アミノニトリル体 ２．５４ｔ（収率１０５％）が黄色油状物として得られ
る。

（ｂ） ｎ−ヘキサンを溶媒とする場合 シツフ塩基２．２０７（０．００８モル）をｎ−ヘキサ
ン７５ｍ１に溶解し、（ａ）と同様にしてシアン化水素
と反応させることにより、α−アミノニトリル体２．５
６ｔ（収率１０６％）を黄色油状物として得る。

Ｉｒ，Ｎｍｒは（ａ）で得られるα−アミノニトリル体
に一致する。（２）アミド置換アミノ酸・塩酸塩（Ｖ）
の製造（ａ）（１）一（ロ）一（ａ）で得られるα−ア
ミノニトリル体２．１１７（０．００７モル）をジオキ
サン２０ｍ１に溶かし、濃塩酸２０ＴＬＩを加え室温に
て一夜攪拌する。

塩酸及びジオキサンを減圧留去後、エーテル８０ｍ１及
び水４０ｍ１を加えエーテル可溶物を除く。水層を減圧
濃縮するとＭｐｌＯ８〜１１３℃（分解）のＮ一置換ア
ミノ酸・塩酸塩１．５４ｔ（収率７３．１％）が得られ
る。（ｂ）〔０−（口）−（ｂ）からも同様にしてＭｐ
ｌｌＯ〜１１３゜Ｃ（分解）のＮ一置換アミノ酸・塩酸
塩１．４７７（収率６９．８％）が得られる。

それぞれ３５．５％或いは４８．７％の光学収率が算出
された。〔（１）フエニルアラニン（）の製造 （ａ）〔匂一（ａ）で得られたＮ一置換アミノ酸・塩酸
塩１．２０７（０．００４モル）を炭酸水素ナトリウム
８４０１Ｔ１９（０．０１モル）と共に水５０ｍ１に溶
かし、アルミ箔にて遮光後水冷攪拌下次亜塩素酸−Ｔｅ
ｒｔ−ブチル５２１Ｔｆ１９（０．００４８モル）を加
え、そのまま７時間攪拌する。

チオ硫酸ナトリウムにて過剰のハロゲン化剤を殺し、Ｐ
Ｈを７にした後反応液を減圧濃縮する。得られる残渣に
５％塩酸２０ｍ１を加え、ジエチルエーテル１００ｍ１
にてエーテル可溶物を除く。

次に水層をアルカリ性とし酢酸エチル１００ｍ１にて２
回抽出する。飽和食塩水洗後、酢酸エチルを減圧濃縮し
て得られるフエニルアラニンアミドを含む淡黄色固体を
５Ｎ一塩酸２５ｍ１中で４時間還流する。反応液を減圧
濃縮して得られるフエニルアラニン塩酸塩を水溶液とな
し、ＩＲ−１２０（３０ｍ１）のカラムに注ぎ、樹脂に
吸着させ水洗後３％安水にて流出し、流出液を減圧濃縮
するとフエニルアラニン２３７〜（収率３５．９％ 全
反応収率２７．６％）が得られる。

Ｉｒ．ｎｍｒ共に標準品に一致する。〔α〕２５＋１２
．８共（ＣＯ．７５ｌ、水）Ｄ ゛
゜ ゝ光学収率３７．６％ 配位Ｄ （ｂ）〔匂−（ｂ）からも同様にしてフエニルアラニン
２２６即（収率３４．２％ 全反応収率２５．３％）が
得られる。

〔α〕２５＋１７．５２（ＣＯ．７７３、水）Ｄ゜゜ゝ
光学収率５１．５％ 配位Ｄ 以上に説明したように、近年安価にかつ大量に入手可能
となつた光学活性α−アミノ酸のＴｅｒｔブチルエステ
ルとアルデヒドから容易に得られるシツフ塩基にシアン
化水素を付加してα−アミノニトリル体とし加水分解後
、脱炭酸によりＣ一Ｎ結合を位置選択的に切断して新た
な光学活性αアミノ酸を製造する本発明によれば、公知
の方法では困難なフエニルグリシンも効率よく製造でき
、しかも抗生物質の構成要素の１つであるＤ配位のα−
アミノ酸が製造され、更にＬ−バリン−Ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを用いる場合には、不斉誘起、再結晶による
光学分割を組み合わせることにより高収率で１００％に
近い光学純度のＤ−フエニルグリシンを製造することが
できるところから、本発明は工業的にみても非常に価値
あるものといわねばならない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アルデヒドと光学活性α−アミノ酸エステルと青酸
   又は青酸塩とを反応させ、下記一般式で示されるＮ−置
   換α−アミノ酸エステルとなし、▲数式、化学式、表等
   があります▼（式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は置換も
   しくは非置換アルキル又はアリール基を表わす。 以下の式についても同じ。）これを加水分解してエステ
   ル基をカルボキシル基に変換して、下記一般式で示され
   るニトリル置換α−アミノ酸▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ あるいはアミド置換α−アミノ酸となし、▲数式、化学
   式、表等があります▼ 次にこれを脱炭酸することにより該α−アミノ酸のＣ−
   Ｎ結合部分を選択的に切断して、下記一般式で示される
   α−アミノニトリル▲数式、化学式、表等があります▼ あるいはα−アミノ酸アミド ▲数式、化学式、表等があります▼ となし、更にこれを加水分解することを特徴とする光学
   活性α−アミノ酸の製造方法。