CN103450066A - 特拉匹韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷为原料,通过氰化、水解和酯化反应过程制备环戊烷[c]吡咯化合物(式I)的方法。该方法具有简单易操作,产率高,纯度高,适合工业化生产的优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及抗病毒药物特拉匹韦的中间体以及中间体的制备方法。
背景技术
特拉匹韦(Telaprevir)由Vertex制药公司和礼来医药公司联合开发的治疗慢性丙型肝炎的药物,其作为可逆性的丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂,能直接攻击HCV、阻断其复制。2011年5月23日,美国FDA批准其用于治疗丙型肝炎,商品名为Incivek。特拉匹韦的化学名称是:(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(吡嗪甲酰)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-((1S)-1-((环丙胺)氧乙酰)丁基)八氢环戊烷[c]吡咯-1-甲酰胺,Cas 号:402957-28-2,化学结构式如下式a所示:
下述式(I)所示的环戊烷[c]吡咯化合物是用于制备特拉匹韦的重要中间体:
CN1451014公开了如下制备式(I)化合物的方法:
由于特拉匹韦中的环戊烷[c]吡咯结构上有两个手性中心,因而上述专利文献中披露的合成方法中,多个步骤需要用硅胶柱层析分离和纯化产物,大大降低产物的收率,也增加了操作的难度和生产成本,限制其在工业化生产中的应用。而且,该方法可能会引起手性碳外消旋化,导致产品质量的下降。
CN101291909公开了如下制备式(I)化合物的方法:
该方法虽然避免了手性碳的外消旋化,然而需要引入气体反应,反应过程需要严格进行氮气保护,而且反应在-78℃条件下进行,条件苛刻,对于反应釜的要求高,增加了生产成本和操作难度,不适合用于产业化生产。
WO2010008828公开了使用单胺氧化酶生物催化合成式(I)所示化合物的方法,然而,生物酶首先要通过发酵制备,而市售的酶产品价格过高,增加了生产成本。
因此,适合工业化生产的合成式(I)化合物的工艺,仍然十分必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性纯度更高,条件温和,更适合于工业化生产的式(I)化合物的制备方法。
一方面,本发明提供了一种制备式I化合物的方法和中间体的方法,所述的式I化合物可用于制备蛋白酶抑制剂。
其中R是任意取代或为取代的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、叔丁基;或R是任意取代或未取代的芳基;或R是任意取代的芳基烷基。优选R是C1-C5的支链或直链的烷基,任意取代或未取代的苯基,或任意取代的苯基烷基。更优选R是甲基、乙基、叔丁基、苄基。
具体的合成步骤为:
1) 将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷转化为VI所示的化合物:
;
所述式VI化合物的制备方法,可以通过氧化反应,将氧化试剂处理3-氮杂双环[3.3.0]辛烷。所述的氧化试剂选自铵、碱金属或碱土金属过硫酸盐,优选过硫酸钠或过硫酸钾,以银盐催化;反应在含水的溶剂,例如乙腈和水的混合溶剂中进行。还可以选用二氧化锰为氧化试剂,烃类或醚溶剂,例如叔丁基甲醚或己烷中进行。
优选的式VI化合物的制备,是通过将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷卤化,并进一步在碱性条件下通过脱卤化氢反应制备,所述的反应路线如下:
路线1
其中所述的X是卤素,例如氯、溴、碘;优选氯。
例如,将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷和次卤酸盐或卤化胺在水溶液中反应,再加入碱性水溶液,例如氢氧化钠、氢氧化钾等进行处理,获得式VI所示化合物。优选使用次氯酸钠或次氯酸钾和氢氧化钾水溶液。更优选浓度为5-30%的次氯酸钠水溶液,尤其优选浓度为10-20%的次氯酸钠水溶液。优选在碱性条件处理时加入四丁基氢氧化铵溶液,或氯化苄基三乙铵溶液。
2) 将式VI所示的化合物进行氰化,制备获得式V所示的化合物:
所述的氰化反应是在质子性溶剂中使用氰化试剂反应制备,例如氢氰酸气体、或碱金属或碱土金属氢氰酸盐在无机酸条件下反应;或优选使用氰基三甲基硅烷,在质子性溶剂,例如甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中,在-10℃-50℃的温度下反应。
3) 将式V所示的化合物进行水解,制备获得式IV所示的化合物:
在一些实施例中,式V化合物不用分离出来,可直接用过量的碱或酸处理水解制备式IV的化合物。
4) 将式IV所示的化合物的氨基进行保护,制备获得式III所示的化合物:
,
其中P是指氨基保护基,优选烷氧羰基保护基,包括但不限于叔丁氧羰基(Boc),苄氧羰基(Cbz),三氯乙氧羰基(Troc),三甲基硅乙氧羰基(Teoc),丙烯氧羰基(Alloc)等,更优选叔丁氧羰基或苄氧羰基。
5) 将式III所示的化合物与旋光性的碱成盐,拆分制备式II所示的化合物或其盐:
其中P如上所述;所述的旋光性的碱包括但不限于:(S)-1,2,3,4-四氢萘胺,S(-)-α-苯乙胺,S-α-甲基苯乙胺等;优选(S)-1,2,3,4-四氢萘胺或S(-)-α-苯乙胺。
6) 将式II所示的化合物进行酯化,并脱除氨基保护,获得式I所示的化合物
其中所述的R是任意取代或为取代的直链或支链的烷基,例如甲基、乙基、叔丁基;或R是任意取代或未取代的芳基;或R是任意取代的芳基烷基。优选R是C1-C5的支链或直链的烷基,任意取代或未取代的苯基,或任意取代的苯基烷基。更优选R是甲基、乙基、叔丁基、苄基。
所述的式I化合物的完整合成路线如下路线2所示:
路线2
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下结合具体实施例,对本发明作进一步的说明。
本发明所述的TBME是指叔丁基甲基醚;TMSCN是指氰基三甲基硅烷;DCC是指N,N'-二环己基碳二亚胺;DMAP是指4-二甲氨基吡啶;。
如非特别说明,本发明所述的试剂及合成原料均通过市售购买获得。
实施例1 式VI化合物的制备
将 250g 3-氮杂双环[3.3.0]辛烷溶于 250mL 水中,冰浴冷却至 0℃,缓慢滴加1.07 kg 13%的次氯酸钠水溶液,控制反应温度0–15℃ 滴加完毕后继续在0–15℃ 反应6小时。反应完毕后,用TBME萃取反应液,合并有机相并用水洗。
将237 g KOH 溶于300 mL水中,缓慢滴入964 g的10% 四丁基氢氧化铵溶液,将上步所得的TBME溶液缓慢滴加至该溶液中, 控制温度在30℃以下。滴加完毕后将反应液升温至50℃, 继续反应12小时。反应完毕后,分液,所得有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,脱溶。得240g式VI化合物,产率97.5%。1HNMR(CDCl3)δ:1.53-1.70 (6H,m),1.88-1.90(1H,m),2.36-2.60(1H,m),2.62-2.69(1H,m),3.17-3.21(1H,t)。
实施例2 式V化合物的制备
将184 g实施例1制得的式VI化合物溶于700 mL二氯甲烷,加入215 g甲醇后将溶液冷却至10℃以下。将 250 g TMSCN缓慢滴加至上述溶液中,控制反应温度低于15℃。滴加完毕后继续反应 30 分钟,待反应完毕后,浓缩除去溶剂,得到的产物直接用于下一步。
实施例3 式IV化合物的制备
将实施例2中所得式V化合物与800 mL浓盐酸混合,加热至 80℃反应 2 小时,待反应完毕后,浓缩,所得粗品经氨水调节至pH=7,用阳离子树脂纯化,得式IV化合物234g(产率89.3%)。1HNMR(CDCl3)δ:1.46-1.85(6H,m),2.75-2.90(3H,m),3.52-3.63(2H,m)。
实施例4
1)将187 g式IV化合物溶于1 L水中, 加入300 g碳酸氢钠, 冷却至5℃以下,将 286 g二碳酸二叔丁酯缓慢滴加至上述反应液中, 控制反应温度在10℃以下,滴加完毕后继续反应2小时,待反应完毕后, 用乙酸乙酯萃洗反应液, 所得水相经2 N HCl调至pH为2-3, 再用乙酸乙酯萃取,合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 浓缩,得式III-a化合物固体290g(产率94.3%)。1HNMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s),1.56-1.65(2H,m),1.75-1.87(2H,m),1.97-1.99(1H,m)2.71-2.84(1H,m),3.21-3.33(2H,m),3.52-3.72(2H,m),4.0(1H,s),4.17(1H,s)。
2)将式III-a的化合物溶于1 L乙酸乙酯中, 加入190 g (S)-1,2,3,4-四氢萘胺, 室温搅拌反应 1 小时, 过滤, 所得固体再用乙酸乙酯和异丙醇进行洗涤,溶于1L水中, 用2 N的HCl调节pH至2 – 3,加入乙酸乙酯萃取,合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 浓缩,得固体85.5g,拆分收率45.2%,HPLC纯度99.9%,ee值大于99%。
3)将上步反应得到的固体溶于 300 mL TBME 中, 冷却至5℃以下, 将 53 g DCC 和 4.1 gDMAP先后加入至反应液中, 控制反应温度5℃以下,继续搅拌反应2小时,将48.5g乙醇加入至上述反应液中, 控制反应温度5℃以下,继续搅拌反应 2 小时,待反应完毕后,过滤除去 DCC,将所得溶液依次经1 N HCl,5% 碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤, 无水硫酸钠干燥后,浓缩,除去溶剂。
将浓缩物用200 mL乙酸乙酯溶解,滴加200 mL浓度4 N的HCl乙酸乙酯溶液,冰浴搅拌反应1小时,大量固体析出,直接过滤,得式I-a化合物57.2,产率93.1%,HPLC纯度99.9%,ee值大于99%。1HNMR(CDCl3)δ:1.27-1.3(3H,t),1.52-1.57(1H,m),1.64-1.84(5H,m),2.94-2.97(3H,m),3.66(1H,s),4.01(1H,m),4.27-4.33(2H,m)。
实施例5
采用实施例4步骤1)的方法,以苄氧羰酰氯为原料,制备式III-b的化合物。
通过式III-b的化合物,采用实施例4步骤2)-3)的方法,制备式I-a的化合物,产率95.0%,HPLC纯度99.9%,ee值大于99%。
实施例6
采用实施例4步骤2)的方法制备得到的II-b的化合物加入叔丁基甲醚400ml中,加入二甲氨基吡啶(3.7g)和叔丁醇(120ml),缓慢第加Boc2O(45g)的叔丁基甲醚溶液,室温搅拌5小时,加入5%的硫酸氢钠水溶液,搅拌0.5小时。有机相用5%的氯化钠水溶液洗涤,浓缩。
浓缩液用200 mL乙酸乙酯溶解,滴加200 mL浓度4 N的HCl乙酸乙酯溶液,冰浴搅拌反应1小时,大量固体析出,直接过滤,得58.6g(产率96%)。HPLC纯度99.9%,ee值大于99%。
实施例7
采用实施例6的方法,以氯苄为原料,制备式I-c的化合物,产率93.6%,HPLC纯度99.9%,ee值大于99%。
应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备式(I)化合物的方法,
其中R是任意取代或未取代的直链或支链的烷基;或R是任意取代或未取代的芳基;或R是任意取代的芳基烷基;
所述的方法包括:
将3-氮杂双环[3.3.0]辛烷转化为(VI)所示的化合物:
2)将式(VI)所示的化合物进行氰化,制备获得式(V)所示的化合物:
3)将式(V)所示的化合物进行水解,制备获得式(IV)所示的化合物:
4)将式(IV)所示的化合物的氨基进行保护,制备获得式(III)所示的化合物:
5)将式(III)所示的化合物与旋光性的碱成盐,拆分制备式(II)所示的化合物或其盐:
;
6)将式(II)所示的化合物进行酯化,并脱除氨基保护,获得式(I)所示的化合物;
其中所述的P是氨基保护基。
2.根据权利要求1的方法,其特征是所述的R是C1-C5的支链或直链的烷基,任意取代或未取代的苯基,或任意取代的苯基烷基。
3.根据权利要求2的方法,其特征是所述的R是甲基、乙基、叔丁基或苄基。
4.根据权利要求1的方法,其特征是所述的P是烷氧羰基保护基。
5.根据权利要求4的方法,其特征是所述的P是叔丁氧羰基,苄氧羰基,三氯乙氧羰基,三甲基硅乙氧羰基或丙烯氧羰基。
6.根据权利要求1的方法,其特征是所述的旋光性碱是(S)-1,2,3,4-四氢萘胺,S(-)-α-苯乙胺或S-α-甲基苯乙胺。
8.根据权利要求7的方法,其特征在于,所述的P是烷氧羰基保护基。
9.根据权利要求8的方法,其特征在于,所述的P叔丁氧羰基,苄氧羰基,三氯乙氧羰基,三甲基硅乙氧羰基或丙烯氧羰基。
10.根据权利要求7的方法,其特征在于,所述的旋光性的碱是(S)-1,2,3,4-四氢萘胺,S(-)-α-苯乙胺或S-α-甲基苯乙胺。
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