CN105646329A

CN105646329A - 一种制备特拉匹韦中间体的方法

Info

Publication number: CN105646329A
Application number: CN201410697971.6A
Authority: CN
Inventors: 李子清; 贾春荣
Original assignee: CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd; Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: CHONGQING CHANGJIE MEDICAL CHEMICAL Co Ltd; Chongqing Co Ltd Of Hui Zhi Drug Research Institute; Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-11-28
Filing date: 2014-11-28
Publication date: 2016-06-08

Abstract

本发明公开了一种制备(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的方法，该化合物可作为制备特拉匹韦的重要中间体。本发明以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为起始原料，然后经过卤代消除、氰基加成、水解、拆分、酯化成盐等步骤，制备了(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐。本发明具有原料廉价易得、反应收率高、易于工业化等优点。

Description

一种制备特拉匹韦中间体的方法

技术领域

本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种制备特拉匹韦关键中间体的合成工艺。

背景技术

特拉匹韦(telaprevir)，化学名为(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-环己基-N-(吡嗪甲酰基)甘氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基-N-[(1S)-1-[(环丙胺基)氧基乙酰基]丁基]八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，是美国VertexPharms公司研发的新型丙型肝炎蛋白酶抑制剂，2011年5月23日，FDA正式批准特拉匹韦上市。

中文通用名：特拉匹韦；

英文通用名：Telaprevir

商品名：Incivek

别名：LY-570310；MP-424；VX-950；

CAS号：402957-28-2

分子式：C36H53N7O6

分子量：679.8

结构式：

英文名：(3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-cyclohexyl-2-(pyrazine-2-

carboxamido)acetamido)-3,3-dimethylbutanoyl)-N-((S)-1-(cyclopropyl

amino)-1,2-dioxohexan-3-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide

剂型和规格：薄膜包衣片剂，375mg／片

适应症：慢性丙型肝炎（与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用）。

丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)是一种核糖核酸(RNA)病毒，能引起急、慢性肝病，进一步可以发展成肝硬化、肝癌。全球范围内，HCV感染人数约为2亿人，占总人口数的近3％，其中1型感染者居多，占感染总人数的40％~80％。在中国，虽然丙型肝炎的关注度远不及乙型肝炎，但丙型肝炎的患病率并不低，HCV感染者约4000万，其中69％为l型感染，13％为2型感染，18％为其他类型感染。HCV的感染者约有60％～80％可发展为慢性肝炎，其中又有约20％发展为肝硬化，并有2％～5％的患者死于HCV感染导致的肝硬化和肝癌。因此，HCV感染已成为严重的全球公共卫生问题。

(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐（简称化合物1）是制备特拉匹韦的关键中间体，已经报道的化学合成工艺有以下几种：

专利WO0218369报道了化合物1的两种合成工艺，如下所示：

第一种工艺以(1S,3aR,6aS)-3-氧代八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯为起始原料，经Boc保护氨基、羰基还原、水解去保护、酯交换反应得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯。第二种工艺以(3aR,6aS)-2(1H)-苄氧羰基-4-氧代六氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯为起始原料，经过硼氢化钠还原、成黄原酸酯、还原、还原去保护基等步骤，得到(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯。这两条路线的起始原料昂贵且不易得，工艺条件苛刻，有超低温反应，因此不利于工业化。

专利WO2007022459、WO2009055467、WO2010126881报道了化合物1的合成工艺，如下所示：

以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为起始原料，Boc保护氨基，然后在-78℃在1位羰基化，然后用(S)-1,2,3,4-四氢萘胺拆分得到1S构型产物，游离拆分剂后酯化，然后与草酸成盐得到化合物1。该法步骤相对简单，收率高、总收率为23％左右，但是第二步必须用高活性碱在低温下反应，无水无氧要求高，条件苛刻，不利于工业化。

专利WO201008828、文献AngewandteChemieInternationalEditioninEnglish，2010,49(12),2182-2184和文献ChemicalCommunications,2010,vol.46,#41p.7918-7920都报道了一种立体选择性合成1S-1-氰基3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的工艺。以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷为起始原料，在单胺氧化酶的催化下生成1位加成的氰化物，但该工艺仅限于实验室研究，离工业化还有很长的路要走。

(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐是制备特拉匹韦的关键中间体，开发一种成本低、可工业化的制备工艺至关重要。

发明内容

本发明主要解决了(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐原料不易得、工艺条件苛刻、生产成本高等问题。

本发明的目的是提供一种(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备新工艺。

本发明采用了下列技术方案：

本发明提供了一种(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的合成工艺，工艺路线如下：

包括步骤如下：

1）以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为起始原料，经卤代消除反应得化合物2；

2）化合物2发生加成反应得化合物3；

3）化合物3发生氰基水解氨基保护得化合物4；

4）化合物4经拆分得化合物5；

5）化合物5经过酯化脱保护成盐得化合物1。

在步骤1）中，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐在3位N原子上发生卤代反应，然后在碱性条件下消除生成化合物2（烯胺）。卤代反应溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或它们的混合物，优选溶剂为水；消除反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或它们的混合物，优选乙醇和水的混合物；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钾；卤代试剂选自次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺；优选次氯酸钠。

优选工艺数据统计如下。

在步骤2）中，化合物2与氰化钠发生加成反应。反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮以及它们的混合物，优选水；氰化钠的投料比为1～10。

优选工艺数据统计如下。

在步骤3）中，氰化物在酸性条件下发生水解反应，然后保护氨基。溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或它们的混合物，优选溶剂为50%四氢呋喃；酸选自盐酸和硫酸，优选为盐酸；氨基保护基选自二碳酸二叔丁酯。

优选工艺数据统计如下。

在步骤4）中，化合物4在碱性拆分剂的存在下拆分为1S构型的化合物5；拆分剂选自（S）-1,2,3,4-四氢萘胺、(R)-1-苯乙胺、L-苯丙氨醇，优选（S）-1,2,3,4-四氢萘胺；溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物，优选溶剂为乙酸乙酯。

优选工艺数据统计如下。

在步骤5）中，将化合物5先在酸性条件下游离拆分剂，然后经酯化、脱氨基保护基、成草酸盐得到化合物1；酯化溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、异丙醚中一种或它们的混合物，优选叔丁醇和异丙醚的混合物；脱氨基保护基是在酸性条件下反应，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸，优选甲磺酸；成草酸盐溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种或它们的混合物，优选乙酸乙酯。

优选工艺数据统计如下。

和现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：①成本大大降低，以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为起始原料，避免了使用手性原料；②工艺条件温和，易于工业化。

具体实施例

下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，对于本领域的普通技术人员而言，下列实施例不构成对本发明的保护范围的限制。

实施例1

3-氮杂二环[3,3,0]辛-2-烯（化合物2）：

在反应瓶中加入3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐14.76g(100mmol)，水60ml，搅拌溶解，降温至-5～5℃，滴加12%次氯酸钠10.5g（105mmol），加完后保温反应4h，TLC监控反应物完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反应完毕，加入50mL异丙醚搅拌，分出有机层，水层加异丙醚30ml提取二次，合并有机层，水洗至中性，20g无水硫酸钠干燥，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，得油状物10.2g。将氢氧化钾4.7g溶于47ml95%乙醇（体积比）中，升温至80℃左右，将上述油状物溶于102ml95%乙醇中，滴加至碱性醇液中，加毕反应10分钟，降温，旋掉乙醇，加异丙醚50ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，干燥，旋干得油状物6.1g，收率56%，不用精制直接用于下步反应。ESI-MS(m/z):110[M+1]⁺。

1-氰基-八氢环戊烯并[C]吡咯的合成（化合物3）：

将氰化钠17.1g(335mmol)溶于80ml水中，降温至0℃左右，加入浓盐酸38ml（448mmol），然后加入6.1g（56mmol）化合物2，缓慢升温至25℃左右，搅拌反应4h，TLC监控反应完全（展开剂：乙酸乙酯:正己烷=1:3），降温至0℃左右，加入20%氢氧化钠调节PH值至11～13，加入异丙醚50ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，元明粉干燥，抽滤，旋干溶剂得油状物6.1g，收率80%。ESI-MS(m/z):137[M+1]⁺。

2-叔丁氧羰基-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-甲酸的合成（化合物4）：

在反应瓶中加入化合物36.1g(45mmol)，50%四氢呋喃61mL，浓盐酸7.7ml(90mmol)，加毕，升温至70～80℃反应2h，降温至室温，加入20%氢氧化钠54ml，降温至0℃左右，加入二碳酸二叔丁酯10.3g（47mmol），保温反应8h，TLC监控反应完全（展开剂：甲醇:氯仿=1:3），用5%HCl调节PH值至4左右，乙酸乙酯50ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，元明粉干燥，抽滤、旋干得油状物10.3g，收率90%。ESI-MS(m/z):256[M+1]⁺。

(1S)-2-叔丁氧羰基-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-甲酸(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-铵的合成（化合物5）：

在反应瓶中加入化合物410.3g(40mmol)，乙酸乙酯50mL，搅拌溶解，将(S)-1,2,3,4-四氢-1-萘胺3.53g（24mmol）溶于35ml乙酸乙酯中，滴加于上述反应体系中，室温搅拌反应3-4小时，过滤，得固体。

将固体投入三口瓶，加入乙酸乙酯50ml，异丙醇50ml，搅拌下将物料升温到60-70℃，搅拌30分钟，缓慢降温至0℃左右，过滤，冷的乙酸乙酯洗涤，真空干燥3小时，得白色固体6.6g，收率41%。

(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-甲酸叔丁酯草酸盐（化合物1）：

在三口瓶中加入化合物56.6g（16.4mmol），异丙醚40ml，5%NaHSO₄水溶液56ml（23.1mmol)，分层，有机层用水洗2次，浓缩至一半，加入叔丁醇50ml，二甲氨基吡啶0.38g（3.1mmol），将二碳酸二叔丁酯5.4g（24.6mmol）溶于21ml异丙醚中，滴加入上述反应体系中，室温搅拌反应10小时，加入异丙醚60ml，5%NaHSO₄水溶液17ml，分层，有机层用5%氯化钠水溶液洗涤2次，将有机相浓缩至30ml，加入30ml四氢呋喃，再浓缩至30ml，加入甲磺酸4.7g（49.2mmol），室温搅拌反应5小时，在反应混合物中加入30%碳酸钾43ml，搅拌30min后，加入乙酸乙酯30ml提取三次，合并有机层，浓缩至30ml，计入乙酸乙酯30ml，再浓缩至30ml，水洗有机相2次，元明粉干燥，抽滤，将草酸1.8g（20mmol）溶于36ml乙酸乙酯中，滴加入上述滤液中，将混合物室温搅拌4小时，过滤，30～40℃真空干燥3小时，得白色固体1.3g,收率37%。ESI-MS(m/z):212[M+1]⁺。

实施例2

3-氮杂二环[3,3,0]辛-2-烯（化合物2）：

在反应瓶中加入3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐14.76g(100mmol)，丙酮100ml，搅拌溶解，降温至-5～5℃，滴加N-氯代琥珀酰亚胺14g（105mmol），加完后保温反应2h，TLC监控反应物完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1：3）。反应完毕，旋掉丙酮，加入50mL异丙醚，50ml水，搅拌，分出有机层，水层加异丙醚30ml提取二次，合并有机层，水洗至中性，20g无水硫酸钠干燥，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，得油状物10.2g。将氢氧化钠3.4g溶于40ml90%甲醇（体积比）中，升温至60℃左右，将上述油状物溶于60ml90%甲醇中，滴加至上述碱性醇液中，加毕反应10分钟，降温，旋掉甲醇，加异丙醚50ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，干燥，旋干得油状物5.6g，收率51%，不用精制直接用于下步反应。ESI-MS(m/z):110[M+1]⁺。

1-氰基-八氢环戊烯并[C]吡咯的合成（化合物3）：

将氰化钠15.1g(308mmol)溶于60ml50%甲醇水中，降温至0℃左右，加入浓盐酸35ml，然后加入5.6g（51mmol）化合物2，缓慢升温至25℃左右，搅拌反应4h，TLC监控反应完全（展开剂：乙酸乙酯:正己烷=1:3），旋掉甲醇，残余物降温至0℃左右，加入20%氢氧化钠调节PH值至11～13，加入异丙醚50ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，元明粉干燥，抽滤，旋干溶剂得油状物5.2g，收率75%。ESI-MS(m/z):137[M+1]⁺。

在反应瓶中加入化合物35.2g(38.2mmol)，80%甲醇31mL，浓盐酸6.5ml(76.4mmol)，加毕，升温至70～80℃反应2h，降温至室温，旋掉甲醇，加入20%氢氧化钠46ml，降温至0℃左右，加入二碳酸二叔丁酯8.7g（40mmol），保温反应8h，TLC监控反应完全（展开剂：甲醇:氯仿=1:3），用5%HCl调节PH值至4左右，乙酸乙酯50ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，元明粉干燥，抽滤、旋干得油状物8.6g，收率88%。ESI-MS(m/z):256[M+1]⁺。

在反应瓶中加入化合物48.6g(34mmol)，乙酸乙酯172mL，搅拌溶解，加入(R)-1-苯乙胺82.3g（680mmol），室温搅拌反应48小时，过滤，得固体。

将固体投入三口瓶，加入乙酸乙酯40ml，异丙醇40ml，搅拌下将物料升温到60-70℃，搅拌30分钟，缓慢降温至0℃左右，过滤，冷的乙酸乙酯洗涤，真空干燥3小时，得白色固体4.8g，收率38%。

在三口瓶中加入化合物54.8g（12.8mmol），异丙醚48ml，5%NaHSO4水溶液46ml（19.2mmol)，分层，有机层用水洗2次，浓缩得油状物，加入异丙醇50ml，二甲氨基吡啶0.31g（2.6mmol），将二碳酸二叔丁酯4.2g（19.2mmol）溶于21ml异丙醇中，滴加入上述反应体系中，室温搅拌反应24小时，旋去异丙醇，加入异丙醚60ml，5%NaHSO4水溶液15ml，分层，有机层用5%氯化钠水溶液洗涤2次，将有机相浓缩至30ml，加入30ml四氢呋喃，再浓缩至30ml，加入50%硫酸7.5g（38.4mmol），室温搅拌反应10小时，在反应混合物中加入30%碳酸钾35ml，搅拌30min后，加入乙酸异丙酯30ml提取三次，合并有机层，浓缩至30ml，加入乙酸异丙酯30ml，再浓缩至30ml，水洗有机相2次，元明粉干燥，抽滤，将草酸1.4g（16mmol）溶于28ml乙酸异丙酯中，滴加入上述滤液中，将混合物室温搅拌4小时，过滤，30～40℃真空干燥3小时，得白色固体1.1g,收率28%。ESI-MS(m/z):212[M+1]+。

Claims

1.一种(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的合成工艺，工艺路线如下：

其特征在于该工艺包括以下步骤：

2）化合物2发生加成反应得化合物3；

3）化合物3发生氰基水解氨基保护得化合物4；

4）化合物4经拆分得化合物5；

5）化合物5经过酯化脱保护成盐得化合物1。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤1）中，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐在N原子上发生卤代反应，然后在碱性条件下发生消除反应生成化合物2（烯胺）；卤代反应溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或它们的混合物；消除反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或它们的混合物；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种；卤代试剂选自次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤2）中，化合物2与氰化钠发生加成反应；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮以及它们的混合物；氰化钠与化合物2的投料比为1～10:1。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤3）中，化合物3在酸性条件下发生水解反应，然后保护氨基得化合物4；溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或它们的混合物；酸选自盐酸和硫酸；氨基保护基选自二碳酸二叔丁酯。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤4）中，化合物4在碱性拆分剂的存在下拆分为1S构型的化合物5；拆分剂选自（S）-1,2,3,4-四氢萘胺、(R)-1-苯乙胺、L-苯丙氨醇；溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤5）中，将化合物5先在酸性条件下游离拆分剂，然后经酯化、脱氨基保护基、成草酸盐得到化合物1；酯化溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、异丙醚中一种或它们的混合物；脱氨基保护基是在酸性条件下反应，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸；成草酸盐溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种或它们的混合物。